PAH’IN TARİHÇESİ -17- İLK PRİMER PULMONER HİPERTANSİYON PANDEMİSİ (1965-1970'LER) - AMİNOREX - (DPAH - İLACA BAĞLI PAH (DRUG-INDUCED PAH)) - 2024.10.21

PAH’ın Tarihçesi -17- İlk Primer Pulmoner Hipertansiyon Pandemisi (1965-1970'ler) - Aminorex - (DPAH - İlaca Bağlı PAH (Drug-Induced PAH))

1965 - Mucize Zayıflama İlacı Hayatları Kararttı

Primer Pulmoner Hipertansiyonda daha önce salgınlar rapor edilmişti, ancak pandemi ilk kez yaşanıyordu.

• 1900'lü yılların başında Brezilya'daki And Dağları'nda madenciler arasında görülen, yüksek rakıma bağlı Ayerza hastalığına ilişkin salgın raporları,
• 1938 yılında Mısır'da yaşanan şistozomiyazise bağlı Ayerza hastalığı salgını

1965'te İsviçre, Almanya ve Avusturya'da kullanılan Aminorex adlı zayıflama ilacı, Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) vakalarını hızla artırarak hastalığı ilk kez geniş çapta bir salgın haline getirdi. Daha önce nadiren görülen ve yalnızca belli başlı uzmanların ilgisini çeken PPH, bu salgınla birlikte dünya genelinde dikkat çekti ve daha kapsamlı araştırmalar için zemin hazırladı. Tarihteki bu ilk büyük PPH salgını, hastalık hakkında farkındalığı artırarak onu küresel ölçekte önemli bir araştırma konusu haline getirdi. ²

Aminorex, 1963 yılında Poos George Ireland (1923-2002) ve arkadaşları tarafından keşfedilen ³ ve McNeil Laboratories tarafından geliştirilmiş bir ilaçtır. İlk olarak sıçanlar üzerinde yapılan deneylerde iştah kesici (anorektik) etkiye sahip olduğu bulundu ve bu bulgu üzerine 1965 yılında Almanya, İsviçre ve Avusturya'da ve kilo kaybına yardımcı olan sıradan bir reçetesiz iştah kesici olarak tanıtılarak Menocil® ve Apiquel® ticari isimleriyle piyasaya sürüldü.

PAH tarihçesi giriş bölümünde, 2022 yılında yayımlanan ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Kılavuzuna göre güncellediğimiz Robyn Joan Barst'ın (1950-2013) paylaştığı istatistiklere göre, 2000'li yıllardan önce yetişkinlerde yeni PPH vakasının yılda milyonda 1 olarak görüldüğünü lütfen bir yere not ediniz.

İsviçre'de Cilag, Avusturya'da Smith Kline & French ve Batı Almanya'da Merck tarafından piyasaya sürülen ilaç, 1965 ila 1972 yılları arasında piyasadan çekilmeden önce yaklaşık 2 milyon kişiye ulaştı. Bu dönemde, pulmoner hipertansiyon vakalarında 10 kat artış görüldü. İlacı kullanan her milyon kişiden 2000'inde pulmoner hipertansiyon görüldü. Bu, normal görülme sıklığına göre riskin 1000 kattan fazla artması demekti. Bu, normal görülme sıklığına göre riskin 1000 kat fazla arttığını göstermektedir. ⁴

Barst'ın belirttiği gibi, yetişkinlerde yıllık yeni vaka sayısı (insidans) milyonda birken, 1965-1972 yılları arasındaki 7 yıllık dönemde 2 milyon kişide beklenilen 14 yeni vaka yerine, Aminorex kullanımı sonrasında vaka sayısı 42 katına çıkarak dramatik bir şekilde 582'ye yükseldi. Hastalık kadınlarda erkeklere göre 4 kat daha fazla görüldü. PPH tanısı konulan hastaların %50'si ölümle sonuçlandığı için ilaç, 1972 yılında global olarak piyasadan geri çekildi. ^5,6 İlginç bir şekilde, bu hastaların yarısı ideal ağırlıklarının sadece %10 üzerindeydi! ⁴

Epidemiyolojik Veriler:

• 1967-1972 arasında yaklaşık 2 milyon kişi ilacı kullandı.
• Bildirilen PPH vaka sayısı: Yaklaşık 582 vaka
• Ölüm oranı: Vakaların yaklaşık %50'si (yaklaşık 291 ölüm)
• İlaç kullanıcıları arasında PH gelişme oranı: %0.2
• En çok etkilenen ülkeler:
  • Avusturya: 200'den fazla vaka
  • İsviçre: 300'den fazla vaka
  • Batı Almanya: 80'den fazla vaka

Önemli Gözlemler:

• Vakaların çoğu 30-60 yaş arası kadınlardı
• İlaç kullanımından PAH gelişimine kadar geçen süre: 3-8 ay
• Semptomların başlamasından sonraki ortalama sağkalım: 2-3 yıl
• İlacın kesilmesinden sonra bazı hastalarda spontan iyileşme görüldü

Sonuç:

• 1968: İsviçre'de satışı durduruldu
• 1969: Avusturya'da satışı durduruldu
• 1972: Tüm ülkelerde tamamen yasaklandı

Aşırı kilo ve obezitenin tedavisinde kalıcı başarı elde etmek, bu durumun kronik bir bozukluk olduğunu kabul etmek ve uzun vadeli bir strateji benimsemekle mümkündür. İnsanların kilo verme hedefleri arasında büyük farklar olabilir: bazıları sadece 10 kilo vermek isterken, bazıları aşırı kilonun hayati tehlike oluşturması nedeniyle 150 kilo vermek zorunda olabilir. Bu kadar çeşitli ihtiyaçlara rağmen, herkese uygun tek bir kilo verme yöntemi sunmak gerçekçi değildir. ⁴

Bu bağlamda, ilaç kullanımı kilo kaybı için kısa vadede bir çözüm sunabilir; ancak, uzun vadede sürdürülebilir başarı için yeterli değildir. Asıl önemli olan, yaşam tarzı değişiklikleri gibi uzun vadeli ve sürdürülebilir yaklaşımları benimseyerek kalıcı sonuçlar elde etmektir. ⁴

Salgın, ilacın 1972 yılında piyasadan çekilmesiyle sona erdi. ⁴ Bilim insanları, aynı hastalığı laboratuvar hayvanlarında oluşturmaya çalıştılar. Deney hayvanlarına Aminorex verildi, ancak onlarda hastalık gelişmedi. Bu durum, hastalığın ortaya çıkmasında insanlara özgü bazı faktörlerin rol oynadığını düşündürdü. ⁴ 

Aminorex kaynaklı pulmoner hipertansiyon salgınından çıkarılan önemli dersler vardı.

1. Ağızdan alınan ilaçların akciğer damarlarına etkisi: Aminorex vakası, ağızdan alınan ilaçların akciğerlerdeki küçük damarlarda hasara yol açabileceğini gösterdi.
2. Genetik yatkınlık faktörü: İlacı kullananların yalnızca %2'sinde pulmoner hipertansiyon gelişmesi, bu hastalık için genetik bir yatkınlık olduğunu düşündürdü.
3. Hayvan deneylerinin sonuçları: Deney hayvanlarına Aminorex verildiğinde pulmoner hipertansiyon gelişmemesi, insanlardaki genetik yatkınlık teorisini destekledi. Bu durum aynı zamanda, ilaç geliştirme sürecinde tek başına hayvan deneylerinin sonuçlarının, insanlardaki olası etkileri öngörmede yetersiz kalabileceğini gösterdi.
4. Hastalığın geri dönüşümlü olması: 17 yıl boyunca takip edilen 20 hastanın 12'sinde hastalık belirtileri azaldı. Bu durum:
   • Hastalığın iyileşebilir olduğunu
   • Ancak toksik maddelerin etkisinin yıllarca sürebileceğini gösterdi

5. Beslenme ve ilaç kullanımının önemi:
   
   1961 yılında J.J. Lalich ve L.A. Ehrhart, "Monocrotaline-Induced Pulmonary Arteritis in Rats (Sıçanlarda Monokrotalin ile Tetiklenen Pulmoner Arterit)" başlıklı makalelerinde, besi hayvanlarında yapılan araştırmalarda yemlere karışan Crotalaria spectabilis (çıngırak otu) bitkisi tohumlarının içerdiği Monokrotalin nedeniyle hayvanların yaklaşık üçte birinde akciğer damarlarında hasara yol açtığını bildirmişlerdir. Bu araştırmaların devamında, 1967 yılında Harris ve arkadaşları "Pulmonary Hypertension Produced in Rats by Ingestion of Crotalaria Spectabilis Seeds (Crotalaria Spectabilis Tohumlarının Yutulmasıyla Sıçanlarda Oluşan Pulmoner Hipertansiyon)" başlıklı makalelerinde, çıngırak otu tohumlarının farelerde pulmoner hipertansiyona neden olduğunu ortaya koydular. 
   
   Ancak bilim insanları, bu tetiklenmenin insanlarda da beslenme yoluyla olabileceğini bu salgınla farkına vardılar. Ağızdan alınan yiyecek, içecek ve ilaçların akciğer damar hastalıklarına yol açabileceği ortaya çıktı. Bu sayede "diyetle ilişkili pulmoner hipertansiyon" kavramı tıp literatürüne girmiş oldu.
   
   
6. Karaciğer-akciğer ilişkisi:
   • Ağızdan alınan maddeler karaciğerde işlendikten sonra akciğer damarlarına zarar verebilir
   • Karaciğer hastalarında pulmoner hipertansiyon riski daha yüksektir
   • Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ortaya çıkan bazı maddeler akciğer damarlarına zarar verebilir. ⁴

Not: 

Kilo vermenin güvenli ve kalıcı yolu, özdisiplin, çaba ve sağlıklı yaşam tarzı değişikliklerinden geçer. Obezite, modern dünyanın en büyük sağlık sorunlarından biri olup ciddi komplikasyonlara yol açabilir (Bray et al., 2017). Ne yazık ki, birçok insan hızlı ve kolay çözümler aramakta, bu da güvensiz diyet hapları, ürünleri ve yöntemleri gibi tehlikeli alternatiflere yönelmelerine neden olmaktadır (Santana, 2021). Oysaki kilo vermenin sağlıklı ve kalıcı yolu, özdisiplin, çaba ve sağlıklı yaşam tarzı değişiklikleriyle mümkündür.

Hızlı kilo kaybı vaat eden yöntemler genellikle ani ve geçici başarı sağlar, ancak uzun vadede sağlık üzerinde ciddi riskler barındırır (Fothergill et al., 2016). Diyet hapları ve benzeri ürünler yan etkileri nedeniyle ciddi zarar verebilir. Örneğin, deksenfluraminin pulmoner hipertansiyon ve kalp kapakçık hasarlarına yol açtığı bildirilmiştir (Abenhaim et al., 1996). Bu tür güvenli olmayan uygulamalar sağlığı ve hatta hayatı tehlikeye atabilir.

Öte yandan, fiziksel aktivite, beslenme düzeni ve yaşam tarzı değişiklikleri ile sağlıklı ve kalıcı kilo kaybı elde etmek mümkündür (Bray et al., 2018). Ancak bu süreç sabır, özdisiplin ve kararlılık gerektirir. Düzenli fiziksel egzersiz, dengeli ve sağlıklı beslenme, stres yönetimi gibi unsurlara odaklanmak gerekir (Dietz et al., 2015). Hızlı sonuçlar beklemek yerine, küçük ama kalıcı adımlarla ilerlemek önemlidir.

Sonuç olarak, sağlıklı kilo verme yöntemleri uzun soluklu bir süreçtir ve en büyük hazine olan sağlığı korumak için özdisiplin ve çaba gerektirir. Kısa yollar aramak yerine, hayat boyu sürecek sağlıklı yaşam tarzı değişikliklerine odaklanmak gerekmektedir.

Kilo yönetimi ve obezite tedavisi, tıp dünyasında halen tam olarak çözüme kavuşturulamamış bir sorun olmaya devam etmektedir. Zayıflama isteği, özellikle kozmetik endüstrisi tarafından körüklenen bir pazarın varlığına zemin hazırlamış, bu da birçok etik dışı ve güvenli olmayan ürünün piyasaya sürülmesine neden olmuştur (Santana, 2021). Aminoreks fumarat da bu bağlamda trajik bir örnek teşkil etmektedir. 1960'larda obezite tedavisi amacıyla kullanıma sunulan bu ilaç, ciddi kardiyotoksisite (kalbe) yan etkileri nedeniyle kısa süre sonra birçok ülkede yasaklanmıştır (Fong, 2020). Ne yazık ki, bu yasağa rağmen kaçakçılık yoluyla pazara sürülen aminoreks, pulmoner hipertansiyon ve kalp yetmezliği gelişimine yol açarak, özellikle Avrupa'da çok sayıda insanın hayatını kaybetmesine neden olmuştur (Montani et al., 2013).

1964 ile 2009 yılları arasında piyasaya sürüldükten sonra sağlık riskleri nedeniyle geri çekilen 25 anti-obezite (şişmanlık karşıtı) ilacın 23'ü, monoamin nörotransmitterleri (sinir hücreleri arasında sinyal iletiminde rol oynayan kimyasallar) üzerinden merkezi bir etki mekanizmasına (vücuttaki işlevleri düzenleyen sistem) sahipti. Geri çekilme kararlarının yaklaşık %80'i anekdot (kişisel gözlem veya deneyime dayanan) raporlara dayanıyordu. İncelenen vakaların %83'ünde, kardiyovasküler (kalp ve damar sağlığını ilgilendiren) ve psikiyatrik (ruh sağlığı ile ilgili) advers (istenmeyen) ilaç reaksiyonları, uyuşturucu kullanımı ve bağımlılık geri çekilmelerin başlıca nedenleriydi. Ölümlerin %28'i ise bu ürünlerle ilişkilendirilmişti. ⁷  

Gelecek Konu: PAH’ın Tarihçesi -18- Dünya Sağlık Örgütü - 1. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Toplantısı 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. Aminorex Patent - US3161650A - 2-amino-5-aryloxazoline products - Google Patents
4. Aminorex to Fen/Phen - 1999 | Circulation
5. Pulmonary Hypertension: Revisiting the Historical Facts | IntechOpen
6. Aminorex - Wikipedia
7. Post-marketing withdrawal of anti-obesity medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review | BMC Medicine | Full Text
8. Aminorex and pulmonary hypertension. A review. - Hans Peter Gurtner - 1985 -Literature - CNGBdb

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / EKİM 2024

Önceki Konu: PAH’ın Tarihçesi -16- Rashkind, Balon Atriyal Septostomi'yi (BAS) Geliştirerek Kateter Ile Damar Içinde Balon Kullanımını Tıbba Kazandırdı

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension