SSC'NİN TARİHÇESİ -10.3- OTOİMMÜN HASTALIKLARIN KEŞFİ - 2025.02.17

Günümüz modern tıbbında "hümoral" terimi, farklı bir anlam kazanmıştır. Artık bu terim, bağışıklık sisteminin önemli bir parçasını tanımlamak için kullanılmaktadır. Hümoral bağışıklık, vücudumuzu hastalıklardan koruyan bir savunma mekanizmasıdır. Bu sistemde, B lenfositleri adı verilen özel hücreler, vücuda giren zararlı organizmalara karşı antikorlar üretir. Bu koruyucu süreç, kan ve lenf gibi vücut sıvıları içinde gerçekleştiği için "hümoral bağışıklık" olarak adlandırılır. Hipokrat'ın binlerce yıl önce ortaya koyduğu vücut sıvıları kavramı, bugünkü modern bağışıklık sistemi anlayışımıza önemli bir temel oluşturmuştur. Bu sayede, antik tıbbın bilgeliği, çağdaş tıp biliminde hala etkisini sürdürmektedir.

Binlerce yıldır, insanlar vücudun dış dünyadan gelen gizli tehditlere, örneğin bakterilere ve toksinlere karşı kendini savunabildiğini ve hatalarından ders çıkararak bir sonraki sefere daha iyi hazırlanabildiğini anlamışlardır. Antik çağın önde gelen tarihçilerinden Yunanlı Thucydides (M.Ö. 460-400), bulaşıcı hastalıkların yayılma mekanizması ve bağışıklık sisteminin işleyişine dair önemli gözlemler yapmıştır. Thucydides, Atina vebasının yaşandığı dönemde hastalığın hasta insandan diğer insanlara bulaşabileceğini ilk kez yazıya döken kişidir. Ayrıca, Atina vebasından kurtulan kişilerin hastalara karşı daha merhametli ve yardımsever davrandıklarını, çünkü aynı kişinin iki kez hastalanmadığını bildiklerini belirtmiştir.

Benzer şekilde, Pontus Kralı VI. Mithridates (MÖ 132-63), ölümcül zehirlenmelerden korunmak için düzenli olarak küçük miktarlarda zehir ve zararlı maddeler tüketmişti. Bu yaklaşım, günümüzdeki edinilmiş bağışıklık kavramına oldukça benzer. VI. Mithridates, aynı zamanda alerjen-spesifik immünoterapinin de öncülerinden biri olarak görülebilir. Bu teori, küçük miktarlarda antijen (zehir veya toksin olarak kabul edilen madde) tüketmenin, bağışıklık sistemi yoluyla bu antijene karşı tolerans veya direnç geliştirdiğini öne sürer.

Tarih boyunca, bir kişinin daha önce karşılaştığı bir hastalığa karşı bağışıklık geliştirebileceği bilinmektedir. Aşılama, çok eski zamanlardan beri uygulanmış ve 1650’li yıllara gelindiğinde Osmanlı İmparatorluğu (1299-1922) ve Galler’de yaygınlaşmış, hatta İstanbul’a (o dönemdeki adıyla Konstantinopolis) kadar ulaşmıştır. Bu süreç, insanların hastalıklara karşı doğal yollarla direnç kazanma fikrinin, bilimsel temellere dayanan modern aşılama yöntemlerine evrilmesine öncülük etmiştir. 2,3

10. yüzyılda, Fars hekim El-Razi (Rhazes) (MS 854-925), edinilmiş bağışıklığa dair ilk kayıtlı teoriyi ortaya attı. El-Razi, çiçek hastalığına yakalanan ve iyileşen kişilerin, gelecekteki enfeksiyonlardan korunduğunu fark etti.

18. yüzyılda, Pierre-Louis Moreau de Maupertuis (1698-1759), akrep zehri üzerinde deneyler yaptı ve bazı köpeklerin ve farelerin bu zehre karşı bağışık olduğunu gözlemledi. 

1850 yılında, "bakteriyolojinin babası" ve "mikrobiyolojinin babası" olarak tanınan Louis Pasteur (1822-1895), henüz antikor kavramının bilinmediği bir dönemde bağışıklık biliminin temelini oluşturan çalışmaları başlattı. Tıp doktoru olmamasına rağmen, hastalıkların küçük organizmalar (bakteriler) tarafından ortaya çıktığını savundu. ve geliştirdiği aşılama yöntemleriyle zayıflatılmış hastalığın vücud ile tanıştırarak vücudun onu yenmesini sağlayarak, bulaşıcı hastalıkların önlenmesinde gelecekteki gelişmelerin önünü açtı. Bu, ileride otoimmün hastalıkların ve antikorların keşfi için temel oluşturdu.

1890 yılında Emil von Behring (1854-1917) ve Shibasaburo Kitasato (1852-1931), antikor kavramını keşfettiler. Bu keşif, 1901'de ilk Nobel Tıp Ödülü'nü kazanmalarını sağladı.

1900 yılında Paul Ehrlich (1854-1915), "horror autotoxicus" (kendini zehirleme korkusu) kavramını ortaya atarak, bağışıklık sisteminin kendi vücuduna saldırmasının teorik olarak imkansız olduğunu öne sürdü. Ancak bu görüş, sonradan otoimmün hastalıkların keşfiyle çürütüldü. Ehrlich aynı zamanda "antikor" terimini ilk kullanan bilim insanı olarak tanındı.

Öte yandan İlya Meçnikov (Metchnikoff) (1845-1916), vücudumuzu mikroplardan koruyan özel hücrelerin varlığını ortaya çıkardı. 

Bağışıklık sistemimiz iki ana bölümden oluşur: 

• Doğuştan Gelen Bağışıklık (vücudun doğal savunma sistemi) ve 
• Sonradan Kazanılan Bağışıklık (hastalıklarla karşılaştıkça gelişen savunma sistemi).

Meçnikov, 1882 yılında denizyıldızı üzerinde yaptığı bir gözlem sırasında, vücuda giren yabancı maddeleri yutan hücreler keşfetti. Bu hücrelere "fagositler" (yiyen hücreler) adını verdi. Fagositler, vücuttaki bekçiler gibi çalışarak mikropları ve zararlı maddeleri tespit eder, yakalar ve yok eder. Bu sürece "fagositoz" denir. Meçnikov'un bu keşfi, bağışıklık sisteminin nasıl çalıştığını anlaşılmasını sağladı.

Hem Ehrlich hem de Meçnikov, bağışıklık alanındaki çalışmaları nedeniyle 1908 yılında Nobel Ödülü'nein recognition of their work on immunity layık görüldü.

Meçnikov, ayrıca yaşlanma ve uzun ömür üzerine yaptığı çalışmalarla da tanınır. 1903'te "gerontoloji" terimini icat ederek bu alanın öncüsü oldu ve sağlıklı yaşam için laktik asit bakterilerinin (Lactobacillus) kullanımını savundu. Bu fikir, günümüzde probiyotik kavramının temelini oluşturdu. Bu nedenle Meçnikov, "gerontolojinin babası" olarak anılır. 

1901 yılında Karl Landsteiner , ancak bu buluş başlangıçta büyük bir ilgi görmedi. 1909 yılına gelindiğinde, Landsteiner ve meslektaşları farklı kan grupları arasındaki uyumsuzluğun hayatı tehdit eden reaksiyonlara yol açabileceğini gösterdiler. Bu çalışmalar, kan nakillerinin güvenli bir şekilde yapılabilmesinin önünü açtı.

Landsteiner'in çalışmaları sadece kan transfüzyonu için değil, organ nakli (transplantasyon) için de temel oluşturdu. Farklı doku tiplerinin uyumluluğu, organ nakli başarısının anahtarı olduğu anlaşıldı. Landsteiner, bu önemli keşfi nedeniyle 1930 yılında "insan kan gruplarının keşfi" için Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandı ve "transfüzyon tıbbının babası" olarak tanındı.

Landsteiner aynı zamanda modern otoimmünite kavramına da öncülük etti. 1904 yılında, Julius Donath (1870-1950) ile birlikte paroksismal soğuk hemoglobinüri adı verilen nadir bir hastalığı incelediler. Bu hastalıkta, hastanın bağışıklık sisteminin kendi kırmızı kan hücrelerine saldırdığını gösteren bir otoantikor tanımladılar. Bu, vücudun kendi dokularına karşı bağışıklık tepkisi verdiği durumların (otoimmün hastalıklar) ilk bilimsel kanıtlarından biriydi.

Donath-Landsteiner testi olarak adlandırılan bu buluş, bağışıklık sisteminin sadece yabancı maddelere değil, bazen vücudun kendi hücrelerine de saldırabileceğini gösteren önemli bir kanıt oldu.

1904 yılında William Osler (1849-1919), “The Principles and Practice of Medicine (Tıp İlkeleri ve Uygulamaları)" adlı eserinde, sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalığının ilk kapsamlı tanımını yapmıştır. Osler, bu çalışmasında SLE'nin sadece tek bir organı değil, vücudun birçok sistemini etkileyen (viseral hastalık) karmaşık bir hastalık olduğunu ortaya koymuştur. Hastalığın cilt belirtilerinin yanı sıra eklemleri, böbrekleri ve merkezi sinir sistemini de etkileyebileceğini ayrıntılı olarak açıklamıştır. Bu yönüyle SLE'nin, skleroderma gibi tüm vücudu etkileyen (sistemik) bir hastalık olduğunu vurgulamıştır.

O dönemde, vücudun kendi dokularına karşı bağışıklık sistemi saldırısı anlamına gelen 'otoimmünite' kavramı henüz bilinmiyordu. Bu nedenle Osler, SLE'nin bir otoimmün hastalık olduğunu bilmiyordu. Ancak onun hastalığın çok sistemli yapısını ortaya koyan bu detaylı çalışması, ileride hem SLE'nin hem de diğer otoimmün hastalıkların anlaşılmasında önemli bir temel oluşturmuştur. 

SLE, otoimmün hastalıkların anlaşılmasına rehberlik edecekti. 

1906 yılında August Paul von Wassermann (1866-1925), frengiye (sifiliz) neden olan Treponema pallidum bakterisini tespit etmek amacıyla, bağışıklık sisteminin enfeksiyonlara karşı ürettiği antikorların varlığını belirleyen bir laboratuvar testi geliştirdi. Bu test, "Wassermann testi" veya "kompleman fiksasyon testi" olarak bilinir. Wassermann, bu testi geliştirirken, Jules Bordet ve Octave Gengou'nun kompleman fiksasyon reaksiyonu üzerine yaptığı çalışmalardan ve Paul Ehrlich'in antikor oluşumuyla ilgili teorilerinden yararlandı.

Wassermann testi, sadece frengi teşhisinde değil, aynı zamanda bağışıklık sisteminin işleyişini anlamak açısından da önemli bir adım oldu. Test, vücudun patojenlere karşı antikor üretme mekanizmasını ortaya koyarak, otoimmün hastalıkların anlaşılmasına dolaylı bir katkı sağladı. Otoimmün hastalıklarda, bağışıklık sistemi yanlışlıkla vücudun kendi dokularına saldırır. Wassermann testi, antikorların nasıl çalıştığını ve bağışıklık sisteminin nasıl tepki verdiğini göstererek, bu tür hastalıkların teşhis ve tedavisinde kullanılan modern yöntemlere zemin hazırladı.

1948 yılında 1948 yılında Malcolm M. Hargraves (1903-1981) ve ekibi, kemik iliğinde Lupus Eritematosus (LE) hücresini keşfetti. Bu keşif, özellikle Sistemik Lupus Eritematosus (SLE) gibi otoimmün hastalıklarda hücresel süreçlerin anlaşılmasına önemli bir katkı sağladı. Sadece lupus için değil, skleroderma gibi diğer otoimmün hastalıkların mekanizmalarını anlamadaki ilk önemli adım olan bu keşif, ayrıca antinükleer antikorların varlığına dair ilk ipuçlarını sundu.

Not: Hastalığın adı, deride oluşan kızarıklıkların kurt ısırığını andırması nedeniyle Latince "kurt" anlamına gelen "lupus" kelimesinden, kızarıklıkların kırmızı rengi nedeniyle de yine Latince "kırmızı" anlamına gelen "eritematosus" kelimesinden türetilmiştir. Halk arasında ise yüzde oluşan kızarıklıkların kelebek şeklini andırması sebebiyle "kelebek hastalığı" olarak da bilinir.

1956 yılında Noel Rose (1927-2020) Ivan Maurice Roitt ile birlikte Hashimoto tiroiditinin bir otoimmün hastalık olduğunu kanıtladı. Bu keşif, otoimmün hastalıklar konusunda tıp dünyasında bir dönüm noktası oldu. Daha önce yapılan insan ve hayvan çalışmalarında otoimmüniteye dair ipuçları bulunsa da, Rose ve Roitt'in çalışması bağışıklık sisteminin kendi vücuduna saldırabileceğini göstererek, otoimmün hastalıkların tıp camiasında tanınmasını sağladı.

1957 yılında Ernest Witebsky (1901-1969) ve arkadaşları, bir hastalığın otoimmün bir durum olarak kabul edilmesi için gerekli olan temel kriterleri ortaya koyan "Witebsky'nin Postülaları"nı yayımladı. postulalar, belirli bir sistemin temel taşlarıdır ve bu temeller üzerine mantıksal ve bilimsel argümanlar inşa edilir. Bu postülalar, bir hastalığın bağışıklık sisteminin kendi vücuduna saldırması sonucu ortaya çıkıp çıkmadığını belirlemek için kullanılır. İşte bu postülaların detaylı açıklaması:

1. Serbest Dolaşımdaki Antikorların Gösterilmesi:
   Hastalığın otoimmün olduğunu kanıtlamak için, vücutta hastalık sırasında aktif olan ve kendi dokularına saldıran antikorların tespit edilmesi gerekir. Bu antikorlar, hastanın kanında serbestçe dolaşmalı ve laboratuvar testleriyle doğrudan gösterilebilmelidir.
2. Spesifik Antijenin Tanınması:
   Antikorların hangi spesifik antijene (vücudun kendi dokusuna ait bir yapıya) bağlandığı belirlenmelidir. Yani, bağışıklık sisteminin hangi hedefe saldırdığı net bir şekilde tanımlanmalıdır.
3. Deney Hayvanlarında Antikor Üretimi:
   Aynı antijen, deney hayvanlarına verildiğinde, bu hayvanların da benzer antikorlar üretmesi sağlanmalıdır. Bu, insandaki otoimmün tepkinin hayvan modelinde de tekrarlanabileceğini gösterir.
4. Deney Hayvanlarında Benzer Doku Hasarının Gözlemlenmesi:
   Antikor üreten deney hayvanlarında, insanlarda görülen doku hasarı veya patolojik değişikliklerin aynısı ortaya çıkmalıdır. Bu, hastalığın antikorlar aracılığıyla gerçekten dokuya zarar verdiğini kanıtlar.

Bu dört postüla, bir hastalığın otoimmün mekanizmalarla ilişkili olduğunu bilimsel olarak kanıtlamak için temel bir çerçeve sunar. Witebsky'nin bu kriterleri, otoimmün hastalıkların anlaşılması ve teşhis edilmesinde önemli bir rol oynamıştır.

1957 yılında, bağışıklık sisteminin "kendi" (self) ve "kendi olmayan (yani yabancı)" (non-self) ayrımını nasıl yaptığına dair immünolojinin temel bir sorusu, Frank Macfarlane Burnet (1899-1985) ve Peter Brian Medawar'ın (1915-1987) immünolojik tolerans kavramını keşfetmesiyle aydınlatıldı. Bu önemli buluş, 1960 yılında her iki bilim insanına Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandırdı.

Burnet, klonal seçilim teorisi ile bağışıklık sisteminin nasıl çalıştığını açıkladı. Bu teoriye göre, her antikor üreten hücre (B lenfosit), yalnızca belirli bir antijene özgü antikorlar üretir. Antijen, vücuda giren ve bağışıklık sistemi tarafından "yabancı" olarak tanımlanan moleküllerdir. Bu moleküller, bakteri, virüs, parazit gibi patojenlerin yapısal parçaları veya toksinler olabilir. Burnet, bağışıklık sisteminin "kendi" ve "kendi olmayan" ayrımını yaparken, embriyonik dönemde bu toleransın nasıl geliştiğini de ortaya koydu. Eğer embriyonik dönemde yabancı hücreler implante edilirse, organizma bu hücrelere karşı antikor üretmez. Burnet, vücudun bağışıklık hücrelerinin, embriyonik dönemde orada bulunan dokuları vücudun bir parçası olarak kabul etmeyi öğrendiğini ve yalnızca daha sonra ortaya çıkan yabancı materyallere saldırdığını ve reddettiğini iddia etti.

1945 yılında Ray D. Owen, ortak plasentayı paylaşan ikiz sığırların (genetik olarak %50-%50 benzer olmaları şart olmaksızın) yaşamları boyunca birbirlerinin kırmızı kan hücrelerini paylaştığını gözlemledi. Owen, "bağışıklık toleransı" terimini açıkça kullanmamış olsa da, bu çalışma, vücudun yabancı dokulara karşı tolerans geliştirebileceğini ortaya koyarak, immünolojide bağışıklık toleransı kavramına dair ilk kez önemli bir ipucu sağladı.

Peter Medawar ve ekibi, Burnet'in teorisini deneysel olarak destekledi. Farelerde yapılan çalışmalarda, embriyonik dönemde veya doğumdan hemen sonra başka bir fare türünden alınan hücrelerin nakledildiğini ve bu farelerin büyüdüklerinde nakledilen hücrelerin donöründen gelen dokuları reddetmediğini gösterdi. İkili bu durumu immünolojik tolerans olarak adlandırdı. Bu bulgu, hem organ nakli gibi tıbbi uygulamaların önünü açarken, otoimmün hastalıkların anlaşılmasına da katkı sağladı.

1957 yılında Eric John Holborow (1918-2009) ve ekibi, antinükleer antikorları (ANA) dolaylı immünofloresans yöntemiyle ilk kez gösterdi. Bu, hücre çekirdeğini hedef alan süreçlerin otoimmün hastalıklarda (lupus, skleroderma gibi) rol oynadığının ilk kanıtıydı. Yani, bağışıklık sisteminin vücudun kendi hücrelerine saldırdığı anlaşılmaya başlandı.

1959 yılında Henry G. Kunkel (1916-1983) ve ekibi, SLE hastalarının kanında hücre çekirdeğinden elde edilen bazı proteinlerle (çekirdek antijenleri) reaksiyona giren antikorları keşfetti. Bu antijenlere "çözülebilir nükleer antijenler" (Extractable Nuclear Antigens - ENA) adı verildi. Bu keşif, otoimmün hastalıklarda hangi antikorların hangi antijenlere bağlandığını anlamayı sağladı.