PAH’IN TARİHÇESİ -19.8- VANE, PROSTASİKLİNİ KEŞFETİ VE SENTETİK VERSİYONU OLAN EPOPROSTENOLÜ SENTEZLEDİ - 2024.11.15

PAH’ın Tarihçesi -19.8- Vane, Prostasiklini Keşfeti ve Sentetik Versiyonu Olan Epoprostenolü Sentezledi

1976 - John Robert Vane (1927-2004)

Dünyanın en popüler ilacı olan aspirinin, ağrı ve ateş üzerindeki etkilerinin nasıl gerçekleştiği 1970'lere kadar büyük bir bilinmezlik olarak kalmıştı. John Vane'in aspirin üzerine yaptığı çalışmalar, prostaglandinlerin rolünü açığa çıkararak, bu ilacın etki mekanizmasının daha iyi anlaşılmasına yol açmıştır. Vane'in araştırmaları sayesinde, aspirinin ağrı ve ateşi nasıl azalttığı modern farmakoloji alanında önemli ilerlemelere neden olmuştur.

Bilimsel disiplinlerdeki katı sınırları reddeden Vane, "Etiketler gerçeği gizler" diyerek, kendini bir eczacıdan çok bir "deneyselci" olarak görüyordu. ³ Doyumsuz bir merakla donanmış, sağlam fikirleri hemen sezip değerlendirebilen ve yanlışları hemen fark edebilen bir bilim insanıydı. ⁴ 1950'lerde Dresdale, kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan genel bir vazodilatör olan Tolazolin'in, pulmoner arter hipertansiyonuna (PPH) olumlu yanıt verdiğini duyurdu. ⁵ Ancak bu ilacın sadece akciğerlerde değil, tüm vücutta damar genişlemesine ve tansiyon düşüşüne neden olması, pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör arayışını başlattı. Bu çağrıya kayıtsız kalmayan Vane, henüz 28 yaşındaydı. Vane, 1955'te Londra Üniversitesi Kraliyet Cerrahlar Koleji'ndeki Temel Tıbbi Bilimler Enstitüsü'nde kıdemli öğretim üyesi olarak çalışmaya başladı ve burada vazoreaktif hormonlar, özellikle prostaglandinler ve bunların pulmoner dolaşımdaki rolleri üzerine çalışmalar yürütmeye başladı. ⁶ Hayvanların bilimsel araştırmalardaki etik kullanımını savunması, onu radikal grupların hedefi haline getirdi. Evine yapılan bombalı saldırılara varan eylemlere rağmen, insanlığın yararına olan çalışmalarını kararlılıkla sürdürdü. ⁴

Vane'in topluma en büyük katkısı, günlük düşük doz aspirin kullanımının kalp krizi ve felçleri önlediğini ve her yıl milyonlarca hayatı kurtardığını ortaya koyan bilimin temelini atmasıydı. 

Tıp dünyasına bir diğer önemli katkısı hipertansiyon tedavisi için kan basıncını düzenleyen anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE; "Angiotensin-Converting Enzyme") inhibitörlerinin ve yüksek tansiyon ilaçlarının geliştirilmesine de öncülük etti. Bilim dünyasına en büyük teknik katkısı ise, kanla yıkanmış süperfüzyon biyotahlil tekniğini geliştirmesiydi.

Vane'in bilim dünyasına en önemli teknik katkısı, kanla yıkanmış süperfüzyon biyotahlil tekniğini geliştirmesi oldu. Kırk yılı aşkın araştırma kariyeri boyunca geliştirdiği bu yenilikçi yöntem, kan damarlarının genişlemesini ve kan basıncını düzenleyen hormonların etkilerinin anlık olarak izlenmesini mümkün kıldı ve birçok önemli tıbbi keşfin önünü açtı. ⁷  

Bunların yanı sıra ve tabi ki nadir görülen perimer pulmoner hipertansiyon (PPH) hastaları için de umut ışığı oldu. ^4,8

Vane'in yaptığı buluşlar sayesinde, vücudumuzda oluşan iltihaplanma (inflamasyon) daha iyi anlaşıldı. Onun çalışmaları, hastalıklarla mücadele etmemize yardımcı oldu. ⁴  Aspirinin prostaglandin sentezini bloke ederek çalıştığını gösterdiği ve prostasiklin ve biyolojik önemini keşfettiği için 1982 yılında Nobel ödülüne layık görüldü. ⁴ 

John Vane'in birçok keşfi, biyolojik test (bioassay) yöntemlerinin dahice uygulanmasına dayanıyordu. Geliştirdiği biyotahlil tekniğinde, biyolojik test dokuları sırayla düzenlenir ve bir organın sıvısı (perfüzyon) veya dolaşımdaki kanla yıkanırdı. Bu şekilde, üç ya da dört dokunun farklı duyarlılıkları, araştırılan her madde için benzersiz bir desen ya da 'parmak izi' oluşturuyordu. Bu dokular, kimyasal olarak kararsız bileşiklerin benzersiz parmak izlerini ortaya çıkarmak için seçiliyordu. Bu bileşiklerin aktiviteleri, başka bir işlemle kaybolabilirdi. En önemlisi, bu teknik, daha önce tanınmayan biyolojik olarak aktif maddelerin anında tespit edilmesine izin veriyordu. ^3,8

Kanla yıkanmış biyotahlil tekniğinin önemli bir kullanımı, vazoaktif maddelerin dolaşım tarafından nasıl ele alındığını incelemekti. Prostaglandinler, 1935 yılında İsveçli fizyolog Ulf von Euler tarafından insan sperminde keşfedilen ve ilk olarak prostat bezi tarafından salgılandığı düşünülen biyolojik olarak aktif lipid bileşiklerdir. Prostaglandinlerin vücutta çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde rol oynuyorlardı ve Vane asprinin bu prostaglandinlerle etkileşime girerek fayda sağladığına inanıyordu. Prostaglandinlerin özellikle inflamasyon, ağrı, ateş gibi yanıtların düzenlenmesinde ve gebelik, doğum, kan pıhtılaşması gibi hayati işlevlerin kontrolünde kritik öneme sahip olduğu anlaşılacaktı. ⁹

Vane ve Priscilla Piper (1939- 2021), Vane'nin aspirinin etki mekanizmasını anlamak için yaptığı ilk önemli çalışmada, deney hayvanı olarak kullanılan kobayların akciğerlerinden alınan sıvıyı, tavşanların ana damar dokusuna uyguladılar. Bu deney özellikle şiddetli alerjik reaksiyonları (anafilaktik şok) anlamak için tasarlanmıştı.  Aspirin, kobay akciğerlerinin ürettiği ve tavşan damar dokusunun kasılmasına neden olan bir maddenin salınmasını engelliyordu. 1971'de Vane, başlangıçta ne olduğunu bilmedikleri ve "tavşan-aort kasılma maddesi" (RCS; Rabbit-aorta Contracting) adını verdikleri bu maddenin aslında bir prostaglandin olduğunu keşfetti. ⁹

Vane ve Piper bulgularını, 23 Haziran 1971 tarihli Nature dergisinde yayımlanan bir makalede, aspirinin ve benzeri ilaçların (steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar veya NSAID; the nonsteroidal anti-inflammatory drugs) prostaglandin üretimini engelleyerek (inhibe) çalıştığını açıkladılar. Daha sonraki araştırmalar, aspirin gibi NSAID'lerin, araşidonik asidi prostaglandine dönüştüren siklooksijenaz (COX) enzimini inhibe ederek (engelleyerek) çalıştığını ⁹  ve bu sayede ağrı, ateş ve iltihabı hafiflettiğini ortaya koydu. 

Daha basit bir ifadeyle, 1935 yılında von Euler tarafından sadece prostatta üretildiği düşünülen ve keşfedilen prostaglandinlerin işlevi çözülememişti. Vane, prostaglandinlerin vücudun her yerinde üretilen ve hücrelerin birbirleriyle haberleşmesini sağlayan kimyasal mesajcılar olduğunu keşfetti. Aspirin, bu mesajlaşma sistemini kısmen yavaşlatarak ağrı ve iltihaplanma gibi istenmeyen sinyallerin azalmasını sağlar.

1971 yılında, Vane ve ekibinin araştırmaları, Nature dergisinde üç makale olarak yayımlandı. İngiltere Kraliyet Cerrahlar Koleji’nde farmakoloji profesörü olan Vane, bu çalışmalarında aspirinin nasıl etki gösterdiğini ilk kez bilimsel olarak açıklamış oldu. Aspirinin etkilerini ortaya koyan bu üç makalenin başlıkları şöyleydi:

• "Inhibition of Prostaglandin Synthesis as a Mechanism of Action for Aspirin-like Drugs" – Aspirin Benzeri İlaçların Etki Mekanizması Olarak Prostaglandin Sentezinin Engellenmesi
• "The Identification of Prostaglandins and Their Biological Actions" – Prostaglandinlerin Tanımlanması ve Biyolojik Etkileri
• "Aspirin and Other Drugs Inhibiting the Synthesis of Prostaglandins" – Aspirin ve Diğer İlaçların Prostaglandin Sentezini Engellemesi

Vane'in çalışmaları, özellikle damar genişlemesi ve daralması gibi vazoreaktif maddelerin metabolizmasını anlamada önemli bir rol oynamış ve akciğerlerimizin sadece hava alıp vermekle kalmayıp, vücudumuzun ürettiği bazı önemli molekülleri düzenleyen metabolik olarak aktif organlar olduğunu göstermiştir. Bu moleküller, vücudumuzun çeşitli işlevlerini kontrol eder ve akciğerlerimiz, bu moleküllerin miktarını ayarlayarak vücudumuzun düzgün çalışmasına yardımcı olur. Bu bulgular, akciğerlerin metabolik fonksiyonları ve otakoid metabolizması üzerine dünya çapında yeni araştırma alanlarının açılmasına öncülük etmiş ve ayrıca, akciğerlerin bu metabolik işlevlerinin astım, pulmoner hipertansiyon ve akut akciğer hasarı gibi hastalıkların gelişiminde önemli bir faktör olduğu anlaşılmıştır. ¹⁰

Prostasiklin (epoprostenol), 1976 yılında John Vane liderliğindeki bir grup bilim insanı tarafından (Salvador Moncada (d.1944), Sérgio Henrique Ferreira (1934-2016) vb.), kan damarlarının duvarlarının nasıl kararsız prostanoidler ürettiğini araştırırken keşfedildi. Bu hormon benzeri madde, damarların genişlemesine yardımcı olan ve kan pıhtılaşmasını önleyen (trombosit kümelenmesini durduran) güçlü bir etkiye sahiptir. Prostasiklin, en yüksek düzeyde kan damarlarının iç yüzeyini kaplayan endotel hücrelerince, ardından damar duvarlarının kasılmasını sağlayan düz kas hücreleri tarafından, siklooksijenaz (COX; Cyclooxygenase) yolu ile üretilir. Prostasiklin damar duvarlarının iç katmanlarından dış katmanlara doğru azalır. Ancak, etki uygulamanın durdurulmasından kısa süre sonra kaybolur.

Not: PAH tedavileri hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız. 

Prostasiklinin damar genişletici ve pıhtılaşmayı önleyici etkilerinin yanı sıra, hücreleri koruyucu bir etkisi de vardır. Örneğin, kalp krizi modellerinde, kalp krizinin boyutunu küçültür, aritmileri (düzensiz kalp atışları) azaltır, oksijen ihtiyacını düşürür ve hasar görmüş bölgelerden enzim salınımını azaltır. Ayrıca, düz kas hücreleri, endotel hücreleri ve fibroblastlarda (vücuttaki bazı hücre türleri) hücre çoğalmasını engelleyici etkiler ve matriks (hücreler arası madde) salgısını azaltıcı etkiler gösterdiği, aynı zamanda lökositlerde (beyaz kan hücreleri) anti-inflamatuar (iltihap önleyici) bir profil sergilediği gözlemlenmiştir. ¹¹ 

Prostasiklinin keşfi ve aspirin gibi anti-enflamatuar bileşiklerin prostaglandinlerin ve tromboksanların oluşumunu engellemek için nasıl çalıştığının anlaşılması, kalp hastalığı için yeni tedavilere yol açtı. ¹³ Aynı yıl, prostasiklinin sentetik bir versiyonu olan Epoprostenol adında bir molekül üretildi. Ancak, doğal prostasiklin gibi, epoprostenol molekülü de çözelti içinde kararsızdır ve hızlı bir şekilde bozulmaya meyillidir. Bu zorluğun üstesinden gelmek için, prostasiklini keşfeden araştırma ekibi çalışmalarına devam etti ve yaklaşık 1.000 analog sentezledi. ^12,11 

PAH (Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon) için endotel (damar iç yüzeyi) yeni bir bakış açısı oldu. İlginç bir şekilde, prostaglandin I2 (PGI2) ve tromboksan A2 (TxA2) gibi maddeler arasındaki dengesizlik, akciğer damarlarında basıncın artmasına ve kalbin sağ tarafına ek yük getirmesine neden olur. PAH ile ilişkilendirilen patofizyolojik mekanizmalar (hastalığın oluşum ve gelişim süreçleri), genellikle kan damarlarının düz kas hücreleri ve endotel hücrelerinin işlev bozuklukları, artmış trombosit (kan pıhtılaşma hücreleri) aktivitesi ve tromboz (pıhtı oluşumu), inflamasyon (iltihaplanma) ve hücresel kemotaksis (hücrelerin belirli kimyasal sinyallere doğru hareketi) gibi aterogenezle (damar sertleşmesi) ilişkilidir. Yani, PAH'nın temelinde bu süreçlerin bir kombinasyonu yatmaktadır. ¹⁴

Prostasiklin (PGI2) bu alana yönelik önemli bir tedavi ajanı olmuştur. Güçlü vazodilatör (damar genişletici), anti-trombotik (pıhtılaşmayı önleyici) ve anti-proliferatif (hücre çoğalmasını engelleyici) etkileri nedeniyle, PGI2 PAH tedavisinde merkezi bir rol oynamaktadır. Ancak PGI2'nin düşük yarılanma ömrü (plazmada yarılanma ömrü = 3-5 dakika) nedeniyle, uzun süreli kullanım için kalıcı bir santral venöz kateter (merkezi damar yolu) ve taşınabilir bir infüzyon cihazı gerekecekti. ¹⁴

Bu buluştan kısa bir süre sonra, Epoprostenol (sentetik prostasiklin) ilk tıbbi denemesi 1979 yılında kalıcı fetal dolaşıma sahip yeni doğan bir bebekte rapor edilmiştir. Kanada ekibi James E. Lock, Peter M. Olley, Flavio Coceani, Paul R. Swyer ve Richard D. Rowe, "Use of Prostacyclin in Persistent Fetal Circulation (Kalıcı Fetal Dolaşımda Prostasilin Kullanımı)" başlıklı makalelerinde, prostasiklinin Kalıcı Fetal Dolaşımda (PFC, Persistent Fetal Circulation) tedavisinde etkili bir ajan olabileceğini, ancak uzun vadeli güvenlik ve etkinlik için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu ortaya koydu. ¹⁵ Ayrıca bu çalışma, prostasiklinin yalnızca PFC değil, pulmoner hipertansiyon gibi diğer damar hastalıklarında da tedavi edici bir potansiyel taşıdığını göstermiştir.

Dr. Vane, Temmuz 2002'de Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği tarafından yayınlanan "Pulmoner Hipertansiyonda Gelişmeler (Advances in Pulmonary Hypertension)" dergisinin birinci cildinin üçüncü sayısındaki röportajda, prostasiklin araştırmalarının hiç beklemedikleri bir yönde ilerlediğini anlattı.

Birleşik Krallık'taki laboratuvarında çalışan Polonyalı araştırmacılar, ilacın potansiyelini tamamen farklı bir alanda keşfettiler. Polonya'ya döndüklerinde, bacaklarındaki (ekstremite) damar tıkanıklığı ciddi olan beş hastada prostasiklin denediler. İntra-arteriyel infüzyon (atardamardan ilaç verilmesi) yöntemiyle verdikleri ilaç, hastaların tedavisinde şaşırtıcı ve kalıcı iyileşmeler sağladı.

Dr. Vane, "Prostasiklinin ilk klinik denemeleri pulmoner hipertansiyon için değil, akciğerden çok uzak bölgelerdeki periferik vasküler hastalıklar, yani bacaklar ve kollardaki damar rahatsızlıkları için yapıldı." dedi. ¹⁶ 

Prostaglandinlerin PAH Tedavisindeki Rolü:

• Vazodilatasyon: Prostaglandinler, akciğerlerdeki kan damarlarını genişleterek kan akışını artırır ve basıncı düşürür.

• Anti-inflamatuar Etki: Prostaglandinler, damar duvarlarındaki inflamasyonu azaltarak damarların daha esnek olmasını sağlar.

• Trombosit Agregasyonunun Önlenmesi: Prostaglandinler, kan pıhtılaşmasını önleyerek damar tıkanıklıklarını engeller.

Bilimin Zincirlenme Reaksiyonları

Arthur Eichengrün, Amiri Dreser "bundan bir şey olmaz" diyerek Aspirin'i rafa kaldırdığında bile yılmadı. İnatla mücadele ederek ilacın geliştirilmesini sağladı.

Eğer Eichengrün pes etseydi, belki de tıp tarihinde muhteşem bir zincir reaksiyon hiç başlamayacaktı. John R. Vane prostaglandinlerin işlevlerini çözemeyecek, prostasiklin keşfedilemeyecek ve Epoprostenol sentezlenemeyecekti. Sonuçta, PAH hastaları hala tedavisiz kalabilirdi.

Doğrularından vazgeçersen, yalnızca bugün kaybolmaz; yarının umutları ve hayalleri de karanlıkta kalır.

Gelecek Konu: PAH’ın Tarihçesi -19.9- Watkins, Prostasiklini İlk Kez PPH Üzerinde Denedi 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. John R. Vane (1927–2004) | Hypertension
4. Sir John Vane - PMC
5. Primary pulmonary hypertension: I. Clinical and hemodynamic study - ScienceDirect
6. Sir John Robert Vane - The Lancet
7. Sir John Vane | The Independent | The Independent
8. The Royal Society - Sir John Robert Vane - 2006
9. History of aspirin - Wikipedia
10. John R. Vane (1927–2004) | Nature
11. Jacobs - Diagnostic strategy and long-term treatment outcoms in IPAH.pdf
12. Epoprostenol - WikiProjectMed
13. Sir John Vane 1927–2004 | European Heart Journal | Oxford Academic
14. Prostacyclin: An Inflammatory Paradox - PMC
15. Intravenous prostacyclin-analogue therapy in pulmonary arterial hypertension – A review of the past, present and future
16. A Nobel Prize Winner Who Triggered a Revolution in Therapy | Advances in Pulmonary Hypertension

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / KASIM 2024

Önceki Konu: PAH'ın Tarihçesi -19.7- Aspirinin Asıl Mucidi: Felix Hoffmann mı, Arthur Eichengrün mü?

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension #NadirHastalık #RareDisease