PAH'IN TARİHÇESİ -7- BRENNER: NE AYERZA'DIR, NE DE FRENGİ; PULMONER HİPERTANSİYONDUR BU HASTALIĞIN NETİCESİ - 2024.09.26

PAH'ın Tarihçesi -7- Brenner: Ne Ayerza'dır, Ne de Frengi; PULMONER HİPERTANSİYONdur Bu Hastalığın Neticesi

1935 Oscar Brenner (1901-1965) 

Dr. Brenner, "Akciğerlerin kalple ilişkisi çok yakındır ve akciğer hastalıklarının kalbi, kalp hastalıklarının da akciğerleri etkileyebileceği şaşırtıcı değildir. Elbette, bu karşılıklı ilişki, pulmoner kan damarları yoluyla etkilenir." 1957 ⁴

1919 yılında Amerikan Tıp Derneği'nin 34. Yıllık Toplantısı'nda Aldred Scott Warthin (1866-1931) tarafından Ayerza Hastalığı'nın dünyaya tanıtımasından 16 yıl sonra, 1935'te Massachusetts General Hospital'dan İngiliz patolog Dr. Oscar Brenner, pulmoner dolaşımın patolojisi üzerine devrim niteliğinde “Pathology of The Vessels of The Pulmonary Circulation (Pulmoner Dolaşım Damarlarının Patolojisi)" başlıklı 5 seriden oluşuan bir dizi makale yayınlayarak, Ayerza Hastalığı'nın neden olduğu ağır semptomlar ve ölüme yol açan mekanizmaları aydınlattı. Brenner, Ayerza Hastalığı'nın pulmoner hipertansiyonun (PH) ayrı bir hastalığı olmadığını, aksine PH ve sağ kalp yetmezliğinin ciddi son dönem sonuçlarını tanımladığını belirterek, Ayerza Hastalığı teriminin kullanılmamasını gerektiğini savundu. Bu yaklaşım Ayerza hastalığının varlığına yönelik tartışmalara son verdi ve hastalığın tarihin tozlu raflarına kaldırılmasına neden oldu. ^2,5 

Oscar Brenner, Birmingham'daki Queens Hastanesi'nde asistan hekim olarak görev yapıyordu. 1931 yılında, İngiltere’den ayrılarak Rockefeller Vakfı Seyahat Bursu'nun son ayağı kapsamında Massachusetts General Hospital’a gitti. Orada, Paul Dudley White (1886–1973) yönetimindeki kardiyoloji bölümünde yedi ay boyunca çalıştı. Bu süre zarfında hastanenin patoloji bölümünde pulmoner hipertansiyonla ilgili otopsi materyallerini incelemeye kendini adadı. İngiltere'ye döndükten sonra araştırmalarını gözden geçirip kişisel gözlemlerini de ekleyerek kaleme aldı ve 1935 yılında “Pathology of the Vessels of the Pulmonary Circulation (Pulmoner Dolaşımın Damarları Üzerine Patoloji)” başlıklı beş makalelik bir seri yayımladı. ²

Brenner, Arillaga’nın 1921 tarihli yayınına atıfta bulunarak, vakalarda öne sürülen spiroketlerin frengi ile ilişkilendirilmesinde ayrıntı eksiklikleri olduğunu belirtti. Bu spiroketlerin hastalık nedeni olarak özgünlüğünün belirsiz olduğunu ve yalnızca insanların ağız ve solunum yollarında yaygın olarak bulunan herhangi bir spiral şekilli bakteri türü olabileceğini öne sürdü. Sonuç olarak, normalde insan vücudunda bulunan zararsız spiroketlerden ayırt edilemediklerini vurguladı. ⁵

Brenner, incelediği 100 pulmoner hipertansiyon vakasında yalnızca birinde frengi tespit etti. Bu bulgu, Fransız ve Güney Amerikalı araştırmacıların pulmoner damarlarda sifilizin yaygınlığı ve pulmoner dolaşımdaki rolü hakkında abartılı raporlar sunduklarını gösterdi. Aynı zamanda, frenginin pulmoner arteriosklerozun nedeni olduğu yönündeki yaygın inancın da yanlış olduğunu ortaya koydu. ^2,3,6

Brenner, literatürde bildirilen 20 Ayerza hastalığı vakasını detaylı bir şekilde inceledikten sonra, bu hastalığın evrensel olarak kabul edilen net bir tanımının olmadığını ortaya koydu. Vakalardaki bulgular aslında kronik akciğer hastalığı, pulmoner damarlarda orta düzeyde ateroskleroz ve sağ ventrikül büyümesinden ibaretti. Görülen belirtiler ise aslında kronik akciğer hastalığına bağlı kalp yetmezliğinin belirtileriydi. ² 

Brenner, Ayerza hastalığının bağımsız bir hastalık değil, kronik akciğer hastalığına bağlı olarak gelişen kalp yetmezliğinin bir sonucu olduğunu öne sürdü. Bu değerlendirme, Ayerza'nın birçok vakasının, ya doğuştan ya da sonradan edinilmiş kalp hastalıkları veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı (kronik engelleyici, tıkayıcı akciğer hastalıklar) nedeniyle oluşan sekonder pulmoner hipertansiyon örnekleri olarak görülmesiyle uyumlu olan güncel görüşü desteklemektedir. ² Aynı zamanda, frenginin bu durumun sebebi olduğu şeklindeki yaygın inancı da çürüttü. (Pulmoner hastalığa sekonder kalp yetmezliği) ³

Brenner, Ayerza hastalığının aslında bağımsız bir hastalık olmadığını ve kronik akciğer hastalıklarına bağlı gelişen kalp yetmezliğinin bir sonucu olduğunu ortaya koydu. (Pulmoner hastalığa sekonder kalp yetmezliği) Bu görüş, Ayerza'nın vakalarının çoğunun ya doğuştan ya da sonradan edinilmiş kalp rahatsızlıkları veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı kaynaklı sekonder pulmoner hipertansiyon olarak değerlendirilebileceğini öne süren güncel bakış açısını destekledi. ²  Ayrıca, frenginin bu durumun temel nedeni olduğu düşüncesini de geçersiz kılarak, hastalığın etiyolojisine dair yanlış anlamaları ortadan kaldırdı. ³

Daha da önemlisi, Brenner bu semptomların 'pulmoner hipertansiyona' bağlı damar yeniden şekillenmesinin bir sonucu olduğunu öne sürdü ⁶ ve bu nedenle 'Ayerza hastalığı' teriminin kullanılmasının artık bir anlam taşımadığını belirtti. ²

1891 yılında Romberg, 24 yaşındaki hastasının otopsisinde pulmoner vasküler sklerozu tanımlamış ve sağ ventrikül hipertrofisini rapor etmiştir. Ancak 1935 yılında Brenner, fizyolog değil, histopatolog olduğu için sağ ventrikül hipertrofisi ile uyumlu olan akciğer damarlarında görülen yeniden şekillenmeiye net bir açıklama sunamadı. ⁴

Brenner, obliteratif pulmoner vasküler hastalığın (akciğer damarlarının daralması ve tıkanması) primer pulmoner hipertansiyonun gelişiminde vazokonstriksiyonun (damarların daralması) rolünü ve pulmoner vasküler lezyonlar (hasarlar) ile genişlemiş hipertrofik sağ ventrikül arasındaki nedensel ilişkiyi tam olarak anlayamamıştır. Bu tür bir ilişkinin varlığını oldukça düşük bir olasılık olarak görmüş ve “Genel olarak, sağ ventriküldeki hipertrofi ve kalp yetmezliğinin, pulmoner damarlardaki lezyonlardan doğrudan kaynaklandığı düşünülmemektedir” diye belirtmiştir. Bunun yerine, “Pulmoner vasküler lezyonlar ile ventrikül hipertrofisi ve yetmezliğin bir etki-tepki veya sebep-sonuç ilişkisi yerine, bilinmeyen bir ortak nedenden kaynaklandığını” öne sürmüştür. ^2,7,6

Brenner'in çalışmasının da sınırları vardı. Pulmoner vasküler lezyonlar ile sağ ventrikül hipertrofisi arasındaki ilişkilerin net olarak anlaşılabilmesi ve hastalığın histopatolojisinin aydınlatılabilmesi için neredeyse yarım yüzyıl daha geçmesi gerekecekti. ⁸

Brenner'den önce, Adolf Posselt hariç, patogenezi (hastalığın mekanizması) hakkında bilgi vermeyen birçok olgu raporu, genellikle bireysel vakaların tanımlarını içeriyordu ve ancak bazıları primer pulmoner hipertansiyon örneği olabilirdi. Raporların çoğunda, edinilmiş veya doğuştan kalp hastalıkları ya da kronik akciğer hastalıkları, sağ kalp büyümesi ve yetmezliğinin nedeni değil, katkıda bulunan faktörler olarak görülüyordu. Sadece birkaç araştırmacı pulmoner vasküler skleroz ile kalp hastalığı (kardiyak hastalık) arasında bir bağlantı olduğunu öngördü; diğerleri her ikisini de neden-sonuç ilişkisinden (etki-tepki reaksiyonundan) ziyade ortak bir nedene bağladılar. ²

Brenner'in önemli katkısı, akciğer damarlarında gözlemlediği patolojik değişikliklerin ayrıntılı tanımlarını yapmasıydı. Bu değişiklikler;

1. damar iç tabakasının (intima) aşırı büyümesi (proliferasyonu),
2. orta tabakanın (media) kalınlaşması ve 
3. orta tabakanın (media) setleşmesi (fibrozisi; aşırı bağ dokusu üretimi sonucu normal dokunun yapısını bozarak sertleşmesi)

şeklinde olmuştur.

Bu gözlemler ışığında Brenner, primer sklerozun (damar sertleşmesinin) tek bir nedene bağlanamayacağını, aksine birçok farklı faktörün bir araya gelmesiyle oluştuğunu ileri sürdü. Bu sonuca varmak için, daha önce yayımlanmış 66 vakayı inceledi ve bunların sadece 16'sının gerçekten primer pulmoner arterioskleroz (yani primer pulmoner hipertansiyon) olduğunu tespit etti.

Gözlemlerine dayanarak Brenner, primer sklerozun (damar sertleşmesinin) tek bir nedene bağlanamayacağını, aksine birçok farklı faktörün bir araya gelmesiyle oluştuğu sonucuna vardı. (PH, sebep değil, bir sonuçtu) Literatüre geri dönerek, incelediği yayımlanmış 66 vakadan yalnızca 16'sının primer pulmoner arterioskleroz (primer pulmoner hipertansiyon) için gerekli ölçütlere sahip olduğunu belirledi. Bu kriterler şu şekildeydi: ^2,9

Primer pulmoner arterioskleroz için gerekli ölçütleri, kriterleri şu şekildeydi;

1. "İkincil pulmoner vasküler sklerozun neden olduğu düşünülen tüm faktörler katiyen olmamalıdır (dışlanmalıdır)."
2. "Sağ ventrikülde (sağ karıncıkta) belirgin bir hipertrofi (kalınlaşma, büyüme) olmalıdır."

Brenner'in makaleleri, 1930'lardaki pulmoner vazomotrisite (akciğer damarlarının genişleyip daralma yeteneği) hakkındaki bilgi düzeyini yansıtıyordu. Hem daraltıcı (konstriktör) hem de genişletici (dilatör) sinirlerin akciğer damarlarına gittiği biliniyordu. Ancak, bu sinirlerin işlevi konusunda belirsizlikler vardı. Brenner, "sinirsel veya kimyasal uyaranlara yanıt olarak pulmoner damarların bağımsız kasılmasının pulmoner dolaşımı ne ölçüde etkilediğinin hala tartışmalı olduğunu" belirtmişti.

Brenner, o dönemde yaygın olan bazı görüşleri reddetti. Örneğin, "primer sklerozun (damar sertleşmesinin), pulmoner arteriyollerin spazmına veya ana pulmoner venlerin doğuştan darlığına bağlı olduğu" fikrini kabul etmedi. Bunun yerine, "pulmoner dolaşımın büyük ölçüde sağ ventrikülün çıkışı ve sol atriumdaki direnç tarafından düzenlendiğini ve bu etkilerin, küçük pulmoner damarların mekanik genişleyebilme kabiliyeti (distensibilitesi) tarafından önemli ölçüde değiştirildiğini" öne sürdü. ²

Asetilkolin üzerinde yapılan çalışmalar, farklı ve tutarsız sonuçlar ortaya koydu. Bu nedenle, asetilkolin tedavi amaçlı kullanılabilecek bir pulmoner vazodilatör olarak kesinlikle düşünmedi. ²

1930'larda Oscar Brenner'in yenilikçi çalışmaları, pulmoner hipertansiyon (PH) kavramının tıp literatüründe yer edinmesini sağladı. Brenner, akciğer damarlarındaki değişikliklerin PH'yi gösterdiğini ortaya koydu ve bu terim, daha önce Ayerza Hastalığı olarak bilinen durumları tanımlamak için kullanılmaya başlandı.

Ancak, bu yeni terim beraberinde bazı zorlukları da getirdi. O dönemde, akciğer hipertansiyonu fikri tıp dünyası için oldukça yeni ve birçok hekim için kabul etmesi güç bir kavramdı. Hangi değerin normal pulmoner basınç seviyesini temsil ettiği veya hangi değerlerin "hipertansiyon" olarak kabul edilebileceği ise henüz zihinlerde canlandırılamıyordu bile.  Henüz pulmoner arter basıncını doğrudan ölçme teknolojisi henüz mevcut değildi. Bu nedenle, PH terimi birçok çevrede hala teorik bir önerme olarak değerlendirildi ve doğru terimlendirme konusunda süregelen tartışmalar ve belirsizlikler devam etti. ^2,5,7,6  

Brenner, Arillaga ve kendisinin tarif ettiği primer veya idiopatik pulmoner lezyonların nedenini tam olarak açıklayamasa da, yayınlarının ardından dünya genelinde PH tanısıyla ilgili raporlarda bir artış gözlemlendi. Bu artış, klinik teknolojideki önemli ilerlemelerle paralellik gösterdi. Örneğin, Ayerza'nın zamanında kullanılan ilkel Potain aparatının yerini daha gelişmiş kan basıncı ölçüm cihazları aldı. Ayrıca, akciğer röntgenleri ve elektrokardiyogram (EKG) gibi tanı yöntemlerinin geliştirilmesi ve yaygınlaşması, PH'nin belirtileri ve semptomları hakkında daha detaylı bilgiler elde edilmesini sağladı. Bu teknolojik ilerlemeler, PH'nin tanı ve değerlendirme sürecinde önemli katkılar sağladı, ancak doğrudan pulmoner basınç ölçümü hala mümkün değildi. ^2,5,7,6 

Gelecek Konu: PAH'ın Tarihçesi -8- Shaw ve Ghareeb, Şistozomiyazisin Ayerza Hastalığına Yol Açabileceğini Keşfetti (Sch-PAH) 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. A Century of Pulmonary Hemodynamics (atsjournals.org)
4. Diagnosis and management of pulmonary hypertension over the past 100 years - PubMed (nih.gov)
5. The changing face of pulmonary hypertension diagnosis: a historical perspective on the influence of diagnostics and biomarkers - PMC (nih.gov)
6. Pulmonary Hypertension: Revisiting the Historical Facts | IntechOpen
7. Primary pulmonary arterial hypertension: A look back - ScienceDirect
8. WSPH-VENICE-SUPPLEMENT-2003.pdf (wsphassociation.org)
9. Primary Pulmonary Hypertension - 1955 (ahajournals.org)

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / EYLÜL 2024

Önceki Konu: PAH'ın Tarihçesi - Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -5- Sağ Kalp Kateterizasyonu Denemesi

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension