PAH’IN TARİHÇESİ -24.1- MASAKİ (BOSENTAN'IN BABASI), ENDOTELİN'İN KEŞFİ VE ENDOTEL DİSFONKSİYONUNUN TANIMLANMASI - MASAKİ GRUBU - 2024.12.03

PAH’ın Tarihçesi -24.1- Masaki (Bosentan'ın Babası), Endotelin'in Keşfi ve Endotel Disfonksiyonunun Tanımlanması - Masaki Grubu

1987 Yılında Keşfedilen Endotelin: PAH İçin Etkili Bir Vazodilatör ve Tedavide Endotel Reseptör Antagonistl (ERA) Yolağının Gelişimi

National Geographic'in 18 Ocak 2017 tarihli haber bültenine göre, cildimiz vücudumuzdaki en büyük organdır. Yetişkinler yaklaşık 3.6 kilogram ağırlığında ve yaklaşık 2 metrekare büyüklüğünde bir cilt taşırlari. ³ Ancak, endotel hücrelerine dair bilgimiz arttıkça, bu bilgiyi sorgulamaya başladık. Sözcü gazetesinde 23 Aralık 2015 tarihinde yer alan habere göre, kılcal kan damarlarının toplam uzunluğu yaklaşık 40.000 kilometre olup, bu Dünya'nın çevresiyle aynıdır. Yani teorik olarak, kılcal kan damarlarımızla dünyayı turlayabiliriz. Kılcal damarlar dışındaki diğer damarların uzunluğu ise toplamda 60.000 kilometreyi bulur. Bu da insan vücudundaki toplam damar uzunluğunun yaklaşık 100.000 kilometre olduğunu gösterir ki, bu rakam dünyadaki en büyük otoyol ağından daha uzundur. ⁴ Endotel, tüm damar sistemini kaplayan tek hücreli bir tabaka olduğundan, ⁵  aslında en büyük organımız endotel olabilir. Ancak, deri hala en ağır organ olarak yerini korumaktadır.

PAH'ın ilk açıklamalarında, endotel hücrelerini damarın iç yüzeyinde kanın dışarı sızmasını engelleyen bir tür fayans kaplamasına benzetirdik. Ancak günümüzde endotel hücrelerinin, yalnızca bir bariyer işlevi görmenin ötesinde, oldukça önemli ve çeşitli roller üstlendiği bilinmektedir. Bu hücreler, kanın pıhtılaşmasını önleme (anti-koagülasyon), damarların yaşlanmasını engelleme, hormon salgılama (endokrin salgı) ve iltihabı baskılama gibi görevler üstlenirler. Günümüzde, endotel hücreleri, başlıca hormon benzeri maddeler salgılayan (endokrin) ve damar düzenleyici faktörlerin kaynağı olarak tanınmaktadır. Özellikle, damarları genişleten nitrik oksit gazı ve damarları daraltan endotelin peptidi (küçük protein) gibi güçlü damar düzenleyicileri salgılarlar. Bu bilgiler ışığında, endotel hücreleri yalnızca bir bariyer değil, aynı zamanda kan damarlarının sağlığını düzenleyen bir endokrin organ işlevi de görür. ⁵  

Endotel hücreleri hakkında ilk keşifler, bu hücrelerin kan ve dokular arasındaki besin ve atık maddelerin değişimini kolaylaştırdığını ve kanın pıhtılaşmasını kontrol ettiğini ortaya koymuştur. Sanki bu hücreler, dokunun ihtiyaç duyduğu besin maddelerini kabul eden ve gereksiz maddeleri de ilgili bölgelere "teslim eden" bir kargo sistemi gibi çalışıyor. Örneğin, bir kas dokusunun oksijen ve glikoz gibi besleyici maddelere ihtiyacı olduğunda, endotel hücreleri bu maddeleri kandan alıp kas dokusuna ulaştırır. Aynı şekilde, kas dokusunda oluşan karbondioksit ve laktik asit gibi atık maddeler de endotel hücreler aracılığıyla kanla taşınıp atılır. Ayrıca endotel hücreleri, pıhtı oluşumunu engelleyerek ve yaralanmış bölgelerde pıhtıların oluşumunu sağlayarak, dokuların iyileşmesine yardımcı olur. Sanki bu hücreler, yaralı dokunun konumunu vücuda bildiren bir GPS sistemi gibi çalışır. ⁵ 

Günümüzde, endotel hücrelerinin biyolojinin en önemli keşiflerinden bazılarına temel oluşturduğu anlaşılmıştır. Bu hücreler, damarları daraltıcı (vazokonstriktör) veya genişletici (vazodilatör) maddeler, kan pıhtılaşmasını (tromboz) ve vücudun enfeksiyon ya da yaralanmalara karşı savunma tepkisi olan iltihaplanmayı (inflamasyon) düzenleyen moleküller salgılar.

Özellikle endotel hücrelerinin inflamasyonun kontrolündeki rolü, hastalıkların ortaya çıkış süreçlerini (patoloji) ve bu süreçlerin işleyiş mekanizmalarını (patofizyoloji) anlamada kritik öneme sahiptir. Yani vücudun bu hayati süreçlerinin yöneticisi aslında endotel hücreleri olduğu anlaşılmıştır. ⁵ 

Endotelin, hastalıklardaki rolü ve tedavi hedefi olarak taşıdığı potansiyel, özellikle kalp-damar hastalıkları ve kanser metastazı gibi alanlarda yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. Endotel hücrelerinin hasar görmesi veya işlevlerini düzgün bir şekilde yerine getirememesi, "endotel disfonksiyonu (endothelial dysfunction)" olarak adlandırılır. Bu durum, başlangıçta damarların genişleme yeteneğinin azalmasıyla tanımlanmış olsa da, artık kronik inflamasyonun birçok hastalıktaki etkisiyle de ilişkilendirilmektedir. ⁵ 

Not: Daha basit bir ifadeyle, endotel hücresinin çok işlevli olduğu anlaşılmıştır. Hem vücut için kan yoluyla gelen besin siparişlerini alıyor hem de hasar durumunda tamirci çağırıyor. Kanın yapışmasını önlemek için damarları teflon gibi kaygan tutuyor ve acil durumlarda kan akışını kontrol ederek damarı daraltıp kan akışını hızlandırıyor. Böylece ambülans ve itfaiye gibi acil servisler olay yerine daha hızlı ulaşabiliyor. Bunlar, bugüne kadar anladığımız fonksiyonlardır. Her meslekte olduğu gibi, endotel hücrelerinin de iyi ve kötü yanları vardır. Ne yazık ki, bazı sorumsuz endotel hücreleri yüzünden akciğer arterlerinde Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) gelişebilmektedir.

Özetlemek gerekirse, 1951 yılında Dresdale, Primary Pulmonary Hypertension: I. Clinical and Hemodynamic Study (Primer Pulmoner Hipertansiyon: Klinik ve Hemodinamik Çalışma) başlıklı makalesinde, pulmoner arter hipertansiyonunun (PAH) bazı hastalarda vazodilatörlere (damar genişletici maddeler) yanıt verdiğini duyurdu. ⁶ Bu önemli buluş, damarların genişlemesini sağlayan mekanizmaların kardiyovasküler sistemin dengesi (homeostazı) açısından ne kadar kritik olduğunu ortaya koydu ve fizyoloji alanındaki araştırmalara yön verdi. ⁷

1970’lerde Sir John R. Vane ve Salvador Moncada, damarlarda tonusu (gerilimi) düzenleyen endojen (vücut kaynaklı) vazodilatörlerin önemini farmakolojik çalışmalarla gösterdi. Aynı dönemde, Paul M. Vanhoutte (1940-2019) ve Noboru Toda, bağımsız çalışmalarıyla asetilkolinin (sinir sisteminde iletici bir kimyasal) güçlü damar genişletici etkilerini keşfetti. ⁷

1970’lerin sonlarına doğru, Robert F. Furchgott, tesadüfi ancak başarılı bir deneyle, asetilkolin aracılı vazodilatasyon (damar genişletme) mekanizmasının, yalnızca sağlıklı endotel hücrelerinin varlığında gerçekleştiğini keşfetti. Furchgott, bu mekanizmayı sağlayan bilinmeyen faktöre "endotel kaynaklı gevşetici faktör" (EDRF, endothelium-derived relaxing factor) adını verdi. Bu önemli buluş, 1980 yılında yayınlandı ve modern vasküler biyolojinin temel taşlarından biri olarak kabul edildi. ⁷

Furchgott’un çalışmasını izleyen yıl, J.G. De Mey ve Paul M. Vanhoutte, endotel hücrelerinin yalnızca damar genişletici değil, aynı zamanda vazokonstriktör (damar daraltıcı) faktörler de salgıladığını keşfetti. Bu gözlem, damar düzenleyici mekanizmalar üzerine yapılan araştırmaları hızlandırdı ve peptit bazlı (protein yapısında) vazokonstriktör maddelerin varlığı birkaç yıl içinde rapor edildi. ⁷

Bu araştırmalar, Japon bilim insanı Tomoh Masaki (1934-2020) tarafından daha ileriye taşındı. Masaki, daha önce bilim insanı ve fizyolog Setsuro Ebashi'nin (1922-2006) öğrencisi olmuştu. Masaki, doktora öğrencisi Masashi Yanagisawa'nın önerisi üzerine bu maddeyi tanımlamaya yöneldi. Endotel hücrelerinden salgılandığı için bu maddeye "endotelin" adı verildi.  31 Mart 1988’de Nature dergisinde yayımlanan makalede, endotelin adlı maddenin gen ve peptit dizileri ayrıntılı olarak açıklandı. (Yanagisawa et al. 1988, Emoto et al, 2020). ⁷

1988 yılında Londra’daki St. Bartholomew’s Hastanesi’nde Sir John Vane başkanlığında düzenlenen ilk William Harvey Endotel Çalıştayı, endotel biyolojisi alanındaki bilimsel ilerlemeleri paylaşmak için önemli bir platform oluşturdu ve bu çalışmaları uluslararası bir düzeye taşıdı. Bu çalıştay, iki yılda bir düzenlenerek bilim insanlarının bilgi ve deneyimlerini paylaşmalarına olanak tanıdı. ⁷

Masaki Grubu, Endotelin adını verdikleri, damarların iç yüzeyindeki (endotel) hücreler tarafından salgılanan 21 amino asitlik bir peptidi (küçük protein parçası) izole etti. Çalışmaları, endotelin peptidinin en güçlü damar daraltıcı (vazokonstriktör) maddelerden biri olduğunu gösterdi. Endotelin geninin incelenmesi, bu peptidin vücutta alışılmadık bir şekilde, yani proteolitik işlem (proteinin kesilerek aktif hale getirilmesi) yoluyla üretildiğini ortaya koydu. Ayrıca, endotelin peptidinin bazı sinir zehirlerine (nörotoksin) yapısal benzerliği, onun vücudumuzda elektrik sinyallerini ileten iyon kanallarının doğal bir düzenleyicisi olabileceğini düşündürmektedir. Önemli bir bulgu da, endotelin geninin ifadesinin (gen ekspresyonu) çeşitli damar düzenleyici maddeler tarafından kontrol edildiğinin saptanmasıdır. Bu, endotelin peptidinin yeni bir kardiyovasküler (kalp-damar sistemi) kontrol mekanizması olduğunu göstermektedir. ⁷

Gelecek Konu: PAH’ın Tarihçesi -24.2- Yılan Zehrinden Nefese, PAH Tedavisinde ERA Yolağı 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. Skin Information and Facts | National Geographic
4. Vücudumuzdaki Toplam Damar Uzunluğu Şok Ediyor! - Sözcü
5. Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Disease: History and Analysis of the Clinical Utility of the Relationship - PMC
6. Primary pulmonary hypertension: I. Clinical and hemodynamic study - ScienceDirect
7. The International Conferences on Endothelin

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / ARALIK 2024

Önceki Konu: PAH’ın Tarihçesi -23.3- Viagra'nın Beklenmedik Yolculuğu: Kardiyovasküler Araştırmadan Cinsel Sağlık İlacı Çıktı

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension #NadirHastalık #RareDisease