SSC'NİN TARİHÇESİ -10.3- OTOİMMÜN HASTALIKLARIN KEŞFİ - 2025.02.17

Günümüz modern tıbbında "hümoral" terimi, farklı bir anlam kazanmıştır. Artık bu terim, bağışıklık sisteminin önemli bir parçasını tanımlamak için kullanılmaktadır. Hümoral bağışıklık, vücudumuzu hastalıklardan koruyan bir savunma mekanizmasıdır. Bu sistemde, B lenfositleri adı verilen özel hücreler, vücuda giren zararlı organizmalara karşı antikorlar üretir. Bu koruyucu süreç, kan ve lenf gibi vücut sıvıları içinde gerçekleştiği için "hümoral bağışıklık" olarak adlandırılır. Hipokrat'ın binlerce yıl önce ortaya koyduğu vücut sıvıları kavramı, bugünkü modern bağışıklık sistemi anlayışımıza önemli bir temel oluşturmuştur. Bu sayede, antik tıbbın bilgeliği, çağdaş tıp biliminde hala etkisini sürdürmektedir.

Binlerce yıldır, insanlar vücudun dış dünyadan gelen gizli tehditlere, örneğin bakterilere ve toksinlere karşı kendini savunabildiğini ve hatalarından ders çıkararak bir sonraki sefere daha iyi hazırlanabildiğini anlamışlardır. Antik çağın önde gelen tarihçilerinden Yunanlı Thucydides (M.Ö. 460-400), bulaşıcı hastalıkların yayılma mekanizması ve bağışıklık sisteminin işleyişine dair önemli gözlemler yapmıştır. Thucydides, Atina vebasının yaşandığı dönemde hastalığın hasta insandan diğer insanlara bulaşabileceğini ilk kez yazıya döken kişidir. Ayrıca, Atina vebasından kurtulan kişilerin hastalara karşı daha merhametli ve yardımsever davrandıklarını, çünkü aynı kişinin iki kez hastalanmadığını bildiklerini belirtmiştir.

Benzer şekilde, Pontus Kralı VI. Mithridates (MÖ 135-63), ölümcül zehirlenmelerden korunmak için düzenli olarak küçük miktarlarda zehir ve zararlı maddeler tüketmişti. Bu yaklaşım, günümüzdeki edinilmiş bağışıklık kavramına oldukça benzer. VI. Mithridates, aynı zamanda alerjen-spesifik immünoterapinin de öncülerinden biri olarak görülebilir. Bu teori, küçük miktarlarda antijen (zehir veya toksin olarak kabul edilen madde) tüketmenin, bağışıklık sistemi yoluyla bu antijene karşı tolerans veya direnç geliştirdiğini öne sürer.

Tarih boyunca insanlar, bir hastalığa bir kez yakalanıp iyileştikten sonra, o hastalığa karşı bağışıklık geliştirebileceklerini fark etmişlerdir. Bu gözlem, aşılama fikrinin temelini oluşturmuştur. Aşılama, çok eski zamanlardan beri uygulanan bir yöntemdir ve 1650’li yıllara gelindiğinde Osmanlı İmparatorluğu (1299-1922) ve Galler gibi farklı coğrafyalarda yaygınlaşmıştır. Hatta bu uygulama, o dönemde Konstantinopolis olarak bilinen İstanbul’a kadar ulaşmıştır. Bu süreç, insanların hastalıklara karşı doğal yollarla direnç kazanma fikrinin, bilimsel temellere dayanan modern aşılama yöntemlerine dönüşmesine öncülük etmiştir. ^2,3

10. yüzyılda, Fars hekim El-Razi (Rhazes, M.S. 864-925), edinilmiş bağışıklık konusunda ilk kayıtlı teoriyi ortaya atmıştır. El-Razi, çiçek hastalığına yakalanıp iyileşen kişilerin, bu hastalığa bir daha yakalanmadığını gözlemlemiş ve bu durumu kayıt altına almıştır. Bu gözlem, bağışıklık biliminin ilk adımlarından biri olarak kabul edilir.

18. yüzyılda ise Fransız bilim insanı Pierre-Louis Moreau de Maupertuis (1698-1759), akrep zehri üzerinde yaptığı deneylerde bazı köpeklerin ve farelerin bu zehre karşı bağışık olduğunu keşfetmiştir. Bu çalışma, bağışıklık sisteminin farklı toksinlere ve patojenlere karşı nasıl tepki verdiğine dair önemli ipuçları sağlamıştır.

Bağışıklık sistemini anlamak isteyen bilim insanları, tarih boyunca farklı yaklaşımlar benimsemiştir. Bu yaklaşımlar, temelde iki ana gruba ayrılabilir: biyologların bakış açısını yansıtan cis-immunology ve kimyacıların bakış açısını yansıtan trans-immunology.

Cis-Immunology (Biyologların Yaklaşımı):
Cis-immunology, bağışıklık sistemine biyolojik bir perspektiften bakar. Bu yaklaşım, bağışıklık sisteminin hücreler ve canlı organizmalar düzeyinde nasıl çalıştığını inceler. Örneğin, bir bakteri vücuda girdiğinde, bağışıklık hücrelerinin bu bakteriyi nasıl tanıdığı, nasıl saldırdığı ve nasıl yok ettiği gibi sorulara odaklanır. Cis-immunologlar, bağışıklık sisteminin canlı bir organizma içinde nasıl işlediğini anlamaya çalışır.

Trans-Immunology (Kimyacıların Yaklaşımı):
Trans-immunology ise bağışıklık sistemine kimyasal bir açıdan bakar. Bu yaklaşım, antikorların ve antijenlerin moleküler yapısını inceler. Örneğin, bir antikorun bir antijene nasıl yapıştığı, bu yapışmanın hangi kimyasal bağlarla gerçekleştiği gibi sorulara odaklanır. Trans-immunologlar, bağışıklık sisteminin moleküler düzeyde nasıl çalıştığını anlamaya çalışır.

1850 yılına gelindiğinde, Fransız mikrobiyolog ve kimyager Louis Pasteur (1822-1895), kuduz aşısını bularak bağışıklık biliminde devrim niteliğinde bir adım attı. Pasteur, "bakteriyolojinin babası" ve "mikrobiyolojinin babası" olarak anılır. O dönemde antikor kavramı henüz bilinmiyordu, ancak Pasteur, hastalıkların küçük organizmalar (bakteriler) tarafından ortaya çıktığını savundu. Zayıflatılmış hastalık etkenlerini vücuda vererek, bağışıklık sisteminin bu etkenlere karşı savunma geliştirmesini sağlayan aşılama yöntemlerini geliştirdi. Bu yöntem, bulaşıcı hastalıkların önlenmesinde büyük bir ilerleme sağladı ve ileride otoimmün hastalıkların ve antikorların keşfi için sağlam bir temel oluşturdu.

1890 yılında Emil von Behring (1854-1917) ve Shibasaburo Kitasato (1853-1931), "antikor kavramını" keşfetti ve difteri ile tetanoza karşı bağışıklık sağlayan antitoksinleri buldular. Bu keşif, bağışıklık biliminde devrim yarattı ve pasif bağışıklık tedavisinin temelini oluşturdu. Behring ve Kitasato, difteri ve tetanoz gibi ölümcül hastalıklara karşı geliştirdikleri serum tedavisiyle bu hastalıkların tedavisinde devrimsel bir adım attılar. Emil von Behring, bu çalışmalarından ötürü 1901 yılında ilk Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandı. Ödül, özellikle difteri tedavisinde geliştirdiği serumun tıptaki büyük etkisi nedeniyle verildi. Behring, bu tedavi yöntemiyle difteri nedeniyle ölüm oranlarını önemli ölçüde azaltarak modern immünolojinin temellerini attı.

1900 yılında Paul Ehrlich (1854-1915), bağışıklık bilimine önemli bir katkıda bulunarak "horror autotoxicus" (kendini zehirleme korkusu) kavramını ortaya attı. Bu teoriye göre, bağışıklık sisteminin kendi vücuduna saldırması teorik olarak imkansızdı. Ancak bu görüş, daha sonra otoimmün hastalıkların keşfiyle çürütüldü. Ehrlich, aynı zamanda "antikor" terimini ilk kullanan bilim insanı olarak tanındı ve bağışıklık sisteminin nasıl çalıştığına dair önemli bir teori geliştirdi: Yan Zincir Teorisi. Bu teoriye göre, bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunan belirli reseptörler (yan zincirler), antijenlere (yabancı maddelere) bağlanarak onları tanır ve antikor üretimini tetikler. Bu süreç, bağışıklık sisteminin spesifik yanıtının temelini oluşturur.

Öte yandan, İlya Meçnikov (Metchnikoff) (1845-1916), bağışıklık sisteminin farklı bir yönünü keşfetti. Meçnikov, vücudumuzu mikroplardan koruyan özel hücrelerin varlığını ortaya çıkardı. 1882 yılında denizyıldızı üzerinde yaptığı bir gözlem sırasında, vücuda giren yabancı maddeleri yutan hücreler keşfetti. Bu hücrelere "fagositler" (yiyen hücreler) adını verdi. Fagositler, vücuttaki bekçiler gibi çalışarak mikropları ve zararlı maddeleri tespit eder, yakalar ve yok eder. Bu sürece "fagositoz" denir. Meçnikov'un bu keşfi, bağışıklık sisteminin nasıl çalıştığını anlamamızda büyük bir adım oldu.

Bağışıklık sistemimiz iki ana bölümden oluşur: Doğuştan Gelen Bağışıklık (vücudun doğal savunma sistemi) ve Sonradan Kazanılan Bağışıklık (hastalıklarla karşılaştıkça gelişen savunma sistemi). Meçnikov'un fagositoz keşfi, doğuştan gelen bağışıklığın temelini oluştururken, Ehrlich'in yan zincir teorisi, sonradan kazanılan bağışıklığın spesifik yanıtını açıklamaya yardımcı oldu.

Hem Paul Ehrlich hem de İlya Meçnikov, bağışıklık alanında yaptıkları değerli çalışmalar nedeniyle 1908 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne layık görüldü. Ehrlich'in antikorlar ve bağışıklık yanıtı üzerine yaptığı çalışmalar ile Meçnikov'un fagositozu keşfi, bağışıklık biliminin temel taşlarını oluşturdu. 

Meçnikov, ayrıca yaşlanma ve uzun ömür üzerine yaptığı çalışmalarla da tanınır. 1903'te "gerontoloji" terimini icat ederek bu alanın öncüsü oldu ve sağlıklı yaşam için laktik asit bakterilerinin (Lactobacillus) kullanımını savundu. Bu fikir, günümüzde probiyotik kavramının temelini oluşturdu. Bu nedenle Meçnikov, "gerontolojinin babası" olarak anılır.

Tarih boyunca kan nakliyle ilgili birçok efsane ve inanış ortaya çıkmıştır. Ancak bu anlatılarda, kan ağız yoluyla tüketildiği için bu uygulamalar tıbbi bir tedavi olmaktan çok besin takviyesi amacına hizmet etmiş. 

• 1665 yılında, İngiliz bilim insanı Richard Lower (1631-1691), iki köpek arasında ilk başarılı kan naklini gerçekleştirdi. Bu deney, kan naklinin mümkün olduğunu gösteren ilk bilimsel çalışmalardan biriydi.

• 15 Haziran 1667'de, Fransız doktor Jean-Baptiste Denys (1635-1704), bir koyundan insana ilk belgelenmiş kan naklini (ksenotransfüzyon) gerçekleştirdi. Ancak bu deneyler, genellikle ölümcül sonuçlarla sonuçlanmalı ya da başarılı olduğuna dair iddialar alerjik tepkimeye yol açmayacak miktarda az gerçekleşmiş olmalıydı. 

• 1800'lerin ortalarında, İngiliz doktor James Blundell (1790-1878), insandan insana bir dizi kan nakli gerçekleştirdi. Blundell, bu işlemi özellikle doğum sonrası kanamalarda kullandı, ancak başarı oranı düşüktü ve kan nakli bir tedavi yönrtemi olarak 20. yüzyıla kadar rağbet görmeyecekti. 

Kan naklinin güvenli hale gelmesi, Karl Otto Landsteiner'in (1868-1943) çığır açıcı çalışmaları sayesinde mümkün oldu. Landsteiner, 1900-1903 yılları arasında kan üzerine bir dizi araştırma yayımladı. İnsanların hayvan kanı aldığında ortaya çıkan olumsuz tepkilerin, insanlar arasında yapılan kan nakillerinde de görülebileceğini öne sürdü.

• 1901 yılında, Landsteiner, insan kanında aglütinasyon (kırmızı kan hücrelerinin kümeleşmesi) olayını keşfetti. Bu keşif, insanların bağışıklık sisteminin farklı kan türlerine tepki verebileceğini gösterdi. Landsteiner, bu bulgularını "Über Agglutinationserscheinungen normalen menschlichen Blutes" (Normal İnsan Kanında Aglütinasyon Olayları Üzerine) adlı çalışmasında yayımladı ve A, B ve O olmak üzere üç kan grubunu tanımladı.

• 1902 yılında, Landsteiner'in öğrencileri Alfred Decastello Von Rechtwehr (1872-1960) ve Adriano Sturli (1873-1964), dördüncü kan grubu olan AB'yi keşfetti. Böylece, kan gruplarının sınıflandırılması tamamlandı.

Ancak bu keşifler, başlangıçta büyük bir ilgi görmedi. Landsteiner'in çalışmaları, ancak 1909 yılında farklı kan grupları arasındaki uyumsuzluğun hayatı tehdit eden reaksiyonlara yol açabileceği kesin olarak gösterildikten sonra kabul gördü. Bu çalışmalar, kan naklinin güvenli bir şekilde yapılabilmesinin önünü açtı. 

Landsteiner'in Keşfinin Bilime Katkıları:

Landsteiner, uyumsuz kan gruplarının karıştırılmasının bir bağışıklık tepkisini tetiklediğini ve kırmızı kan hücrelerinin yok olmasına (hemoliz) neden olduğunu keşfetti. Bu immünolojik reaksiyon, alıcının donör kan hücrelerine karşı antikorlara sahip olması durumunda ortaya çıkıyordu. Bu süreç, serbest hemoglobinin kana karışmasına ve ölümcül sonuçlara yol açabiliyordu. Landsteiner'in bu keşfi, vücudun verdiği immünolojik tepkinin ilk bilimsel raporlanması olarak büyük önem taşır. Onun çalışmaları sayesinde, kan gruplarının belirlenmesi ve uyumlu kan nakli yapılması mümkün hale geldi.

• 1930 yılında, Landsteiner, "insan kan gruplarının keşfi" nedeniyle Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'ne layık görüldü ve "transfüzyon tıbbının babası" olarak tanındı.

• Landsteiner'in keşifleri, sadece kan nakli için değil, organ nakli (transplantasyon) için de temel oluşturdu. Farklı doku tiplerinin uyumluluğu, organ nakli başarısının anahtarı olarak kabul edildi.

 
Otoimmünite ve Donath-Landsteiner Testi:

Landsteiner, modern immünoloji ve otoimmünite kavramının gelişimine de büyük katkılar sağladı. 1904 yılında, Julius Donath (1870-1950) ile birlikte, Paroksismal Soğuk Hemoglobinüri (PCH) ya da Donath-Landsteiner Hemolitik Anemisi (DLHA) adı verilen nadir bir hastalığı incelediler. Bu hastalıkta, soğuğa maruz kalındığında, bağışıklık sisteminin kendi kırmızı kan hücrelerine saldırmasına neden olan bir otoantikor tanımlandı. Bu bulgu, otoimmün hastalıkların ilk bilimsel kanıtlarından biriydi.

• Donath-Landsteiner testi, bağışıklık sisteminin yalnızca yabancı maddelere değil, bazen vücudun kendi hücrelerine de saldırabileceğini ortaya koyan çarpıcı bir kanıt oldu. Bu test, otoimmün hastalıkların anlaşılmasında büyük bir adım oldu.

1904 yılında William Osler (1849-1919), "The Principles and Practice of Medicine (Tıp İlkeleri ve Uygulamaları)" adlı eserinde, sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalığının ilk kapsamlı tanımını yapmıştır. Osler, bu çalışmasında SLE'nin sadece tek bir organı değil, vücudun birçok sistemini etkileyen (viseral hastalık) karmaşık bir hastalık olduğunu ortaya koymuştur. Hastalığın cilt belirtilerinin yanı sıra eklemleri, böbrekleri ve merkezi sinir sistemini de etkileyebileceğini ayrıntılı olarak açıklamıştır. Bu yönüyle SLE'nin, skleroderma gibi tüm vücudu etkileyen (sistemik) bir hastalık olduğunu vurgulamıştır.

O dönemde, vücudun kendi dokularına karşı bağışıklık sistemi saldırısı anlamına gelen 'otoimmünite' kavramı henüz bilinmiyordu. Bu nedenle Osler, SLE'nin bir otoimmün hastalık olduğunu bilmiyordu. Ancak onun hastalığın çok sistemli yapısını ortaya koyan bu detaylı çalışması, ileride hem SLE'nin hem de diğer otoimmün hastalıkların anlaşılmasında önemli bir temel oluşturmuştur. 

SLE, otoimmün hastalıkların anlaşılmasına rehberlik edecekti... 

1906 yılında August Paul von Wassermann (1866-1925), frengiye (sifiliz) neden olan Treponema pallidum bakterisini tespit etmek amacıyla, bağışıklık sisteminin enfeksiyonlara karşı ürettiği antikorların varlığını belirleyen bir laboratuvar testi geliştirdi. Bu test, "Wassermann testi" veya "kompleman fiksasyon testi" olarak bilinir. Wassermann, bu testi geliştirirken, Jules Bordet (1870-1961) ve Octave Gengou'nun (1875-1957) kompleman fiksasyon reaksiyonu üzerine yaptığı çalışmalardan ve Paul Ehrlich'in antikor oluşumuyla ilgili teorilerinden yararlandı.

Wassermann testi, sadece frengi teşhisinde değil, aynı zamanda bağışıklık sisteminin işleyişini anlamak açısından da önemli bir adım oldu. Test, vücudun patojenlere karşı antikor üretme mekanizmasını ortaya koyarak, otoimmün hastalıkların anlaşılmasına dolaylı bir katkı sağladı. Otoimmün hastalıklarda, bağışıklık sistemi yanlışlıkla vücudun kendi dokularına saldırır. Wassermann testi, antikorların nasıl çalıştığını ve bağışıklık sisteminin nasıl tepki verdiğini göstererek, bu tür hastalıkların teşhis ve tedavisinde kullanılan modern yöntemlere zemin hazırladı.

1948 yılında Malcolm McCallum Hargraves (1903-1982) ve ekibi, kemik iliğinde Lupus Eritematosus (LE) hücresini keşfetti. Bu keşif, özellikle Sistemik Lupus Eritematosus (SLE) gibi otoimmün hastalıklarda hücresel süreçlerin anlaşılmasına önemli bir katkı sağladı. Sadece lupus için değil, skleroderma gibi diğer otoimmün hastalıkların mekanizmalarını anlamadaki ilk önemli adım olan bu keşif, ayrıca antinükleer antikorların varlığına dair ilk ipuçlarını sundu.

Not: Hastalığın adı, deride oluşan kızarıklıkların kurt ısırığını andırması nedeniyle Latince "kurt" anlamına gelen "lupus" kelimesinden, kızarıklıkların kırmızı rengi nedeniyle de yine Latince "kırmızı" anlamına gelen "eritematosus" kelimesinden türetilmiştir. Halk arasında ise yüzde oluşan kızarıklıkların kelebek şeklini andırması sebebiyle "kelebek hastalığı" olarak da bilinir.

1956 yılında Noel Rose (1927-2020), Ivan Maurice Roitt (d. 1927) ile birlikte Hashimoto tiroiditinin bir otoimmün hastalık olduğunu kanıtladı. Bu keşif, otoimmün hastalıklar konusunda tıp dünyasında bir dönüm noktası oldu. Daha önce yapılan insan ve hayvan çalışmalarında otoimmüniteye dair ipuçları bulunsa da, Rose ve Roitt'in çalışması bağışıklık sisteminin kendi vücuduna saldırabileceğini göstererek, otoimmün hastalıkların tıp camiasında tanınmasını sağladı.

1957 yılında Ernest Witebsky (1901-1969) ve arkadaşları, bir hastalığın otoimmün bir durum olarak kabul edilmesi için gerekli olan temel kriterleri ortaya koyan "Witebsky'nin Postülaları"nı yayımladı. postulalar, belirli bir sistemin temel taşlarıdır ve bu temeller üzerine mantıksal ve bilimsel argümanlar inşa edilir. Bu postülalar, bir hastalığın bağışıklık sisteminin kendi vücuduna saldırması sonucu ortaya çıkıp çıkmadığını belirlemek için kullanılır. İşte bu postülaların detaylı açıklaması:

1. Serbest Dolaşımdaki Antikorların Gösterilmesi:
   Hastalığın otoimmün olduğunu kanıtlamak için, vücutta hastalık sırasında aktif olan ve kendi dokularına saldıran antikorların tespit edilmesi gerekir. Bu antikorlar, hastanın kanında serbestçe dolaşmalı ve laboratuvar testleriyle doğrudan gösterilebilmelidir.
2. Spesifik Antijenin Tanınması:
   Antikorların hangi spesifik antijene (vücudun kendi dokusuna ait bir yapıya) bağlandığı belirlenmelidir. Yani, bağışıklık sisteminin hangi hedefe saldırdığı net bir şekilde tanımlanmalıdır.
3. Deney Hayvanlarında Antikor Üretimi:
   Aynı antijen, deney hayvanlarına verildiğinde, bu hayvanların da benzer antikorlar üretmesi sağlanmalıdır. Bu, insandaki otoimmün tepkinin hayvan modelinde de tekrarlanabileceğini gösterir.
4. Deney Hayvanlarında Benzer Doku Hasarının Gözlemlenmesi:
   Antikor üreten deney hayvanlarında, insanlarda görülen doku hasarı veya patolojik değişikliklerin aynısı ortaya çıkmalıdır. Bu, hastalığın antikorlar aracılığıyla gerçekten dokuya zarar verdiğini kanıtlar.

Bu dört postüla, bir hastalığın otoimmün mekanizmalarla ilişkili olduğunu bilimsel olarak kanıtlamak için temel bir çerçeve sunar. Witebsky'nin bu kriterleri, otoimmün hastalıkların anlaşılması ve teşhis edilmesinde önemli bir rol oynamıştır.

1957 yılında, bağışıklık sisteminin "kendi" (self) ve "kendi olmayan (yani yabancı / non-self)" arasında nasıl ayrım yaptığı sorusu, Frank Macfarlane Burnet (1899-1985) ve Peter Brian Medawar (1915-1987) tarafından yapılan çığır açıcı bir keşifle aydınlatıldı. Bu iki bilim insanı, immünolojik tolerans kavramını ortaya koyarak, bağışıklık sisteminin vücudun kendi dokularına saldırmaktan nasıl kaçındığını açıkladı. Bu keşif, 1960 yılında her ikisine de Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kazandırdı.
 

Burnet’in Klonal Seçilim Teorisi ve Edinilmiş Bağışıklık

Klonal Seçilim Teorisi:

1940 yılında Linus Carl Pauling (1901-1994), bağışıklık sisteminin işleyişine dair önceki bulguları da bir araya getirerek, Öğretici Hipotezi (Instructive Hypothesis) adıyla bilinen teoriyi daha da geliştirdi. Bu teori, bağışıklık sisteminin antijenlere (yabancı maddelere) karşı nasıl hızlı ve etkili bir şekilde tepki verebildiğini ve antikor çeşitliliğinin nasıl ortaya çıktığını açıklamaya çalışıyordu. Pauling’e göre, antijenler bağışıklık hücrelerine hangi antikorların üretileceğini "öğretiyordu." Yani antijenler, bir kalıp veya şablon gibi davranarak, bağışıklık hücrelerinin bu şablona uygun antikorlar üretmesini sağlıyordu. Bu şekilde, bağışıklık sistemi antijenlere karşı hızlı ve özgül bir yanıt geliştirebiliyordu.

Ancak Burnet, bu teoriye meydan okuyarak klonal seçilim teorisini geliştirdi ve bağışıklık sisteminin işleyişine daha tutarlı bir açıklama getirdi. Bu teori, bağışıklık sisteminin edinilmiş bağışıklık olarak bilinen özelleşmiş savunma mekanizmasının temelini oluşturur. Edinilmiş bağışıklık, vücudun belirli patojenlere (hastalık yapıcı mikroplara) karşı özgül yanıt verme yeteneğini ifade eder ve bağışıklık sisteminin adaptif yanıtlarının merkezinde yer alır.

Klonal seçilim teorisine göre, vücudumuzda milyonlarca farklı B lenfosit (antikor üreten hücre) bulunur. Her B lenfosit, yalnızca belirli bir antijene (yabancı maddeye) özgü antikorlar üretir. Antijenler, bakteri, virüs veya toksin gibi yabancı maddelerin yüzeyinde bulunan ve bağışıklık sistemini uyaran moleküllerdir. Burnet’e göre, bir antijen vücuda girdiğinde, yalnızca o antijene özgü olan B lenfositler aktive olur. Bu B lenfositler hızla çoğalarak, aynı antijene özgü bir hücre grubu (klon) oluşturur. Bu klon, antijene karşı özgül antikorlar üreterek onu etkisiz hale getirir. Bu süreç, bağışıklık sisteminin patojenlere karşı ne kadar hızlı ve etkili bir şekilde yanıt verebildiğini açıklar.

1958'de Gustav Nossal (d.1931) ve Joshua Lederberg (1925-2008), "Antibody Production by Single Cells" (Tekil Hücreler Tarafından Antikor Üretimi) adlı çalışmalarıyla B lenfositlerinin her zaman tek bir tür antikor ürettiğini ortaya koydular. Bu bulgu, bağışıklık sistemindeki klonal seçilim teorisinin ilk kanıtını sağladı.

 Edinilmiş Bağışıklık Teorisi:
  

Ayrıca Burnet, bağışıklık sisteminin "kendi" (self) ve "kendi olmayan" (yabancı / non-self) dokuları nasıl ayırt ettiğini açıklamak için Edinilmiş Bağışıklık Teorisi'ni geliştirdi. Bu teori, bağışıklık sisteminin embriyonik dönemde "kendi" dokularını tanımayı öğrendiğini ve yabancı hücrelere karşı nasıl tolerans geliştirdiğini öne sürüyordu. Burnet’e göre, embriyonik dönemde vücuda giren yabancı hücreler, bağışıklık sistemi tarafından "kendi" olarak kabul ediliyor ve bu hücrelere karşı antikor üretilmiyordu. Bu süreç, bağışıklık sisteminin erken yaşam evrelerinde "kendi" ve "yabancı" ayrımını öğrenmesine dayanıyordu. Burnet, bu hipotezini 1949 yılında güncellediği "The Production of Antibodies" (Antikorların Üretimi) adlı eserinin ikinci baskısında ele aldı. Ancak, bu hipotezi deneysel olarak kanıtlayamadı.

• Owen’ın İkiz Sığırlar Üzerindeki Gözlemi :

Burnet’in teorisini destekleyen önemli kanıtlardan biri, Ray David Owen'in (1915-2014), 1945 yılında yılında yaptığı çalışmayla ortaya çıktı. Owen, "Immunogenetic Consequences of Vascular Anastomosis Between Bovine Twins" (İkiz Sığırlarda Vasküler Anastomozun İmmünogenetik Sonuçları) adlı araştırmasında, ortak plasentaya sahip ikiz sığırların genetik olarak tamamen aynı olmamasına rağmen, yaşamları boyunca birbirlerinin kırmızı kan hücrelerini taşıdığını gözlemledi. Bu bulgu, bağışıklık sisteminin erken dönemde yabancı hücrelere maruz kaldığında onları tolere edebileceğini gösterdi.

Owen’ın çalışması, Burnet’in immünolojik tolerans teorisine güçlü bir dayanak sağladı ve bu kavramın gelişiminde bir dönüm noktası oldu. Burnet, Owen’ın bu bulgularından ilham alarak, bağışıklık sisteminin erken yaşam evrelerinde "kendi" ve "kedni olmayan" ayrımını nasıl öğrendiğine dair hipotezini daha da geliştirdi. Bu bulgu, bağışıklık sisteminin erken dönemde yabancı hücrelerle karşılaştığında onları tolere edebileceğini gösterdi. 

• Medawar’ın Deneysel Kanıtları

Biyolog Peter Medawar, II. Dünya Savaşı sırasında ağır yanıklar ve cilt yaraları yaşayan askerlerin tedavisi üzerine çalışırken, organ ve doku nakli konusundaki önemli araştırmalara yöneldi. Bu süreçte, bağışıklık sisteminin allogreft (aynı türden farklı bireyler arasında yapılan doku nakli) dokularını nasıl reddettiğini anlamaya odaklandı. Medawar’ın asıl hedefi, nakledilen dokuların kısa süreli başarısından ziyade, uzun vadede vücut tarafından tolere edilmesini sağlamaktı. Ancak, allogreftlerin uzun süreli sağ kalımını başaramadığı için bu vakaları başarısızlık olarak değerlendirdi. 1949 yılındaki Burnet'in, embriyonik dönemde vücudun “kendi” ve “yabancı” dokuları ayırt etme yeteneği kazandığını öne süren hipotezi, Medawar’ın dikkatini çekti ve araştırmalarını bu alana yoğunlaştırmasına neden oldu.

1951'de Medawar, biyolog Rupert Everett Billingham (1921-2002) ile birlikte "The Technique of Free Skin Grafting in Mammals" (Memelilerde Serbest Deri Greftleme Tekniği) adlı bir makale yayımladı. Bu çalışmada, allogreft (aynı türden farklı bireyler arasında yapılan nakil) ve otogreft (aynı bireyin farklı bölgeleri arasında yapılan nakil) tekniklerini incelediler. Bağışıklık sisteminin yabancı dokulara verdiği yanıtı araştırdılar ve geliştirdikleri yöntemleri Burnet’in teorisini test etmek için kullandılar.

Medawar ve ekibi, bir fareye başka bir fareden alınan deri parçasını (greft) nakletti. Amaçları, bağışıklık sisteminin bu yabancı deri parçasına nasıl tepki verdiğini görmekti. Normalde, bağışıklık sistemi bu yabancı dokuyu tanır ve reddeder, yani onu vücuttan atmaya çalışır. Ancak Medawar, bu reddetme sürecini durdurmanın bir yolunu bulmak istiyordu.

Deneyde, farelerin bağışıklık sistemini "eğitmek" için, anne karnındaki (fetal) farelere henüz bağışıklık sistemleri tam gelişmeden önce başka bir fareden alınan hücreler verildi. Bu hücreler, yavru farelerin bağışıklık sistemine "yabancı" olarak tanıtıldı. Sonuçta, bu fareler büyüdüğünde, aynı kaynaktan gelen deri parçalarını reddetmedi. Yani bağışıklık sistemleri, bu yabancı hücreleri "kendi" gibi kabul etmeyi öğrendi.

1953 yılında Medawar ve ekibi, bu bulgularını "Actively Acquired Tolerance of Foreign Cells" (Yabancı Hücrelere Karşı Aktif Olarak Kazanılmış Tolerans) adlı makalelerinde açıkladılar. Bu makalede, bağışıklık sisteminin erken dönemde yabancı hücrelere maruz kaldığında onları "kendi" olarak kabul edip, bu hücrelere karşı tolerans geliştirdiğini belirterek, Burnet'in teorisini deneysel olarak kanıtladılar. 1956'da ise bu keşfi, "aktif olarak kazanılmış tolerans" (actively acquired tolerance) olarak adlandırdılar.

Burnet tarafından teorik olarak öne sürülen ve daha sonra Peter Medawar ile ekibi tarafından deneysel olarak kanıtlanan edinilmiş immünolojik tolerans kavramı, bağışıklık sisteminin belirli moleküllere veya dokulara karşı tepkisiz kalması olgusunu ifade eder. Bu keşif, hem doku ve organ nakillerinin başarısı için temel oluşturmuş hem de otoimmün hastalıkların anlaşılması ve tedavisi açısından büyük bir dönüm noktası haline gelmiştir.

Organ ve doku nakillerinde, bağışıklık sisteminin yabancı dokuları reddetmesi önemli bir sorun teşkil ediyordu. Burnet ve Medawar’ın çalışmaları, bağışıklık sisteminin belirli koşullar altında bu yabancı dokulara karşı tolerans geliştirebileceğini gösterdi. Bu sayede, nakledilen organların vücutta daha uzun süre hayatta kalması mümkün hale geldi ve transplantasyon tıbbında büyük bir ilerleme sağlandı.

Aynı zamanda, bu buluş otoimmün hastalıkların tedavisi için de önemli bir temel sağladı. Otoimmün hastalıklar, bağışıklık sisteminin yanlışlıkla vücudun kendi dokularına saldırdığı durumlarda ortaya çıkar. Burnet ve Medawar’ın çalışmaları, bağışıklık sisteminin bu tür durumlarda nasıl kontrol edilebileceği veya yönlendirilebileceği konusunda kritik bilgiler sundu. Bu sayede, otoimmün hastalıkların mekanizmaları daha iyi anlaşıldı ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine kapı açıldı.

Bu keşif, organ nakilleri ve otoimmün hastalıklarla ilgili çalışmaları tedavi geliştirme aşamasına taşıyan bir devrim oldu.

1957 yılında Eric John Holborow (1918-2009) ve ekibi, antinükleer antikorları (ANA) dolaylı immünofloresans yöntemiyle ilk kez gösterdi. Bu, hücre çekirdeğini hedef alan süreçlerin otoimmün hastalıklarda (lupus, skleroderma gibi) rol oynadığının ilk kanıtıydı. Yani, bağışıklık sisteminin vücudun kendi hücrelerine saldırdığı anlaşılmaya başlandı.

1959 yılında Henry George Kunkell (1916-1983) ve ekibi, SLE hastalarının kanında hücre çekirdeğinden elde edilen bazı proteinlerle (çekirdek antijenleri) reaksiyona giren antikorları keşfetti. Bu antijenlere "çözülebilir nükleer antijenler" (Extractable Nuclear Antigens - ENA) adı verildi. Bu keşif, otoimmün hastalıklarda hangi antikorların hangi antijenlere bağlandığını anlamayı sağladı.