PAH’IN TARİHÇESİ -19.13- EPOPROSTENOL, PAH TEDAVİSİNDE FDA ONAYI ALAN İLK İLAÇ OLDU - 2024.11.18

PAH’ın Tarihçesi -19.13- Epoprostenol, PAH Tedavisinde FDA Onayı Alan İlk İlaç Oldu

1995

1981 yılına kadar tedavisi mümkün olmayan Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) için ilk tedavi seçeneği, Dr. Bruce Reitz liderliğindeki Stanford ekibi tarafından gerçekleştirilen akciğer nakliyle cerrahiden geldi. Ancak bu yöntem bazı önemli kısıtlamaları beraberinde getiriyordu:

• Akciğer, diğer organlardan farklı olarak sürekli dış ortamla temas halindeydi. Nefes alıp verme sırasında dış dünyadan gelen her türlü zararlı etkene maruz kalan tek hayati organdı.
• Vücudun bağışıklık sistemi, nakledilen akciğeri yabancı doku olarak algılayarak sürekli bir saldırı halinde oluyordu.
• Nakil sonrası, bağışıklık sisteminin yeni organa saldırmasını önlemek için baskılanması gerekiyordu. Bağışıklık sistemini baskılamak için uygulanan tedavi, hastayı ömür boyu enfeksiyonlara karşı savunmasız bırakıyordu.
• Organ bağışındaki yetersizlik, nakil merkezlerine erişim zorlukları ve bekleme süreleri gibi sorunlar, akciğer naklini sınırlı bir tedavi seçeneği haline getiriyordu.
• Ayrıca, nakledilen akciğer, hastanın kendi sağlıklı akciğeri kadar etkili çalışamıyordu.

Akciğer nakli, mevcut hastalığı sona erdirse de beraberinde ciddi komplikasyonlar ve bağışıklık sistemi sorunlarını getirebilir. Tüm bu ve benzeri nedenlerle, akciğer nakli radikal bir tedavi seçeneği olarak görülmekte ve yalnızca diğer tüm medikal seçenekler tükendiğinde uygulanmaktadır.

Mayo Clinic Jacksonville'deki Göğüs Hastalıkları ve Yoğun Bakım Uzmanı Dr. Remzi Bağ, akciğer nakli hakkında çarpıcı bir benzetme yapar: "Akciğer nakli, bir hastayı alevlerin arasından kurtarıp başka bir yangına atmak gibidir." Bu veciz sözle Bağ, akciğer naklinin ironisini mükemmel şekilde özetler. Bir yandan hayat kurtarıcı bir müdahale olan nakil, diğer yandan hastayı bambaşka zorlukların beklediği yeni bir mücadeleye sürükler.

Bu nedenle, asıl hedef hastanın kendi akciğerlerini iyileştirecek etkili ve uzun vadeli tedavi yöntemleri geliştirmektir.

1983 yılında, St. Paul, Minnesota'da bir grup yenilikçi mühendis, sağlık hizmetlerinde çığır açacak bir buluşa imza attı. "Delivery Technologies" yani ""Dağıtım Teknolojileri" anlamına gelen Deltec Systems, Inc. adında bir startup şirketi kurarak Bilgisayarlı Taşınabilir İlaç Dağıtım Cihazı'nı (CADD®; Computerized Ambulatory Drug Delivery) geliştirdiler.

Pompa, ilaç dağıtım sistemlerinde oluşabilecek sorunları tespit edip uyarabilecek bazı önemli özelliklere sahiptir. Pompalar, basınç alarmları sayesinde infüzyon sistemindeki kateter infiltrasyonu, trombüs veya ilaç çökelmesinden kaynaklanan tıkanıklıkları ve borulardaki bükülmeler gibi dirençleri algılayabilir. Ayrıca, hava dedektörleri 0,1 mL hacme kadar küçük kabarcıkları tespit edebilme kabiliyetine sahiptir. Tüm bu özelliklere ek olarak, güvenilir bir yazılım altyapısı bulunuyordu.

Bu devrimsel buluş, hastane kapasitesinin sınırlılığı sorununa yaratıcı bir çözüm getirdi. Önceden sadece hastane yataklarında verilebilen ilaç tedavilerini ev ortamında mümkün kılan CADD®, hem hastaların konfor ve özgürlüğünü artırdı hem de hastanelerin tedavi kapasitesini genişletti. Ayrıca hastane yataklarının daha verimli kullanılmasını sağlayan bu sistem, aynı anda daha fazla hastanın tedaviye erişebilmesine olanak tanıdı. Bu sayede, hastanenin sınırlı kaynaklarına bağlı tedavi kısıtlamaları aşılırken, ilaç tedavileri için yatakların meşgul edilmesi engellendi ve hastanenin diğer hastalara kesintisiz hizmet sunması mümkün hale geldi.

12 Kasım 1985'te ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından pazara girişi onaylanan CADD 5100 HF Model infüzyon pompası, güvenilir yazılım altyapısı ve gelişmiş teknolojisiyle hasta bakımında devrim niteliğinde bir dönüm noktası oluşturdu. Bu cihaz, tıp dünyasında hasta odaklı tedavi yaklaşımının önemli bir adımı olarak kabul edildi. Başlangıçta kanser hastalarının ağrı tedavisinde kullanılan ve zamanla "ağrı pompası" olarak tanınan bu cihaz, hasta odaklı tedavi yaklaşımında önemli bir dönüm noktası oldu. CADD pompasının başarısı ve güvenilirliği, epoprostenol'ün PAH için ilaç tedavisi olarak kullanılabileceğine ilham kaynağı oldu. ^3,4 

Tıp tarihinin en hassas sayfalarından biri, nadir hastalıkların görünmezlik perdesinin aralanmaya başladığı dönemdi. Sağlık sisteminin uzun yıllar görmezden geldiği bu hasta grupları, sessiz ama kararlı bir mücadelenin kahramanları olarak sahneye çıkıyordu. FDA'nın kapıları, bu görünmeyen hastaların hikayelerini duyacak kadar aralanmaya başlamıştı. Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)'nin nadir hastalıklar konusundaki yaklaşımı yavaş yavaş evriliyordu.

İlaç geliştirme süreçlerindeki kalıplaşmış prosedürler, nadir hastalıkların kendine özgü dinamiklerini yok sayıyordu. Standart hasta sayıları ve klinik araştırma kriterleri, bu hastalıkların olağandışı doğasıyla çelişiyordu. Görünmeyen kahramanlar olan nadir hastalık hastaları, FDA'nın dikkatini çekmeye ve sistemin adaletsizliklerini sorgulatmaya başladılar.

• 1951'de Dr. Dresdale tarafından yayımlanan bir makalede, pulmoner arter hipertansiyonunun (PAH) vazodilatörlere tepki verdiği ilk kez bildirildi.
• 1970'lerde, Sir John Vane ve Salvador Moncada'nın çalışmaları, doğal vazodilatör faktörlerin vasküler tonusun korunmasındaki rolünü ortaya koydu.
• 1976'da John Vane ve ekibi, prostasiklini keşfetti ve sentetik bir türevi olan epoprostenol molekülünü üretti.
• 1980'de W. David Watkins, PAH için epoprostenolün etkili bir vazodilatör olabileceğini öne sürdü.
• 1982'de Dr. Lewis J. Rubin ve ekibi, yedi PAH hastasıyla yaptıkları bir çalışmada prostasiklinin güçlü vazodilatör etkisini gösterdi.
• 1983'de Bilgisayarlı Taşınabilir İlaç Dağıtımı (CADD; Computerized Ambulatory Drug Delivery) teknolojisi icat edilerek CADD 5100 HF Model taşınabilir infüzyon pompası geliştirildi. ³
• 1984'te ise Timothy J. Higenbottam, ilk kez bir hastada epoprostenol tedavisini deneyerek olumlu sonuçlar aldı. Ardından gelen çalışmalarda da epoprostenol tedavisinin başarılı sonuçları raporlanmaya başladı.

Epoprostenol, tıp dünyasının en hassas moleküllerinden biridir. İnsan kanında 37°C sıcaklık ve pH 7.4 değerinde yaklaşık 6 dakikalık bir yarılanma ömrüne sahiptir. ⁸ Bu kısa yarılanma ömrü, ilacın kullanımını oldukça zorlaştırır. Çünkü tedavinin kesintiye uğraması durumunda hastalık şiddetli bir şekilde geri döner (rebound etkisi). Düşük basınca alışmış vücut, aniden yükselen basıncı tolere edemez ve bu durum ölümcül risk oluşturur.

Hastaların her 3-5 dakikada bir ilaç alması pratik olarak imkansız olduğundan, epoprostenol ancak sürekli infüzyon yoluyla verilebilirdi. Bu zorluklar nedeniyle, FDA'nin katı kurallarına rağmen epoprostenolün onay alması tıp dünyası için büyük bir başarı oldu.

Araştırmacılar, kanser hastalarının ağrı tedavisinde kullanılan CADD infüzyon pompasını epoprostenol tedavisine uyarladılar. 81 idiyopatik PAH hastası üzerinde yapılan klinik çalışmada olumlu sonuçlar elde edildi. Bu başarılı sonuçlarla, epoprostenol tedavisinin güvenilirliği kanıtlanarak FDA tarafından onaylanması için başvuruda bulundular. ⁷

PAH için onay süreci oldukça zorlu geçti ve 20 Eylül 1995'te Epoprostenol, PAH'a özgü ilk onaylı ilaç tedavisi olarak tarihe geçti. ⁵ Başlangıçta akciğer nakli öncesi bir köprü tedavisi olarak tasarlanan epoprostenol, beklentilerin ötesinde klinik iyileşme sağladı ve epoprostenol ile ilgili klinik araştırmaların geliştirilmesine öncülük etti.

1995'teki ilk versiyon Epoprostenol GM (Flolan® - Glisin ve Mannitol) kararsız bir yapısıya sahipti. İlaç kullanıma hazırlandıktan (seyreltildikten) sonra maksimum 48 saat raf ömrü ile 24 saat kullanım ömrüne sahipti. Bu nedenle ilacın ertesi gün kullanılacak dozunun, her gün hazırlanması gerekliydi. İlaç, birkaç gün öncesinden hazırlanamıyor ya da seyretilen doz stoklanamıyordu. Ayrıca kullanımda da soğuk zincire ihtiyaç duyuluyordu. 27 Haziran 2008'de FDA onayını alan Veletri markasıyla Epoprostenol AS (Veletri®, Caripul® - AS; Arginin ve Sükroz) versiyonu, daha kararlı bir yapıya sahip oldu. ^6,9,10 Kullanımda soğuk zincire olan ihtiyaç ortadan kalktı ve ilaç hazırlandıktan sonra 2°C - 8°C sıcaklıkta 8 güne kadar saklanabilir hale geldi. Dolayısıyla haftalık ilaç kullanımı hazırlanıp buzdolabında stoklanabilir oldu.¹¹  

1997 yılında, Epoprostenol GM (Flolan) Türkiye'de resmi olarak ruhsatlı olmamakla birlikte, Sağlık Bakanlığı'nın özel izniyle yalnızca Sosyal Sigortalar Kurumu'na (SSK) bağlı hastalar için kullanılmaya başlandı. Bu uygulama, 2014 yılına kadar bu şekilde devam etti. Daha sonra 18 Temmuz 2014 tarihinde Epoprostenol AS (Veletri), yurtdışından Türk Eczacılar Birliği (TEB) üzerinden ithal izniyle geri ödeme kapsamına alındı. ¹² İlginç olan nokta şu ki, hastaların 1997'den beri kullanabildiği bu tedavi yöntemi, resmi ruhsatını çok daha geç aldı. Sağlık Bakanlığı'nın resmi onayı ancak 4 Mayıs 2018'de, yani ilk kullanımından 21 yıl sonra, Johnson & Johnson firması adına verildi. ¹³

1990'larda Türkiye'de farklı sosyal güvenlik kurumları bulunmaktaydı ve her birinin uygulamaları farklılık göstermekteydi. Örneğin Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK), yurtdışından ilaç tedavisini karşılarken, diğer sosyal güvenlik kurumları bu hizmeti sunmuyordu. Emekli Sandığı ise yurtdışında tedavi görrneyi (yurtdışı ilaç temini dışında) karşılıyordu. Bu konuda ise SSK zayıf kalıyordu. Yeşil kart sahipleri ise her iki hizmetten de yararlanamıyordu.

SSK'lı hastalar için yapılan ilk düzenlemeye göre, tedavisi karşılanan son hasta 2009 yılında akciğer nakli olana kadar, 1997-2009 yılları arasında Türkiye'de PAH hastaları hayati önem taşıyan epoprsotenol tedavisine erişimde ciddi sorunlarla karşılaştılar. Bu 12 yıl boyunca, hastaların ilaçlarını zamanında ve sorunsuz bir şekilde alabilmesi nadiren gerçekleşiyordu; belki sadece 10 kez ilaçlarına zamanında ulaşabildiler.

Çalışma ve Sosyal Güvenlik Bakanlığı'na bağlı Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK), hastaların ihtiyacı olan ilaçları yurtdışından getirtiyordu. Ancak bu ilaçlar, Maliye ve Gümrük Bakanlığı'nın uygulamalarına takılıyordu. Bu durum, bir devlet kurumunun getirttiği hayati önem taşıyan ilaçlara başka bir devlet kurumunun engel çıkarması gibi paradoksal bir duruma yol açıyordu. Özellikle yarı ömrü sadece 6 dakika olan epoprostenol tedavisi kullanan hastalar için bu durum hayati risk oluşturuyordu.

Bu 12 yıllık süreçte hastalar, bürokratik engeller nedeniyle büyük zorluklar yaşadı. Ellerindeki ilaç stokları tükendiğinde, bu sorunlar çözülene ve prosedürler tamamlanana kadar hastalar, gümrüğe gidip yetkililere yalvararak, onların inisiyatifi ve şahitliği altında, steril olmayan ve sağlıksız koşullarda bir günlük ilaçlarını hazırlamak zorunda kalıyorlardı. Bu durum hem hastaların sağlığını riske atıyor hem de insanlık onurlarını zedeliyordu.

2005 yılına gelindiğinde SSK, yurtdışından ilaç getirme yetkisini Türk Eczacılar Birliği (TEB)'ne devretti. Ne yazık ki iyi planlanmamış bir geçişti. Bu altyapısı tamamlanmadan atılmış plansız değişimdi. Mayıs ayında yurtdışı ilaç temininde büyük bir krize yol açtı. Kriz ancak 6 ay sonra 18 Kasım 2005'te karşılıklı protokolün imzalanmasıyla çözülmeye başladı. ¹⁴

Krizden en çok etkilenenlerden biri Kamil Hamidullah'tı. Yarı ömrü sadece 6 dakika olan ve hayati önem taşıyan epoprostenol tedavisine erişememesi, onun için ölüm kalım meselesi haline gelmişti. Bu zor dönemde, hem ulusal hem de uluslararası düzeyde olağanüstü bir dayanışma sergilendi. Vefat eden Fatma Aşıcı'nın (1974-2004) kalan ilaçları ve uluslararası Pulmoner Hipertansiyon topluluğunun, ölen hastaların ilaçlarıyla sağladığı yardımlar sayesinde hayatta tutulmaya çalışıldı.

Durumun ciddiyeti karşısında, önde gelen uzmanlar Dr. Lewis J. Rubin, Dr. Remzi Bağ ve Dr. Lale Tokgözoğlu bir araya gelerek Kamil ve ailesiyle birlikte zor bir karar aldılar. Krizin ne kadar süreceği belirsiz olduğundan, ilacın tedavi edici (terapötik) amacından vazgeçerek, sadece hayatta kalmasını sağlayacak minimum doza geçme kararı alındı. Bu, eldeki kısıtlı ilaçlarla daha uzun süre dayanabilmek için alınan stratejik bir karardı.

Nihayetinde, 6 ay süren belirsizlik sonunda kriz çözüldü. Kamil Hamidullah hayatta kalmayı başardı, ancak akciğerini kaybetti. Bu süreçte, artık akciğer nakline ihtiyaç duyan bir hasta durumuna geldi.

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız.   

Gelecek Konu: PAH’ın Tarihçesi -19.14- Tokgözoğlu, Türkiye'de İlk PAH Spesifik Tedavisini Başlattı 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. SIMS Deltec, Inc
4. CADD 5100 HF #K853584 510(k) Premarket Notification (fda.gov) - 1985
5. Flolan - FDA - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
6. Veletri - FDA - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
7. A Comparison of Continuous Intravenous Epoprostenol (Prostacyclin) with Conventional Therapy for Primary Pulmonary Hypertension | New England Journal of Medicine
8. Epoprostenol: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online
9. Epoprostenol (Veletri®, Caripul®): A Review of Its Use in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension | American Journal of Cardiovascular Drugs
10. Evaluation of a New Formulation of Epoprostenol Sodium in Japanese Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (EPITOME4) - PMC
11. VELETRİ - Titck - Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu - Kısa Ürün Bilgisi
12. Türk Eczacıları Birliği - Aktif Etkin Madde Listesi - 2019
13. Türk İlaç Rehberi - VELETRI 0.5 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz (1 flakon) Kısa Ürün Bilgisi PDF Dosyası
14. TEB VE SSK ARASINDA YURTDIŞINDAN İLAÇ TEMİNİ İLE İLGİLİ PROTOKOL - İstanbul Eczacı Odası

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: Kamil Hamidullah / KASIM 2024
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / OCAK 2025

Önceki Konu:  PAH’ın Tarihçesi -19.12- SIMS Deltec, Bilgisayarlı Taşınabilir İlaç Dağıtım Teknolojisini (CADD) İcat Etti

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension #NadirHastalık #RareDisease