PAH’IN TARİHÇESİ -11- VON EULER, HİPOKSİ İLE PULMONER HİPERTANSİYON ARASINDAKİ NEDENSEL İLİŞKİYİ TANIMLANDI - 2024.10.05

PAH’ın Tarihçesi -11- von Euler, Hipoksi ile Pulmoner Hipertansiyon Arasındaki Nedensel İlişkiyi Tanımlandı

1946 - Ulf Svante von Euler (1905-1983),  Önce Kediler Üzerinde Hipoksi ve PH

İsveçli fizyolog Ulf von Euler ve ekibi, 1946 yılında kediler üzerinde yaptıkları deneylerde hipoksi (oksijen eksikliği) ve hiperkapni (karbondioksit fazlalığı) durumlarının her ikisinde de ortalama pulmoner arter basıncının (mPAP) arttığını ortaya koyarak, hipoksi ve pulmoner hipertansiyon (PH) arasındaki ilişkiyi gösterdi. ⁶

Aynı dönemde, Cournand ve ekibi de çığır açan bir gözlem yaptı. Çeşitli kalp ve akciğer hastalıkları olan hastalarda, akciğer atardamarlarındaki basıncın normalin dört-beş katına çıkabildiğini keşfettiler. Bu keşif, o zamana kadar inanılanın aksine, kan dolaşımının hastalık durumunda değişmez olmadığını gösterdi. Daha da önemlisi, uygun tedavi sonrasında bu yüksek basıncın normale dönebildiği gözlemlendi. Bu gözlem, damarları daraltıcı, vazokonstriktif bir etkenin varlığına işaret ediyordu. ⁵ Bu gelişmeler, o zamana kadar gizemini koruyan ve ölümcül olan pulmoner hipertansiyonun anlaşılması ve tedavisi yolunda önemli bir adım oldu. Artık bu hastalıkla mücadelede umut ışığı belirmişti. 

Gizemli katil pulmoner hipertansiyon için bu gelişme, sonunun yaklaştığının ayak sesi oldu. 

Uwe von Euler'in araştırmaları, anestezi altındaki kediler üzerinde yapılan deneylerle başladı. Bu deneyler sırasında, kedilere saf oksijen verildiğinde akciğerlerdeki ana damar olan pulmoner arterin basıncının azaldığı, ancak oksijen miktarı azaltıldığında bu basıncın yükseldiği tespit edildi. Bu sonuçlar, oksijen eksikliğinde akciğer damarlarının daralmasını ifade eden hipoksik vazokonstriksiyon olgusunu ortaya koymaktadır. 1946'da, Von Euler ve onun danışmanı aynı zamanda öğretmeni olan Göran Liljestrand (1886-1968), bu hipoksik vazokonstriksiyonu ilk kez rapor ettiler. Bu durumun, akciğerlerin belli bir bölgesinde solunumun bozulduğu zamanlarda, solunum ile kan dolaşımı arasındaki dengenin korunmasına yardımcı olduğunu doğru bir şekilde tahmin ettiler. 

Von Euler, 1970 yılında, bu vazokonstriksiyon için değil, fakat vücudumuzda doğal olarak bulunan ve dolaşım sistemimizi düzenleyen katekolaminler adı verilen hormon ve nörotransmitterler üzerine yaptığı çalışmalarla Nobel Fizyoloji/Tıp Ödülü'nü kazandı. ⁵

Ayrıca 1935 yılında von Euler, prostat bezi tarafından salgılandığını düşündüğü ve bu sebeple "prostaglandinler" olarak adlandırdığı bileşikleri insan sperminde keşfetti. Daha sonraki araştırmalar, bu bileşiklerin vücudun farklı dokularında da üretildiğini ortaya koydu. Prostaglandinlerin anlaşılması, 1960'lar ve 70'lerde İsveçli biyokimyacılar Sune K. Bergström, Bengt Ingemar Samuelsson ve İngiliz biyokimyacı Sir John Robert Vane'in öncü araştırmalarıyla derinleşti. Bu üç bilim insanı, çok sayıda prostaglandinin izolasyonu, tanımlanması ve analizi nedeniyle 1982 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü paylaştılar. ⁷

Prostaglandinler, vücutta iltihap, ağrı ve rahim kasılmaları gibi çeşitli işlevleri düzenleyen hormonumsu bileşiklerdir. Bu bileşikler, doğal süreçlerin yanı sıra, çeşitli medikal durumların tedavisinde de önemli bir rol oynarlar. Sağlık profesyonelleri, belirli hastalıkları tedavi etmek için prostaglandinlerin sentetik versiyonlarını kullanabilirler. Öte yandan, istenmeyen prostaglandin etkilerini azaltmak veya engellemek amacıyla tasarlanmış ilaçlar da mevcuttur. Bu ilaçlar, prostaglandinlerin vücuttaki etkilerini dengeleyerek, özellikle ağrı, kasılma ve iltihaplanma gibi durumların yönetilmesine yardımcı olur. ⁸

Başlangıçta hipoksiye yönelik uyarılar, yüksek rakımın hipoksiye ve potansiyel olarak Ayerza hastalığına yol açabileceğini öne süren raporlarda yer alıyordu. Henry Letheby Tidy (1877-1960)1949 tarihli "Ayerza's Disease, Silicosis, And Pulmonary Bilharziasis" (Ayerza Hastalığı, Silikozis ve Pulmoner Bilharziasis) başlıklı makalesinde, dünya genelinde en çok raporlanan Ayerza vakalarını inceledi. Tidy, deniz seviyesindeki Mısır Deltası'nda şistozomiyazis salgınından etkilenen yerel halkı ve Brezilya'da 4.270 metre yükseklikteki altın madenlerinde çalışan hastaları karşılaştırdı. Zıt coğrafi koşullarda ortaya çıkan bu vakalar, Ayerza hastalığının yüksek irtifada silikozisle tetiklenebileceğini, deniz seviyesinde ise şistozomiyazisin katkıda bulunabileceğini gösteriyordu. ⁹

Hipoksi...

"Hipoksi" kelimesi, Yunanca "hipo" (az) ve "oksi" (oksijen) kelimelerinin birleşmesiyle oluşur. ¹⁰

Hipoksi, yani vücudun yeterli oksijen alamaması durumu, tıp tarihinde önemli bir araştırma konusu olmuştur. Bu kavramın gelişimi, 19. yüzyıl ortalarında başlayarak 20. yüzyılın ortalarına kadar uzanan bir süreci kapsar. ¹⁰

1850'lerde, bilim insanları yüksek irtifa bölgelerini keşfetmeye başladıklarında, oksijen eksikliğinin canlılar üzerindeki etkilerine ilgi duymaya başladılar. Bu alandaki öncü isimlerden biri, Meksika'da çalışan Fransız cerrah Denis Jourdanet (1815-1892)'dir. Jourdanet, Meksika'da cerrah olarak görev yaparken "anoxyhémie" yani "anoksemi" veya "barometrik anemi" terimlerini kullanarak yüksek rakımda yaşayan insanların kanının düşük rakımda yaşayanlara göre daha mavi olduğunu ve bu durumun hızlı nabız veya baş dönmesi gibi etkiler yarattığını gözlemledi. 1861 yılında "Les altitudes de l'Amérique tropicale comparées au niveau des mers, au point de vue de la constitution médicale. (Tıbbi yapı açısından tropikal Amerika'nın deniz seviyesine kıyasla yükseklikleri)" başlıklı makalesini yayımladı. ¹⁰

1889'da, François Gilbert Viault (1849-1918), Peru'daki yüksek irtifa bölgelerinde yaşayan insanların kırmızı kan hücresi sayısının arttığını keşfetti. Bu, vücudun yüksek irtifaya nasıl uyum sağladığını anlamak açısından önemli bir adımdı. ¹⁰

20. yüzyılın başlarında, birçok araştırmacı hipoksinin akciğer dolaşımı ve kalp üzerindeki etkilerini incelemeye başladı. Örneğin, 1894'te Bradford ve Dean hipoksinin akciğer dolaşımını nasıl etkilediğini araştırdı. Viyana'dan Adlersberg ve Porges, yüksek irtifada görülen akut dağ hastalığı ve doğuştan kalp hastalıkları üzerine çalışmalar yaptı. ^10,11 

Tıp tarihinde, oksijen eksikliğiyle ilgili kavramların gelişimi önemli bir yer tutar. Bu alanda iki temel kavram öne çıkar: anoksi ve hipoksi.

• Anoksi, vücutta veya bir dokuda oksijen yokluğu anlamına gelir. Bu durum, genellikle ciddi ve hayati tehlike oluşturan bir durumu ifade eder. Örneğin, kalp durması veya boğulma gibi durumlarda vücutta anoksi gelişebilir.
• Hipoksi ise oksijen azlığı demektir. Yani vücutta veya bir dokuda oksijen seviyesi normalin altındadır, ancak tamamen yok olmamıştır. Hipoksi, anoksiye göre daha sık görülen ve daha geniş bir yelpazede incelenen bir durumdur. Yüksek irtifada bulunmak, akciğer hastalıkları veya kan dolaşımı bozuklukları hipoksiye neden olabilir.

Bu iki kavram arasındaki klinik ayrım, 1941 yılında Amerikalı fizyolog Carl John Wiggers (1883-1963) tarafından net bir şekilde ortaya konuldu. Wiggers'in çalışması, bu iki durumun farklı fizyolojik etkilere ve tedavi yaklaşımlarına sahip olduğunu gösterdi. ¹⁰

Von Euler'in 1946'daki çalışması, hipoksi araştırmalarında önemli bir dönüm noktasıdır. Euler, düşük oksijen içeren hava solunduğunda akciğer dolaşımının nasıl etkilendiğini gösterdi. Bu araştırma, hipoksinin vücut üzerindeki etkilerini anlamamıza önemli katkılar sağladı. ^10,11 

Hipoksi kavramı, sadece tıbbi bir durum olarak değil, aynı zamanda canlı organizmaların karmaşık yapısını anlamak için de önemli bir araçtır. Bu kavram, vücudumuzun değişen oksijen seviyelerine nasıl uyum sağladığını incelememize olanak tanır. Böylece, canlıların çevresel değişimlere karşı gösterdiği dinamik tepkileri daha iyi anlayabiliriz. ¹⁰

Vücudumuz, sürekli olarak iç ve dış etkenlerle baş etmeye çalışan karmaşık bir sistemdir. Bu durumu açıklamak için bilim insanları "homeodinamik" terimini kullanırlar. Homeodinamik, vücudumuzun sabit bir denge durumunda olmak yerine, sürekli olarak değişen koşullara uyum sağladığı fikrini ifade eder.

Hipoksi de bu duruma iyi bir örnektir. Örneğin:

1. Zaman içinde değişim: Bir dağa tırmanırken, yükseldikçe vücudunuzun oksijen seviyesi değişir. Bu değişim aniden olmaz, zaman içinde gerçekleşir.
2. Vücuttaki farklı bölgelerde değişim: Egzersiz yaparken, çalışan kaslarınızda oksijen seviyesi düşerken, diğer organlarınızda farklı seviyelerde olabilir.
3. Çevresel etkiler: Hava kirliliği gibi dış faktörler oksijen alımınızı etkileyebilir.
4. İçsel değişimler: Bir hastalık durumunda, vücudunuzun oksijen kullanımı değişebilir.

Vücudumuz, tüm bu değişimlere sürekli olarak uyum sağlamaya çalışır. İşte bu dinamik uyum süreci, homeodinamik kavramının özünü oluşturur ve hipoksi bu süreci anlamak için iyi bir örnek teşkil eder. ¹⁰

Ancak, bu dönemde her araştırmacı oksijen eksikliğini tanımlamak için oksijen eksikliği" veya "oksijen ihtiyacı" anlamına gelen farklı terimler kullanıyordu. Bu terminoloji karmaşası, 1956 yılına kadar devam etti. O yıl, André Cournand, Werner Forssmann ve Dickinson W. Richards, "kalp kateterizasyonu ve dolaşım sistemindeki patolojik değişiklikler" konusundaki keşifleri nedeniyle Fizyoloji veya Tıp Nobel Ödülü'nü aldılar. Cournand, 11 Aralık 1956 tarihindeki Nobel konuşmasında "hipoksi" terimini kullanarak terminolojideki karışıklığa son verdi. ^10,11 

Son yıllarda hipoksi, yani vücuttaki oksijen eksikliği konusu, iki önemli olayla yeniden dikkatleri üzerine çekti. ¹⁰

İlk olay, 2019 yılında verilen Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü ile ilgiliydi. Bu ödül, William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza adlı üç bilim insanına verildi. Bu araştırmacılar, vücudumuzdaki hücrelerin oksijen seviyelerindeki değişimleri nasıl algıladığını ve buna nasıl uyum sağladığını keşfettiler. Özellikle, oksijen azaldığında vücudumuzun bazı genleri nasıl harekete geçirdiğini ortaya çıkardılar. Bu keşif, kanser, anemi ve kalp-damar hastalıkları gibi birçok sağlık sorununun daha iyi anlaşılmasına ve yeni tedavilerin geliştirilmesine yol açtı. ¹⁰

İkinci önemli olay ise, 2020'de başlayan COVID-19 pandemisiydi. Bu salgın sırasında, hipoksi terimi yeniden gündeme geldi. COVID-19'a neden olan SARS-CoV-2 virüsü, akciğerleri enfekte ederek oksijen alımını zorlaştırıyor. Virüsün neden olduğu iltihaplanma, akciğerlerdeki küçük hava kesecikleri (alveolar) ile kan damarları arasındaki oksijen geçişini bozuyor. Bu durum, kanda oksijen seviyesinin düşmesine, yani hipoksemiye yol açıyor. ¹⁰

COVID-19 ile ilgili ilginç bir gözlem, bazı hastaların kanlarındaki oksijen seviyesi tehlikeli derecede düşük olmasına rağmen, nefes darlığı gibi belirgin şikayetler yaşamamalarıydı. Bu durum, medyada "mutlu hipoksi" veya "sessiz hipoksi" olarak adlandırıldı. Bu terimler, hastaların kendilerini iyi hissetmelerine rağmen, aslında ciddi bir oksijen eksikliği yaşadıklarını ifade ediyordu. ¹⁰

Ve vasodilatörler ortaya çıkıyor...

Stephen Hawking Büyük Tasarım adlı kitabında, "Bugün birçok bilim insanı, gözlemlenen bir düzene dayanan doğa yasalarının var olduğunu ve bu yasaların mevcut durumun ötesine geçen öngörüler sağladığını" belirtmiştir. 

Ernest Henry Starling, fizyolojik mekanizmaları ve faktörleri deneysel gözlemlerle sıkı bir şekilde analiz etti. 1915'te, kalp-akciğer hazırlıkları üzerinde yaptığı çalışmalarla, kalbin Frank-Starling kanunu ve kapiller değişimde etkili olan Starling kuvvetlerini tanımladı. Ancak bu çalışmalar, 1947 yılına kadar doğal koşullarda bedende meydana gelen otomatik ayarlamaların gözden kaçırılmasına neden oldu. ^3,12

1947 - Hurley L. Motley ve ekibi,  İnsanda Hipoksi ve PH

1947 yılında, Bellevue Hastanesi'nde Cournand ve Richards'ın laboratuvarında çalışan Hurley L. Motley ve ekibi, Von Euler'in kedilerde gözlemlediği hipoksiye bağlı pulmoner vazokonstriksiyonun insanlarda da mevcut olduğunu tespit ettiler.

Motley’nin, akut hipoksinin akciğer arter kan basınçları üzerindeki etkisini rapor eden insanlarda pulmoner vazomotor yanıt üzerine yaptığı ilk çalışmada, beş erkek deneğe 10 dakika boyunca %10 oksijen içeren azot (nitrojen) gazı solutulmuş ve sağ kalp basınçları sağ kalp kateterizasyonu (SKK) ile ölçülmüştür.

Bulgular, sağlıklı bireylerin hipoksik koşullarda solunum yaparken pulmoner hipertansiyonun (PH) hızla ortaya çıktığını ve normoksiye (normal oksijen seviyesine) dönüldüğünde hızla normale döndüğünü ortaya koymuştur.

Ayrıca, akut hipoksi sırasında pulmoner arter basıncında bir artış ve hesaplanan kardiyak çıkışta bir azalma tespit edilmiştir. Ortalama pulmoner arter basıncının doğrudan ölçümü ile kardiyak çıkışın Fick prensibiyle hesaplanması ve sol atriyal basıncın sabit olduğu varsayımı, akut hipoksi öncesi ve sonrasında pulmoner vasküler direncin hesaplanmasını sağlamıştır.

Hipoksik solunum koşulları sırasında pulmoner vasküler direnç iki katına çıkmıştır. Motley, akciğer arter basıncındaki hızlı değişimlerin esas olarak kan akışındaki değişikliklere bağlı olduğunu belirtmiştir. Ancak hipoksik koşullarda hastaların kardiyak çıkışında bir artış gözlemlenmemiş, aksine, kardiyak çıkış ne kadar azalırsa, buna karşılık gelen pulmoner arter basıncı o kadar yükselmiştir. ^2,4

Laboratuvar ortamında gözlemlenen pulmoner damarların genişleme ve daralma tepkileri, dışarıdan benzer uyaranlar uygulandığında tekrarlanabilmekte ve bu şekilde aynı fizyolojik tepkilerin elde edilebileceği anlaşılmıştır. Bu çalışma, insanlarda akciğer damarlarının oksijen seviyesine nasıl yanıt verdiğini göstererek, hem normal fizyolojiyi hem de akciğer hastalıklarının incelenmesini anlamak açısından önemli bir kilometre taşı oluşturmuştur.

Akut hipoksi, pulmoner vazokonstriksiyonu tetikledi sonucuna vardılar. Fick prensibinin uygulanmasının daha sonra hatalı olduğu kanıtlandı çünkü akut hipoksiye maruz kalmanın süresi, dengeli bir durumun elde edilmesi için çok kısaydı, ancak hesaplanan dirençteki değişim yönü doğru çıktı. Motley'nin çalışması iki ana nedenden dolayı dünya çapında ilgi gördü: ²

1) Doğal koşullara yakın bir ortamda incelenen insanlardan elde edilen veriler, Euler ve Liljestrand’ın açık göğüslü kediler üzerinde yaptığı deneylerin sonuçlarını desteklemiş ve bu etkilere dair gözlemleri doğrulamıştır. Bu durum, hayvan deneylerinden elde edilen bulguların insanlarda da geçerli olabileceğini göstermiştir. 

2) Çalışma, akciğerlerin farklı bölgelerindeki oksijen seviyelerinin, o bölgelere giden kan akışını nasıl etkilediğini açıklayan Euler-Liljestrand mekanizmasını da doğruladı. Bu hipotez, düşük oksijen seviyelerinin, ilgili akciğer bölgelerine giden kan damarlarını daraltarak kan akışını azalttığını ve böylece kanın daha yüksek oksijen seviyesine sahip bölgelere yönlendirildiğini öne sürer. Bu mekanizma sayesinde, vücut oksijen dağılımını optimize ederek, akciğerlerin verimli bir şekilde çalışmasını sağlar.

Bu araştırmanın sonuçları, akciğer damarlarının nasıl çalıştığını ve çeşitli akciğer hastalıklarının nasıl geliştiğini anlamak için çok önemliydi. O zamandan beri, bilim insanları bu konuyu derinlemesine incelemeye devam ettiler. ² 

Gelecek Konu:  PAH’ın Tarihçesi -12- Dresdale, Primer Pulmoner Hipertansiyon Vazodilatöre Yanıt Veriyor! 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. A Century of Pulmonary Hemodynamics (atsjournals.org)
4. The changing face of pulmonary hypertension diagnosis: a historical perspective on the influence of diagnostics and biomarkers - PMC (nih.gov)
5. Pulmonary Hypertension - 2005 - PMC (nih.gov)
6. Thin Air, Thick Vessels: Historical and Current Perspectives on Hypoxic Pulmonary Hypertension - PMC (nih.gov)
7. Prostaglandin | Definition, Function, Synthesis, & Facts | Britannica
8. Prostaglandins: What It Is, Function & Side Effects (clevelandclinic.org)
9. Henry Tidy - Ayerza's Disease, Silicosis, And Pulmonary Bilharziasis - 1949 - brmedj03680-0011.pdf (nih.gov)
10. The invention of hypoxia | Journal of Applied Physiology
11. (PDF) Denis Jourdanet (1815–1892) and the Early Recognition of the Role of Hypoxia at High Altitude (researchgate.net)
12. Historical perspective on heart function: the Frank–Starling Law - PMC (nih.gov)

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / EKİM 2024

Önceki Konu: PAH’ın Tarihçesi -10- Cournand ve Richards - Sağ Kalp Kateterizasyonu ve Modern Kardiyopulmoner Tıbbın Doğuşu

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension