PAH’IN TARİHÇESİ -23.2- DİNAMİTTEN NEFESE, PAH TEDAVİSİNDE NİTRİK OKSİT (NO) YOLAĞI - 2024.12.03

PAH’ın Tarihçesi -23.2- Dinamitten Nefese, PAH Tedavisinde Nitrik Oksit (NO) Yolağı 

Alfred Nobel, dinamiti icat ederken nitrogliserini kieselguhr adlı diatomlu toprakla dengeleyerek patlayıcı gücünü kontrol altına almıştı. Hayatın garip bir cilvesi olarak, bu tehlikeli madde daha sonra tıpta şifa kaynağı olacaktı.

Kalp hastalığına yakalandığında doktoru kendisine nitrogliserin reçete ettiğinde Nobel, şaşkınlıkla karşı çıktı. Başağrısı yapacağını biliyor ve göğüs ağrısını hafifletebileceğine inanmıyordu. Kendi el yazısıyla yazdığı mektupta şöyle diyecekti: "Doktorumun bana nitrogliserin yememi emretmesi ne kadar ironik!" ¹² 

Alfred Nobel'in icat ettiği patlayıcı maddenin, bir yüzyıl sonra tıpta devrimsel bir rol oynayacağı keşfedilecekti. Nobel döneminde nitrogliserinin kan damarlarını genişletici ve kalp sıkışmasını hafifletici etkileri bilinmesine rağmen, bu etkinin nitrik oksit (NO) gazı salarak gerçekleştiği ancak 100 yıl sonra anlaşılabildi. ⁶

Siklik Guanozin Monofosfat (siklik GMP)

Nitrik oksitin (NO) tıpta kullanılmasından bir yüzyıl sonra, Amerikalı doktor ve farmakolog Ferid Murad (1936-2023),1970'lerde nitrogliserin ve benzeri damar genişletici bileşiklerin etkileri üzerine kapsamlı çalışmalar yürüttü. 1977 yayımladığı "Cyclic GMP in Metabolism: Interrelationship of Biogenic Amines, Hormones, and Other Agents (Metabolizmada Siklik GMP: Biyojenik Aminler, Hormonlar ve Diğer Ajanlar Arasındaki İlişki)" başlıklı makalesinde, bu bileşiklerin, maddelerin nitrik oksit (NO) salınımına yol açtığını keşfetti. Murad, NO'nun düz kas hücrelerini gevşeterek kan damarlarını genişlettiğini gösterdi ve bu buluş, ilk kez bir gazın hücresel fonksiyonları düzenleyebileceğini ortaya koydu.

Siklik guanozin monofosfat (cGMP), hücreler arası iletişimde ikinci bir haberci olarak görev yapar ve özellikle düz kas hücrelerinde, nitrik oksit tarafından tetiklenen cGMP, hücre içinde metabolik süreçleri düzenleyen ve hücresel sinyal iletiminde rol oynayan protein kinaz adı verilen enzimleri aktive eder. Metabolik süreçler, hücrelerin enerji üretimi, büyüme, onarım ve diğer hayati işlevleri için gerekli kimyasal reaksiyonlar zincirini ifade eder. Protein kinazlar, bu süreçlerin yönetilmesinde önemli rol oynar, çünkü hücresel aktiviteleri düzenleyerek kas hücrelerinin gevşemesine, damarların genişlemesine ve dolayısıyla kan akışının artmasına yol açar.

Murad, bu renksiz ve kokusuz gazın kan damarlarının çapını artırdığını ve hücresel fonksiyonları düzenleyebileceğini gösterdi. Bu keşif, bilim dünyasında bir ilkti: ilk kez bir gazın hücre iletişiminde haberci molekül olarak işlev görebileceği kanıtlanmıştı. Murad ayrıca, nitrik oksitin yalnızca ilaçlarla değil, hormonlar gibi doğal vücut faktörleriyle de aynı mekanizmayı kullanabileceğini öne sürdü. Ancak, o dönemde bu hipotezi destekleyecek deneysel kanıtlar henüz yeterli değildi.  Murad'ın bu çığır açan çalışması, bilim dünyasında büyük yankı uyandırdı. 1977'deki keşfinden bu yana, biyolojinin çeşitli alanlarında nitrik oksit ile ilgili yaklaşık 150.000 araştırma yayını yapılmıştır. ^4,6

Bu keşfin eksik adımları, Robert Francis Furchgott (1916-2009) ve Louis Joseph Ignarro (d. 1941) tarafından tamamlandı.

Aynı dönemde Furchgott, 1977’de yaptığı deneylerle asetilkolin adlı maddenin, sadece bozulmamış endotel hücrelerinin varlığında damarları genişlettiğini keşfetti. 1979 yılında yayımladığı "Endothelium-Derived Relaxing and Contracting Factors (Endotel Kaynaklı Gevşetici ve Kasılma Faktörleri)" başlıklı makalesinde, bu mekanizmanın endotel hücrelerinden salınan bir gevşetici faktör sayesinde gerçekleştiğini açıkladı. Furchgott, bu bilinmeyen molekülü "endotel kaynaklı gevşetici faktör (EDRF)" olarak adlandırdı.

1980'lerde Ignarro, GMP (siklik guanozin monofosfat) seviyeleri ile kan damarlarının genişlemesi arasındaki ilişkiyi zaten inceliyordu. Bu ilişkide, nitrik oksidin (NO) bu mekanizmada önemli bir rol oynadığını fark etti. Özellikle, nitrogliserin gibi damar genişletici ilaçların etkisinin, GMP aracılığıyla nitrik oksit salınımına bağlı olabileceğini düşündü. Yani, nitrogliserin gibi ilaçlar, GMP'yi etkileyerek damarları genişleten nitrik oksit salınımını başlatıyor olabilirdi. Murad ve Furchgott’un bulgularını birleştirerek, EDRF'nin aslında nitrik oksit olduğunu kanıtladı. Ignarro, nitrik oksitin vücut hücreleri tarafından doğal olarak üretilebileceğini ve kan damarlarının genişlemesinde önemli bir sinyal molekülü olduğunu gösterdi.

Ignarro'nun bulguları, kendi beyanatına dayanmakla birlikte, daha sonra bu üç bilim insanı Temmuz 1986'da Rochester, Minnesota'daki Mayo Clinic'te düzenlenen "Vazodilatasyon Mekanizmaları" bilimsel konferansında bulgularını açıkladılar ve bu, nitrik oksit araştırmalarında uluslararası bir patlamayı tetikledi. Örneğin, popüler anti-iktidarsızlık ilacı sildenafil sitrat (Viagra) bu araştırmaların bir ürünüdür. Araştırmacılar ayrıca, nitrik oksidin kalp hastalığı, şok ve kanser tedavilerinde önemli bir rol oynayabileceğini öne sürdüler. Bu heyecan öyle bir noktaya ulaştı ki, 1992 yılında nitrik oksit "Yılın Molekülü" ilan edildi. ⁴

1998 yılında da "kardiyovasküler sistemde bir sinyal molekülü olarak nitrik oksit ile ilgili keşifleri" için Nobel Ödülü'nü Ferid Murad, Robert Francis Furchgott (1916-2009) ve Louis Joseph Ignarro birlikte paylaştılar. ⁴ 

Şimdi gelin dedikoduya...

1998 yılında nitrik oksidin kardiyovasküler sistemdeki sinyal molekülü olarak keşfine verilen Fizyoloji veya Tıp Nobel Ödülü, bu alanda önemli katkıları olan John R. Vane'in ekibinden Salvador Moncada'yı dışarıda bıraktığı için tartışma konusu oldu.

Moncada ve ekibi, endotel hücrelerinin salgıladığı ve damar düz kaslarının gevşemesini sağlayan faktörün NO olduğunu gösteren "Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor -1987 (Endotel kaynaklı gevşetici faktörün biyolojik aktivitesinin nitrik oksit salınımı ile açıklanması)" başlıklı makalelerini, Ignarro ve ekibinin benzer çalışmalarından önce yayınlamıştı. ⁴ Ancak ödüle layık görülen Louis Ignarro, benzer bulguları ilk olarak 1986 yazında Rochester, Minnesota'daki Mayo Clinic'te düzenlenen bir vasküler konferansta sözlü olarak sunduğunu belirtmiştir. ⁶ 

Bu olay, tıp tarihinde başka bir tartışmalı durumu akıllara getiriyor: Ernst Unger ile genç doktor Werner Forssmann arasındaki sağ kalp kateterizasyonu çekişmesi. Unger, çalışmasını belgeleyememiş olmasına rağmen, Forssmann'ın yazılı kanıtlarına karşılık onu intihalle suçlayarak, dönemin tıp çevrelerinden destek görmüştü. Bunun sonucunda Forssmann, bir dönem mesleki açıdan dışlanmış ve göz ardı edilmişti. Ancak, Forssmann yine de Salvador Moncada'ya kıyasla daha şanslıydı. Yıllar sonra, hatadan dönüldü ve bilimsel başarısı tanındı. 1956'da kalp kateterizasyonu ve dolaşım sistemindeki patolojik değişiklikler konusundaki çalışmaları nedeniyle Fizyoloji veya Tıp Nobel Ödülü'ne layık görüldü.

Yazılı kaynakların her zaman sözlü kaynaklardan üstün olduğu düşünülür. Bu nedenle, Nobel Komitesi'nin kararı Moncada'yı şaşırtmış ve hayal kırıklığına uğratmıştır. Bu duygu, 1982 Nobel Ödülü sahibi John Robert Vane ve 1984 Nobel Ödülü sahibi Cesar Milstein tarafından da paylaşılmıştır. Milstein, Furchgott'un hipotezlerini ilk ciddi olarak ele alıp "kilit deneyleri" ile kanıtlayan kişinin Moncada olduğunu savunmuştur. ⁴

Konunun bilimsel kanıtlarıyla eleştirisine buradan erişebilirsinz. El Nobel para el óxido nítrico. La injusta exclusión del Dr. Salvador Moncada | Revista Española de Cardiología - (Nitrik oksit için Nobel. Dr. Salvador Moncada'nın Haksız Dışlanması | İspanyol Kardiyoloji Dergisi) - 1999 (revespcardiol.org) 

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız. 

Gelecek Konu: PAH’ın Tarihçesi -23.3- Viagra'nın Beklenmedik Yolculuğu: Kardiyovasküler Araştırmadan Cinsel Sağlık İlacı Çıktı 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. Nitrik Oksidin Kalp İşlevleri Üzerine Etkisi | Makale | Türkiye Klinikleri
4. Unraveling the Mystery of Nitric Oxide: Nobel Prize Winners Robert Furchgott, Louis Ignarro, and Ferid Murad - 2022 - Danylova_94_2.pdf
5. Alfred Nobel - Wikipedia
6. Nitric oxide discovery Nobel Prize winners | European Heart Journal | Oxford Academic
7. El Nobel para el óxido nítrico. La injusta exclusión del Dr. Salvador Moncada - Revista Española de Cardiología - 1999
8. FDA - Viagra - 1998 - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
9. FDA - Revation - 2005 - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
10. Louis Ignarro, Ph.D. | Academy of Achievement
11. Endothelium-derived relaxing factor | chemical compound | Britannica
12. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998 - Press release - NobelPrize.org
13. Nitric Oxide in Cardiovascular System - Nobel Prize Medicine 1998
14. Robert F. Furchgott | American Pharmacologist, Nitric Oxide Research | Britannica
15. Ferid Murad | Biography, Nobel Prize, & Facts | Britannica
16. Robert F. Furchgott | American Pharmacologist, Nitric Oxide Research | Britannicaritannica
17. Louis Ignarro | Biography, Nobel Prize, & Facts | Britannica
18. Historical origins of the discovery of mammalian nitric oxide (nitrogen monoxide) production/physiology/pathophysiology - ScienceDirect

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / ARALIK 2024

Önceki Konu: PAH’ın Tarihçesi -23.1- Furchgott, Ignarro ve Murad (Viagra'nın Babaları), Kardiyovasküler Sistemde Bir Sinyal Molekülü Olarak Nitrik Oksidin Keşfi

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension #NadirHastalık #RareDisease