PAH’IN TARİHÇESİ -18- DÜNYA SAĞLIK ÖRGÜTÜ - 1. DÜNYA PULMONER HİPERTANSİYON TOPLANTISI - 2024.10.29

Aminorex adlı iştah kesici ilacın kullanımının pulmoner hipertansiyon vakalarında 10 kat ve yarısı ölümle sonuçlanan primer pulmoner hipertansiyon vakalarında 42 kat artışa neden oldu. Bu durum Klob’un 1865 yılında belirgin bir iltihap olmadan akciğer damarlarında inflamatuar değişiklikler olduğunu bildirmesinden 108 yıl, Romberg’in 1891’de "Primer Pulmoner Vasküler Skleroz" olarak adlandırdığı durumu tanımlamasından 82 yıl sonra küresel düzeyde harekete geçilmesine sebep oldu. 

7 Nisan 1948’de kurulan Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), primer pulmoner hipertansiyon (PPH) hakkındaki bilimsel bilgiyi değerlendirmek üzere harekete geçti. 15-17 Ekim 1973 tarihlerinde İsviçre'nin Cenevre kentinde düzenlediği ilk Dünya Pulmoner Hipertansiyon Toplantısına, dünyanın dört bir yanından davet edilen 22 uzmandan 19'u katıldı. Bu toplantıda DSÖ, PPH hakkında mevcut bilgileri gözden geçirmek ve hastalığın klinik (tedavi ve bakım) ile patolojik (yapısal değişiklikler) terminolojisini standardize etmek amacıyla özel bir çalışma grubu oluşturdu. ^2,3 Böylelikle tarihte ilk kez, nadir bir hastalıklar için küresel işbirliği çağrısında bulunuldu.

DSÖ Primer Pulmoner Hipertansiyon Toplantısı katılımcılarının alfabetik olarak düzenlenmiş listesi: ³

Katılımcılar:

1. Dr. S. Gilbert Blount, Jr. (1916–2010), Professor of Medicine and Head, Division of Cardiology, University of Colorado School of Medicine, Denver, Colo., USA (Rapporteur)
2. Dr. Henri Denolin (1915-2005), Professor of Medicine and Chief, Department of Cardiology, Hospital Saint-Pierre, Brussels, Belgium
3. Dr. Luigi alberto Donato, Professor of Medicine and Director, CNR Laboratory of Clinical Physiology, University of Pisa, Pisa, Italy
4. Dr. Franklin Harold Epstein (1924-2008), Professor of Epidemiology, Institute of Social and Preventive Medicine, University of Zurich, Switzerland (Rapporteur)
5. Dr. Alfred Paul Fishman (1918-2010), Professor of Medicine, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pa., USA
6. Dr. Matti Henrik (Heikki) Frick (1931-2013), Cardiovascular Laboratory, University Central Hospital, Helsinki, Finland
7. Dr. Hans Peter Gurtner (d. 1927-), Professor of Medicine, Cardiology Department, University Medical Clinic, Berne, Switzerland
8. Dr. C. Norman Gillis (1933-2001), Professor of Anesthesiology and Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, Conn., USA
9. Peter Charles Harris (1923-2002), Professor of Cardiology, Cardiothoracic Institute, London, England (Chairman)
10. Dr. Donald Albert Heath (1928-1997), Professor of Pathology, Medical School, University of Liverpool, England
11. Dr. Otto Kraupp (1920-1998), Professor of Pharmacology and Director, Institute of Pharmacology, University of Vienna, Austria
12. Dr. Claude Lenfant (1982-2003), Director, Division of Lung Diseases, National Heart and Lung Institute, Bethesda, Md., USA
13. Dr. Franz Loogen (1919- 2010), Professor of Medicine and Director, First Medical Clinic B, University of Dusseldorf, Federal Republic of Germany
14. Dr. Nurmukhamed Mukhamedovich Muharlyamov (1930-1989), Professor and Chief, Clinical Department, Mjasnikov Institute of Cardiology, Academy of Medical Sciences of the USSR, Moscow, USSR
15. Dr. Pierre Moret, Professor in the Faculty of Medicine and Deputy Chief Physician, Cardiology Centre, Hôpital Cantonal, Geneva, Switzerland
16. Dr. J. L. Rivier, Professor and Deputy Chief Physician, Cardiology Department, Hospital Cantonal Universitaire, Lausanne, Switzerland
17. Dr. Cornelis Adriaan Wagenvoort (1920-1995), Professor of Pathology, University of Amsterdam, Netherlands
18. Dr. J. A. Will, Associate Professor, Department of Veterinary Science, College of Agricultural and Life Sciences, University of Wisconsin, Madison, Wisc., USA
19. Dr. P. Wirz, Department of Internal Medicine, Medical Polyclinic, University of Zurich, Switzerland

Katılamayanlar: 

1. Dr. Zdenek Fejfar (1916-2003), Professor of Medicine, University of Prague, Czechoslovakia
2. Dr. Dante Peñaloza, Professor of Cardiology and Chief, Cardiovascular Laboratory, Peruvian University of Medical and Biological Sciences, Lima, Peru
3. Dr. I. Singh, Directorate General, Armed Forces Medical Services, New Delhi, India

WHO Sekreteryası:

1. Dr. Shuichi Hatano, Medical Officer, Cardiovascular Diseases, World Health Organization, Geneva, Switzerland (Secretary)
2. Dr. V. Khatchatourov, Medical Officer, Non-Communicable Diseases, World Health Organization, Geneva, Switzerland
3. Dr. Toma Strasser, Acting Chief, Cardiovascular Diseases, World Health Organization, Geneva, Switzerland

DSÖ'nün düzenlediği bu tarihi toplantı, öncelikle pulmoner hipertansiyon için net ve anlaşılır bir sınıflandırma sistemi geliştirilmesini hedefledi. Bunun yanında, hastalığın ortaya çıkış nedenleri ve vücutta yarattığı değişimler detaylı bir şekilde incelendi, mevcut ve gelecekteki tedavi seçenekleri üzerine kapsamlı tartışmalar yapıldı. Ancak toplantının belki de en önemli sonucu, Primer Pulmoner Hipertansiyon Çalışma Grubu'nun, nadir görülen hastalıkların verilerinin düzenli ve standart bir biçimde toplanması için uluslararası bir kayıt sistemi oluşturulması yönündeki çağrısı olmuştur. Bu adım, nadir hastalıkların yönetimi ve araştırılmasında dünya genelinde birlikteliği ve düzeni sağlama amacına hizmet etmektedir. ^2,4,5

PPH'nin en kapsamlı şekilde, 1970 yılında Avrupa'daki 51 merkezden toplanan 156 vaka üzerinden elde edilen verilerle Wagenvoort'lar tarafından tanımlandı. Bu tanımlama, Donald Albert Heath (1928-1997), Jesse Efrem Edwards (1911–2008) ve Wagenvoort, arter hastalığının şiddetini ve spesifik lezyonları sınıflandıran bir sistem geliştirdiler. ⁴ 

Pulmoner arter hastalığının evrelerini ve lezyon tiplerini şöyle tanımlıyordu:

1. Konsantrik intimal fibrozis: Damar iç yüzeyinde kalınlaşma
2. Medial hipertrofi: Damar duvarında kas tabakasında artış
3. Pleksiform lezyonlar: Damar yapısında yoğun hücre birikimi ile oluşan karmaşık yapılar
4. In situ tromboz: Damar içinde pıhtı oluşumu
5. Dilatasyon lezyonları: Damar genişlemeleri
6. Angiomatoid lezyonlar: Anormal damar oluşumları

Bu anatomik bulgular, hastalığın nasıl ilerlediğini anlamak için yapılan araştırmalara bugün de temel oluşturmaktadır. ⁴ Toplantıda, PPH'nin klinik ve patolojik değerlendirilmesinde, 1970 yılındaki Wagenvoort'ların çalışmasına başvuruldu.

Primer pulmoner hipertansiyon (PPH), 1973 yılında Cenevre'de yapılan Dünya Sağlık Örgütü toplantısında ele alındı. Bu toplantıda, hastalığın klinik ve patolojik anlayışı ilk kez bir konsensüs konferansında, uzlaşı toplantısında değerlendirildi ve ortak bir görüş oluşturuldu. ⁴

Kronik pulmoner kalp hastalığına neden olabilecek hastalıklar aşağıda, geniş etiyolojik gruplara göre sınıflandırılmıştır: ³

1. Akciğerin hava yollarını ve alveolleri etkileyen hastalıklar

    1.1 Genelleştirilmiş hava yolu tıkanıklığı ile kronik bronşit, emfizemli veya emfizemsiz
    1.2 Bronşiyal astım
    1.3 Bronşit veya astım olmaksızın emfizem
    1.4 Emfizemli veya emfizemsiz pulmoner fibrozis,
    nedeniyle:
        (a) Tüberküloz
        (b) Pnömokonyoz
        (c) Bronşektazi
        (d) Diğer pulmoner enfeksiyonlar
        (e) Radyasyon
        (f) Mukoviskidoz
    1.5 Pulmoner granülomlar ve infiltrasyonlar
        (a) Sarkoidoz
        (b) Kronik difüz interstisyel fibroz
        (c) Berilyoz
        (d) Eozinofilik granülom veya histiyositoz
        (e) Malign infiltrasyon
        (f) Skleroderma
        (g) Dissemine lupus eritematozus
        (h) Dermatomiyozit
        (i) Alveolar mikrolitiazis
    1.6 Pulmoner rezeksiyon
    1.7 Konjenital kistik akciğer hastalığı
    1.8 Yüksek irtifa hipoksisinden

2. Göğüs kafesi hareketlerini esas olarak etkileyen hastalıklar

    2.1 Kifoskolyoz ve diğer göğüs deformiteleri
    2.2 Torakoplasti
    2.3 Plevral fibroz
    2.4 Kronik nöromusküler zayıflık örn., poliomiyelit
    2.5 Alveolar hipoventilasyon ile obezite
    2.6 İdiyopatik alveolar hipoventilasyon

3. Pulmoner vaskülatürü esas olarak etkileyen hastalıklar

    3.1 Arter duvarının primer etkilenmeleri
        (a) Primer pulmoner hipertansiyon
        (b) Poliarteritis nodoza
        (c) Diğer artritler
    3.2 Trombotik bozukluklar
        (a) Primer pulmoner tromboz
        (b) Orak hücre anemisi
    3.3 Emboli
        (a) Akciğer dışındaki trombozdan emboli
        (b) Şistozomiyazis (bilharziyazis)
        (c) Malign emboli
        (d) Diğer emboli
    3.4 Mediastinal tümörler, anevrizma, granülom veya fibroz tarafından ana pulmoner arterler ve venler üzerindeki basınç.

* Not: Bu sınıflandırma, Dünya Sağlık Örgütü'nün Teknik Rapor Serisi'nin 213 numaralı raporundan, 1961 yılında yayınlanan Kronik Cor Pulmonale üzerine WHO Uzman Komitesi Raporu'nun 7-8. sayfalarından alınmıştır. Ek olarak, 1 numaralı ekteki bilgiler sayfa 38 ve 39'da bulunabilir.

Toplantıda ileri sürülen uluslararası kayıt sistemi hayata geçirilemese de, 1981 yılında Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (National Heart, Lung, and Blood Institute) Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) hastaları için ulusal bir kayıt oluşturdu. Bu kayıt, istatistiksel-epidemiolojik veriler, patoloji bilgileri ve 32 klinik merkezden oluşan üç ana bileşen içeriyordu. Kayıt, 1987 yılında kapandığında, hastalığın klinik, patofizyolojik ve morfolojik özelliklerinin anlaşılmasında beklenenden daha fazla başarı sağlamıştı. Ayrıca, bu iş birliğinin getirdiği memnuniyetle katılımcılar, sonraki dönemlerde yeni klinik denemelere yöneldiler. ⁵


Ulusal çalışmanın analizlerinden elde edilen deneyimler doğrultusunda, DSÖ’nün sınıflandırması revize edildi. Kayıt sistemi, PPH klinik sendromunun, yani hastalığa ait belirti ve bulguların, çeşitli nedenlerle ve damar yapısında oluşan farklı lezyon türlerine (damarlarda oluşan yapısal bozukluklar veya hasarlar) bağlı olarak ortaya çıkabileceğini gösterdi. ^2,5

Öte yandan genetik yatkınlığa bağlı ailesel primer pulmoner hipertansiyon üzerine yapılan bağımsız araştırmalar, hastalığın damarlarda yarattığı yapısal değişiklikleri net bir şekilde ortaya koydu. ²

Hastalığın damarlarda yarattığı değişimler arasında:

1. Lezyon Türleri:

• Pleksiform Lezyonlar: Karmaşık damar yapıları
• Dilate Damar Lezyonları: Damar genişlemeleri
• Histolojik Lezyonlar: Mikroskobik doku hasarları

2. Ek Yapısal Değişiklikler:

• Medial Hipertrofi: Damar duvarı kalınlaşması
• İntimal ve Medial Kalınlaşmalar: Damarların iç ve orta katmanlarının kalınlaşması
• Trombotik Lezyonlar: Pıhtılaşmaya bağlı damar hasarları
• Nekrotizan Arterit: Dokularda ölüme neden olan iltihaplanma

Araştırmalar ayrıca, PPH'nin sadece küçük akciğer atardamarlarını değil, başka damar bölgelerini de etkileyebileceğini gösterdi. 

3. Farklı Damar Segmentlerini Etkileyen Lezyonlar:

• Pulmoner Veno-Okklüzif Hastalık: Akciğer toplardamarı tıkanıklığı
• Pulmoner Kapiller Hemanjiyomatozis: Damar içinde anormal damar büyümeleri

Bu kapsamlı araştırmalar, pulmoner hipertansiyonun (PPH) başlangıçta varsayılandan çok daha karmaşık bir hastalık olduğunu gösterdi. Hastalığın çeşitli nedenlerden kaynaklanabilmesi ve damar yapısında farklı değişikliklere neden olabilmesi, tanı ve tedavi süreçlerinin her birey için özelleştirilmesini zorunlu kıldı. Bu bulgular, PPH'nin tek bir mekanizma ile değil, birden fazla faktörün etkileşimi sonucu ortaya çıkabileceğini kanıtladı. ¹

1973'te Cenevre'de Gerçekleşen WHO Primer Pulmoner Hipertansiyon Toplantısının Sonuçları: ⁶

1973 yılında Cenevre'de Dünya Sağlık Örgütü’nün ev sahipliğinde düzenlenen Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) toplantısının sonuçları, 45 sayfalık kapsamlı bir doküman olarak yayınlanmıştır. Dokümanda PH için net bir hemodinamik tanım yapılmasa da, tanı sürecine yönelik önemli noktalar ek bölümde belirtilmiştir:

1. Güvenilir pulmoner basınç ölçümü sağlamak için sağ kalp kateterizasyonu (RHC) şarttır.
2. Ortalama pulmoner arter basıncı (mPAP) yaşa göre fazla değişmez ve sağlıklı bireylerde 20 mmHg'yi geçmez.
3. mPAP değeri 25 mmHg'nin üzerindeyse PH tanısı kesindir.