PAH’IN TARİHÇESİ -13- HARRİS, PULMONER DOLAŞIM İÇİN ÖZEL VAZODİLATÖR ARAYIŞININ BAŞLANGICI- 2024.10.13

PAH’ın Tarihçesi -13- Harris, Pulmoner Dolaşım İçin Özel Vazodilatör Arayışının Başlangıcı

1950'ler - Peter Charles Harris (1923-2002),  4200 Metre Yükseklikte Pulmoner Dolaşım İçin Vazodilatör Arayışı

Dresdale'den sonra, pulmoner vazomotor aktivitenin (akciğer damarlarının daralıp, genişlemesi) araştırılmasındaki bir sonraki büyük adım, 1952 yılında King's College Hastanesi'nde seçkin kardiyolog Terence East'in gözetiminde uzmanlık eğitimine başlayan Peter Harris tarafından atıldı. O dönemde İngiltere'de kardiyak kateterizasyonu sadece Hammersmith Hastanesi (MacMichael) ve Ulusal Kalp Hastanesi'nde (Wood) yapılmaktaydı. East, Harris'ten King's College Hastanesi'nde bir kardiyak kateterizasyon laboratuvarı kurmasını istedi. Harris, araştırılmamış pek çok kalp ve akciğer hastalığını araştırma fırsatını yakalayınca, bu heyecanını insan pulmoner dolaşımı başlığıyla doktora tezi konusuna taşıdı. ²

Harris, Dresdale'in tolazoline kullanımıyla ilgili çalışmalarını biliyordu. Bununla birlikte, bu ajanın pulmoner dolaşım üzerindeki ikincil etkilerini (yani sistemik vasküler dilatasyona (genel damar genişlemesine) bağlı pasif etkilerin) pulmoner damar yapısı üzerindeki doğrudan etkilerden nasıl ayırt edeceğini bilemiyordu. Bu ayrım hem sistemik hem de pulmoner dolaşımı etkileyen diğer ajanlar için de bir sorundu. Harris bu sorunu aşmak için, asidikolinin intrakardiyak (kalp içine gönderme) uygulanmasına başvurdu ve vazodilatörünün sistemik dolaşıma ulaşmadan önce kanda yok olması durumunda pulmoner dolaşım ile sınırlı olacağını tahmin etti. ² (Resimde Sağ Kalp kateterizasyonu)

Asetilkolin, sinir sistemimizin önemli bir parçası olan ve sinirler arasında mesaj taşıyan bir kimyasal maddedir. Bu madde, vücudumuzda hem merkezi sinir sisteminde (beyin ve omurilik) hem de çevresel sinir sisteminde görev yapar.

Vücudumuzdaki etkileri oldukça geniş olan asetilkolin, farklı sistemlerde farklı görevler üstlenir. Örneğin, kalp ve damar sisteminde kan damarlarını genişletir, kalp atışını yavaşlatır. Sindirim sisteminde bağırsak hareketlerini artırır. İdrar yollarında mesane kontrolüne yardımcı olur. Solunum sisteminde ve bazı bezlerde salgıları artırır. Beynimizde ise hafıza ve öğrenme süreçlerinde önemli bir rol oynar.

Asetilkolinin keşfi ve işlevlerinin anlaşılması, 20. yüzyılın başlarında gerçekleşti. 1913'te İngiliz kimyager Arthur James Ewins tarafından izole edildi. 1914'te Sir Henry Dale bu maddenin etkilerini tanımladı. 1921'de ise Alman fizyolog Otto Loewi, asetilkolinin sinir sistemindeki önemini ortaya koydu.

Loewi'nin çalışmaları, vagus sinirinin uyarılmasıyla asetilkolinin serbest bırakıldığını ve bunun kalp atışını yavaşlattığını gösterdi. Ayrıca, asetilkolinin kas hareketlerinde de rol oynadığını keşfetti. Bu buluşlar, asetilkolinin sinir hücreleri arasındaki iletişimde kritik bir rol oynadığını ortaya koydu.

Bu önemli keşifler sayesinde asetilkolin, tanımlanan ilk nörotransmitter (sinir ileticisi) oldu. Dale ve Loewi'nin bu alandaki çığır açan çalışmaları, onlara 1936 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandırdı.

Günümüzde, asetilkolinin önemi özellikle bazı hastalıkların anlaşılmasında kendini gösteriyor. Örneğin, Alzheimer hastalığı olan kişilerde asetilkolin seviyelerinin anormal derecede düşük olduğu bilinmektedir. Bu bilgi, hastalığın tedavisi için yapılan araştırmalarda önemli bir rol oynamaktadır.

Not: Asetilkolin, 1973 yılında göz hastalıkları tedavisinde kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanmıştır. Ancak, zamanladaha etkin tedavilerin geliştirilmesiyle üretimi devam ettirilmemiştir. ⁸

Sonuç olarak, asetilkolin vücudumuzun düzgün çalışması için hayati öneme sahip bir kimyasal maddedir. Sinir sisteminden kas hareketlerine, kalp atışından hafıza ve öğrenmeye kadar pek çok alanda etkili olan bu madde, modern tıbbın anlaşılmasında ve gelişmesinde önemli bir yere sahiptir. ³

Asetilkolinin akciğerler üzerindeki etkileri, 1955 yılına kadar uzanan çalışmalarla uzun yıllar boyunca test edilmişti. Ancak Oscar Brenner'in da belirttiği gibi sonuçların yorumlanması oldukça zordu. Harris, 1955 yılında yazdığı "Influence Of Acetylcholine On The Pulmonary Artery Pressure" (Asetilkolinin Pulmoner Arter Basıncına Etkisi) başlıklı doktora tezinde, çeşitli pulmoner hipertansiyon tipleri olan 47 hastaya asetilkolin uyguladı ve ilacı, kalp kateteri aracılığıyla doğrudan pulmoner artere yüksek dozda enjekte etti. Hem pulmoner hem de sistemik arter basınçlarındaki değişiklikleri kaydetti.

Harris’in bulguları son derece dikkat çekiciydi. 47 hastanın 18’inde, asetilkolin enjeksiyonu pulmoner arter basıncında geçici bir düşüş sağladı. Bu basınç düşüşü, akciğer arterlerinin uç kısımlarındaki damar genişlemesine (vazodilatasyon) bağlandı. Özellikle, asetilkoline verilen yanıt, hastaların başlangıçtaki pulmoner arter basıncı seviyesine göre farklılık gösteriyordu:

• Orta derecede yüksek pulmoner arter basıncı olan hastalar: Bu grup, asetilkoline en iyi yanıt veren hastalardı ve enjeksiyonla basınç düşüşü sağlanabildi.
• Normal veya aşırı yüksek basıncı olan hastalar: Asetilkolin bu gruplarda etkili olmadı; herhangi bir basınç değişikliği gözlenmedi.

Harris'in araştırması, asetilkolinin orta düzeyde pulmoner hipertansiyon hastalarında damar genişlemesi yoluyla basıncı düşürdüğünü ortaya koydu. Ancak, ağır pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda bu etki görülmedi. Bu sonuçlar, tedavi yaklaşımlarının hastalığın şiddetine göre değişmesi gerektiğini ve orta dereceli hastaların vazodilatörlere daha iyi yanıt verebileceğini gösterdi. Buna karşın, ileri düzey vakalar için farklı tedavi yöntemlerinin devreye sokulması gerektiğini ortaya koydu. 

Bu farklı tepkileri açıklamak için Harris, pulmoner arter duvarlarındaki yapısal değişikliklere odaklandı. Orta dereceli vakalarda kas hipertrofisi (kas dokusunun aşırı büyümesi) görülürken, şiddetli vakalarda medial fibrozis (damar duvarının orta katmanında sertleşme) olduğunu öne sürdü. Bu hipotez, daha sonra Donald Albert Heath (1928-1997) tarafından yapılan histolojik çalışmalarla desteklendi. Harris, bu önemli bulgularını 1955 yılında Junior Cardiac Club'ın bir toplantısında sundu. Aynı yıl, çalışmasını makale olarak British Heart Journal'a gönderdi ve makale 1957 yılında yayımlandı. ²

Bu çalışma, pulmoner hipertansiyon tedavisinde önemli bir adım oldu. Harris'in bulguları, hastalığın şiddetine göre tedavi yaklaşımlarının farklılaşması gerektiğini gösterdi. Ayrıca, pulmoner hipertansiyonun altında yatan yapısal değişikliklerin anlaşılmasına katkıda bulundu. 

Harris'in tezinin alanda büyük yankı uyandırmasının ardından, alanın önde gelen isimleri Harry Washington Fritts Jr. (1921-2011), Roy H. Clauss (1923-2007), James E. Odell ve André Frédéric Cournand (1895-1988) ile birlikte 1957 yılında yayımlanan "The Effect of Acetylcholine on the Human Pulmonary Circulation Under Normal and Hypoxic Conditions" (Asetilkolinin Normal ve Hipoksik Koşullarda İnsan Pulmoner Dolaşımı Üzerindeki Etkisi)  başlıklı bir makalede asetilkolinin insan pulmoner dolaşımı üzerindeki etkilerini incelediler.

Araştırmacılar, sağlıklı insan deneklerin akciğer arterine asetilkolin infüzyonu yaptılar. Deneyi hem normal oksijen seviyelerinde hem de hipoksik koşullarda gerçekleştirdiler. Sonuçlar, asetilkolinin pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör olduğunu gösterdi:

1. Asetilkolin, akciğer arter basıncında belirgin bir düşüşe neden oldu.
2. Bu basınç düşüşü, hipoksinin indüklediği akciğer hipertansiyonunda daha belirgindi.
3. Önemli olan, bu basınç düşüşünün kalp debisinde bir azalma ile ilişkili olmamasıydı. Bu bulgu, asetilkolinin sistemik değil, pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör etkisi olduğunu gösterdi.
4. Ayrıca, akciğer wedge basıncında, kalp atış hızında, sistemik kan basıncında veya merkezi kan hacminde değişiklik gözlenmemesi de bu sonucu destekledi.

Bu bulgular, asetilkolinin pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör olduğunu, akciğer damarlarını genişlettiğini (vazodilatasyon) gösterdi. Özellikle ilginç olan, bu etkinin damarlar zaten daralmış durumdayken daha belirgin olmasıydı. 

Damar tonusu, damarların ne kadar dar veya geniş olduğunu belirleyen kas gerginliğidir. Yüksek damar tonusu damarları daraltır, düşük tonus ise genişletir. Harris'in çalışması, asetilkolinin özellikle damar tonusu yüksek olduğunda (yani damarlar daralmışken) daha etkili olduğunu ortaya koydu. ⁴

Asetilkolinin pulmoner dolaşımda seçici vazodilatör etkisinin keşfi, primer pulmone Hipertansiyon (PPH) tedavisinde yeni bir umut ışığı yakmıştı. Bu keşif, hastalığın tedavisinde pulmoner dolaşıma özgü vazodilatörlerin kullanılabileceğini gösterdi. Ancak, bu umut verici gelişmenin pratiğe dökülmesi için aşılması gereken önemli engeller vardı.

En büyük zorluk, hastaların günlük yaşamlarını hastane ortamından bağımsız sürdürebilmeleriydi. PPH hastalarının sürekli tedavi alabilecekleri, hastane cihazlarına ve imkanlarına bağımlı kalmadan evlerinde normal hayatlarını sürdürmelerine olanak sağlayacak bir tedavi yönteminin geliştirilmesi gerekiyordu.

Araştırma ve Bulgular:

1. Yüksek Rakımın Etkileri:

   • Hipoksi, pulmoner arterlerde basınç artışına neden olarak pulmoner hipertansiyona yol açar.
   • Pulmoner hipertansiyon, akciğer damarlarının daralmasıyla sonuçlanabilir ve bu da kalbin sağ tarafında aşırı yüklenmeye neden olur.

2. Evcil Hayvanların Adaptasyon Mekanizmaları:

   • Sığırlar: Sığırlar yüksek rakımlarda ciddi pulmoner hipertansiyon geliştirebilirler. Ancak bazı türler, özellikle yerli cinsler, bu duruma karşı dayanıklıdır.
   • Yerli Lama ve Alpaka: Bu türler yüksek rakımlara mükemmel şekilde uyum sağlamışlardır. Damar yapıları ve kan gazları adaptasyonları sayesinde hipoksiye karşı dayanıklıdırlar.
   • Koyun ve Keçiler: Bu hayvanlar da yüksek rakımda yaşayabilirler. Onların pulmoner damar yapıları, hipoksik koşullarda daha az vazokonstriksiyon gösterir.

3. Adaptasyon Mekanizmalarının Ayrıntıları:

   • Damar Yapısı ve İşlevi: Yüksek rakımlarda yaşayan hayvanların akciğer damarları, düşük oksijen seviyelerine karşı daha az tepki verir ve bu da damar daralmasını azaltır.
   • Kan Gazları ve Hemoglobin: Yüksek rakımda yaşayan hayvanlarda, hemoglobinin oksijen taşıma kapasitesi artar. Bu, oksijenin vücut dokularına daha etkin bir şekilde iletilmesini sağlar.

4. Genetik ve Fizyolojik Adaptasyonlar:

   • Adaptasyonlar, büyük ölçüde genetik faktörlere dayanır. Yüksek rakımda uzun süre yaşayan hayvanlar, düşük rakımda yaşayan türlere kıyasla daha fazla genetik adaptasyon gösterirler.
   • Fizyolojik adaptasyonlar arasında daha büyük akciğer hacmi, daha yüksek hematokrit seviyeleri ve daha etkin oksijen kullanımını sağlayan enzimatik değişiklikler bulunur.

Sonuç: Yüksek rakımlarda yaşayan evcil hayvanlar, düşük oksijen seviyelerine karşı çeşitli fizyolojik ve genetik adaptasyonlar geliştirmişlerdir. Bu adaptasyonlar, pulmoner hipertansiyonu ve hipoksinin olumsuz etkilerini azaltmaya yönelik evrimsel stratejilerdir. Peter Harris'in çalışması, bu adaptasyon mekanizmalarını ayrıntılı bir şekilde inceleyerek, yüksek rakımda yaşamın zorluklarına karşı hayvanların nasıl hayatta kaldığını ve uyum sağladığını anlamamıza yardımcı olmaktadır. Daha fazla ilgi için makaleyi inceleyebilirsiniz. ⁵

Yüksek irtifa pulmoner hipertansiyonu (High-altitude pulmonary hypertension (HAPH)) 2.500 metre ve daha yüksek irtifalarda yaşayan bireyleri etkilemektedir. Hastalığın başlangıcında ve ilerlemesinde rol oynayan çok sayıda patojenik değişken arasında solunan havadaki düşük oksijen konsantrasyonu, vaskülopati ve metabolik anormallikler yer almaktadır. HAPH sadece yüksek irtifada yaşayan bazı insanları etkilediğinden, genetik faktörler patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır. ⁶

Gelecek Konu: PAH'ın Tarihçesi - Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -6- Ekokardiyografi (EKO) 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. Acetylcholine | Definition, Function, & Facts | Britannica
4. THE EFFECT OF ACETYLCHOLINE ON THE HUMAN PULMONARY CIRCULATION UNDER NORMAL AND HYPOXIC CONDITIONS - PMC (nih.gov)
5. The pulmonary circulation of some domestic animals at high altitude | International Journal of Biometeorology (springer.com)
6. High-altitude Pulmonary Hypertension: an Update on Disease Pathogenesis and Management (opencardiovascularmedicinejournal.com)
7. Harris - Influence Of Acetylcholine On The Pulmonary Artery Pressure -1955
8. Acetylcholine (Miochol) Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / EKİM 2024

Önceki Konu: PAH’ın Tarihçesi -12- Dresdale, Primer Pulmoner Hipertansiyon Vazodilatöre Yanıt Veriyor!

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension