AKCİĞER NAKLİNİN TARİHÇESİ -2.13.7- ALLİSON VE EUGUİ - CELLCEPT’İN KEŞFİ - 2025.03.18

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.13.7- Allison ve Eugui - CellCept’in Keşfi

Anthony Clifford Allison (1925-2014) ve eşi Elsie M. Eugui

Tony, Güney Afrikalı bir genetikçi ve tıp bilim insanıydı. Kariyeri boyunca bağışıklık sistemi, genetik ve enfeksiyon hastalıkları üzerine önemli çalışmalara imza attı. Özellikle sıtma ve orak hücre anemisi arasındaki ilişkiyi ortaya koyan çalışmalarıyla tanındı. En kalıcı mirası ise eşi Elsie M. Eugui ile birlikte geliştirdiği ve organ nakli tedavilerinde devrim yaratan immünosupresif ilaç CellCept’tir (mikofenolat mofetil). Bu ilaç, FDA tarafından organ nakli için onaylanan dördüncü ilaç olarak tıp tarihine geçerken, otoimmün hastalıkların da temel tedavilerinden biri haline geldi.

Tony, özellikle sıtma ve orak hücre anemisi arasındaki ilişkiyi ortaya koyan çalışmaları, Darwinian seleksiyonun insanlarda ilk kez gözlemlenmesi açısından büyük önem taşır. Tony, orak hücre anemisi taşıyıcılarının (heterozigot bireylerin) sıtmaya karşı daha dirençli olduğunu gösterdi. Bu bulgu, genetik varyasyonların hastalıklara karşı koruyucu etkileri olduğunu gösteren ilk örneklerden biriydi.

Peki, heterozigot bireyler ne anlama geliyor?

Genetikte, her birey her bir gen için iki kopya taşır: biri anneden, diğeri babadan gelir. Heterozigot bireyler, belirli bir gen için iki farklı varyant (alel) taşıyan kişilerdir. Örneğin, orak hücre anemisi durumunda, sağlıklı kırmızı kan hücrelerini kodlayan normal bir gen (A) ve orak hücreye neden olan mutasyona uğramış bir gen (S) bulunur. Heterozigot bireyler, bir normal gen (A) ve bir mutasyonlu gen (S) taşırlar, yani genotipleri AS şeklindedir. Bu kişiler, orak hücre taşıyıcısı olarak adlandırılır.

Tony'nin çalışmaları, bu heterozigot bireylerin (AS genotipli kişilerin) sıtma paraziti Plasmodium falciparum’a karşı daha dirençli olduğunu gösterdi. Normal kırmızı kan hücrelerine kıyasla, orak hücre özelliği taşıyan hücreler, sıtma parazitinin yaşam döngüsünü bozarak hastalığın şiddetini azaltıyordu. Bu durum, heterozigot bireylere bir avantaj sağlıyor ve bu genetik varyantın popülasyonda yaygınlaşmasına neden oluyordu.

Bu bulgu, Darwinci seçilimin insanlarda ilk kez gözlemlenmesi açısından büyük önem taşır. Darwinci seçilim ya da doğal seçilim, çevre koşullarına uyum sağlayan canlıların hayatta kalarak genlerini bir sonraki nesile aktarma sürecidir. Yani, doğal seçilim, belirli genetik özelliklerin hastalıklara karşı koruyucu etkileri nedeniyle popülasyonda kalıcı hale gelmesini sağlayabilir. Tony'nin bu keşfi, genetik varyasyonların evrimsel süreçteki rolünü anlamamıza önemli bir katkı sağladı.

1970 yılında Tony, Londra'daki Tıbbi Araştırma Konseyi'nde çalışırken, çocuklarda görülen bağışıklık yetmezliği sorunlarının biyokimyasal kökenlerini anlamaya yönelik araştırmalar yapıyordu. Araştırmaları sırasında, bağışıklık hücrelerinin düzgün çalışabilmesi ve çoğalabilmesi için belirli kimyasal maddelere ihtiyaç duyduğunu keşfetti. Basit ama dikkat çekici bir gözlemle, bağışıklık sistemi zayıf olan hastalarda bu maddelerin eksikliğinin hücresel işlev bozukluğuna yol açtığını fark etti. Tıpkı bir arabanın hareket edebilmesi için benzine ihtiyaç duyması gibi, bağışıklık hücreleri de çoğalabilmek ve mikroplarla savaşabilmek için bu moleküller olmadan işlev göremiyordu.

Pürinler ve pirimidinler, hücrelerin genetik bilgisini taşıyan DNA (Deoksiribonükleik Asit) ve RNA (Ribonükleik Asit)’nın yapımında kullanılan temel yapı taşlarıdır. Bu süreçte kritik bir rol oynayan inosin monofosfat dehidrojenaz (IMPDH; Inosine Monophosphate Dehydrogenase) enzimi, pürin üretiminden sorumludur. IMPDH olmazsa hücreler genetik materyalini üretemez, büyüyemez, bölünemez ve ölür.

Tony, bağışıklık hücrelerinin aşırı çoğalmasının otoimmün hastalıklara ve organ nakillerinde doku reddine neden olduğunu fark edince, bu süreci kontrol etmenin yollarını araştırmaya başladı. Aklına IMPDH enzimini hedef alma fikri geldi: "Bu enzimi bloke edecek bir molekül bulabilirsek, bağışıklık sistemini kontrol altına alabiliriz." Eğer bağışıklık hücrelerinin enerji kaynağını kesen bir ilaç geliştirebilirse, özellikle organ nakli hastalarında büyük bir fark yaratabilirdi. Çünkü en büyük sorun, bağışıklık sisteminin nakledilen organı yabancı olarak görüp saldırmasıydı.

Bu arada  Afrika’da sıtma ve tripanosomiyaz (uyku hastalığı) gibi hastalıklar üzerine yaptığı çalışmalarla da tanınan Tony, 1978’de Nairobi’deki Uluslararası Hayvan Hastalıkları Araştırma Laboratuvarı’nın direktörlüğünü üstlendi. Bu dönemde, eşi Elsie Eugui ile birlikte sıtma ve diğer parazitik hastalıklar üzerine önemli çalışmalar yürüttü.

Tony, IMPDH enziminin aktivitesini engelleyebilecek bir molekülün otoimmün hastalıklar ve organ nakillerinde bağışıklık sistemini baskılayıcı bir ilaç olarak kullanılabileceğine inanıyordu. Bu fikirle 1981 yılına kadar birçok ilaç şirketine başvurdu. Ancak çoğu şirket, "İlaç geliştirme konusunda yeterli deneyimin yok, bunu başaramazsın" diyerek teklifini reddetti. Ta ki Syntex adlı ilaç şirketinin vizyoner yöneticileri, Tony'nin yenilikçi fikrini benimseyerek ona ve eşine destek vermeye karar verene kadar. Tony, Syntex'te Araştırma Başkan Yardımcısı olarak görevine başladı. O dönemde Syntex şirketinin CEO'su olan Gordon Ringold (günümüzde Quadriga BioSciences, Inc.'in CEO'su), Tony için yaptığı bir yorumda onun benzersiz yeteneğini şu sözlerle dile getiriyordu: "Tony'nin en büyük güçlerinden biri, birbirinden alakasız gibi görünen gerçeklerden yeni kavramlar sentezleyebilme yeteneğiydi."

İşte tam da bu benzersiz bakış açısı sayesinde Tony, tarihin tozlu raflarında unutulmuş ve organ nakli tarihinin kayıp döneminde keşfedilen bir bileşiği yeniden gün yüzüne çıkardı: Mikofenolik asit (MPA; mycophenolic acid). İlk olarak 1893 yılında Gosio tarafından keşfedilen ve 1913 yılında Alsberg ile Black tarafından detaylandırılan ancak gerçek potansiyeli hiçbir zaman fark edilmeyen bu molekül, Tony'nin ellerinde adeta yeniden hayat buldu. Yan etkileri nedeniyle antibiyotik olarak ticarileştirilemeyen Mikofenolik asit, Tony ve eşi Eugui'nin gerçekleştirdikleri modifikasyon sayesinde mikofenolat mofetil (MMF) olarak yeniden hayat buldu. Bu bileşik, güçlü bir immünosupresif ilaca dönüştü ve hem organ nakillerinde reddi önlemek hem de otoimmün hastalıkları tedavi etmek için kullanılmaya başlandı.

CellCept adı, bağışıklık sistemine olan etkisini yansıtır. "Cell", hücreyi ifade ederken, "Cept" Latince "accipere" kelimesinden türetilmiştir ve kabul etmek anlamına gelir. Bu, vücudun nakledilen organları ya da yabancı hücreleri kabul etmesini sağlamaya yönelik bir ilaçtır.

Klinik araştırmalar, mikofenolat mofetilin (MMF) organ nakli sonrası bağışıklık sistemini baskılayarak reddi önlemede oldukça etkili olduğunu kanıtlamıştır. Başarılı sonuçlar sonrasında, 3 Mayıs 1995'te ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından böbrek nakli tedavisi için onaylanmış ve CellCept adı altında ticarileştirilmiştir. Bu ilaç, Roche tarafından üretilen mikofenolat mofetil olarak CellCept ve Novartis tarafından üretilen mikofenolat sodyum olarak Myfortic markaları altında pazarlanmaktadır. Myfortic, FDA onayını 27 Şubat 2004'te almış ve Türkiye'de 28 Ocak 2004'te ruhsatlandırılmıştır.

"Myfortic ismi, Yunanca 'mykes' kelimesinden türetilmiştir ve Penicillium mantarına bir gönderme yapar. İngilizce 'my' kelimesi, 'benim' anlamını taşırken, 'fortic' kısmı Latince 'fortis' kelimesinden türetilmiştir ve 'güçlü, dayanıklı' anlamını ifade eder. Bu birleşim, Myfortic adının 'benim güçlü immünosupresifim' anlamını taşımasını sağlar.

CellCept ve Myfortic, organ nakli sonrası sağ kalım oranlarını önemli ölçüde artıran güçlü immünosupresif ilaçlardır. Klinik araştırmalar, mikofenolat mofetil içeren bu ilaçların, bağışıklık sistemini etkili bir şekilde baskılayarak organ reddini önlemede oldukça başarılı olduğunu kanıtlamıştır. Aynı zamanda, otoimmün hastalıklarda görülen aşırı bağışıklık tepkilerini kontrol altına almak için de yaygın şekilde kullanılmaktadır. CellCept'in 1995 yılında FDA onayı almasıyla birlikte, bu ilaçlar dünya genelinde organ nakli tedavilerinin vazgeçilmez bir parçası haline gelmiştir.

Cellcept’in şarkısı

Kristof Kolomb gitmeseydi okyanuslara,

Mısır gelmeseydi Avrupa’nın sofrasına,

Ya da nixtamalizasyon bilinseydi eğer,

Ya bu taneler olmasaydı yoksulların ekmeği,

Yayılmasaydı dünyaya bu altın başak,

Pellegra salgını vurmazdı insanlığı,

Mikrop değil, besin yetersizliği sanılsaydı,

Gosio’nun yolu açılmazdı belki de.

Antibiyotik arayışına düşmeseydi bilim,

Allison’ın elinde Cellcept olmazdı,

Organ nakli, otoimmün hastalıklar,

Tedavi bulmazdı bu ışıksız karanlıkta.

Tarih bir zincir, halka halka örülü,

Bir adım yoksa, sonrası da yok olur,

Kolomb’un gemisi, mısır tarlaları,

Pellegra’nın izi, Cellcept’in şarkısı…

Gelecek Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.13.8- Antibiyotiğin Keşfinin Tarihçesi 

KAYNAKÇA:

1. PAHSSc - Türkiye'de Akciğer Naklinin Tarihçesi
2. Cellcept: Uses, Dosage & Side Effects - Drugs.com
3. Mycophenolic acid - Wikipedia
4. Anthony Clifford Allison - The Lancet
5. Anthony Allison Obituary - Belmont, CA | San Francisco Chronicle
6. Anthony Clifford Allison - Wikipedia
7. Myfortic (mycophenolic acid) FDA Approval History - Drugs.com
8. MYFORTIC 360 MG 120 TABLET GASTRO REZISTAN Kısa Ürün Bilgisi - İlacabak

Yazan: Kamil Hamidullah / KASIM 2023
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / MART 2025

Önceki Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.13.6- Alsberg ve Black - CellCept’in Yolculuğu - p-Hidroksihidrosinamik Asit’ten Mikofenolik Asit’e 

#AkciğerNakli #PAHSSc #LungTransplant #OrganBağışı #OrganNakli #OrganDonation #MikofenolikAsit #CellCept #ElsieMEugui #AnthonyCliffordAllison #LTx