AKCİĞER NAKLİNİN TARİHÇESİ -2.13.8- ANTİBİYOTİĞİN KEŞFİNİN TARİHÇESİ - 2025.03.19

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.13.8- Antibiyotiğin Keşfinin Tarihçesi

Gosio’nun Başladığı İşi Bitirelim... 

Antibiyotiklerin tarihi aslında antik çağlara kadar uzanıyor. Eski Mısır'da, tarihin ilk piramidi olan 6 basamaklı Zoser Piramidi'ni inşa eden ünlü vezir ve yazılı tarihte ismi bilinen ilk doktor olan İmhotep (M.Ö. 2667-2648), açık yaraların tedavisi için taze et, bal, yağ ve "küflü ekmek" kullanılmasını önermiştir. M.Ö. 2700’lerde yazdığı reçeteler, enfeksiyon hastalıklarına karşı bilinen ilk tedavi yöntemlerini içerir. Bu uygulamalar, küflerin antibakteriyel etkisinin fark edildiğini gösterir.

Nübye mumyaları üzerinde yapılan çalışmalar, bu insanların vücutlarında yüksek miktarda tetrasiklin bulunduğunu ortaya koymuştur. Bu durum, o dönemde üretilen bira ve fermente gıdaların tetrasiklin içerdiğini düşündürmektedir. Benzer şekilde, Çin, Sırbistan, Yunanistan ve Roma'da da küflü ekmek, bal, kuru incir, kuru nar, yağ ve fermente yiyeceklerin enfeksiyon tedavisinde kullanıldığına dair kanıtlar bulunmaktadır. Bu uygulamalar, antik çağlardan beri insanların doğal antibakteriyel maddelerden yararlandığını göstermektedir.

Penicillium cinsi, Alman botanikçi Johann Heinrich Friedrich Link (1767-1851) tarafından 1809 yılında tanımlandı. Link, bu mantar cinsine, mikroskop altında fırça benzeri bir yapıya sahip olduğu için Latince "fırça" anlamına gelen "penicillus" kelimesinden esinlenerek bu adı verdi. Penicillium, doğada oldukça yaygın bir mantar grubudur ve toprakta, havada, çürüyen organik maddelerde yaşar. Mantar Sözlüğü'ne (10. baskı, 2008) göre, bu cins 300'den fazla tür içermektedir. Penicillium, gıdaların bozulmasına neden olabilirken, aynı zamanda peynir üretimi (örneğin, mavi peynir) ve antibiyotik üretimi gibi endüstriyel süreçlerde de büyük bir öneme sahiptir.

1871 yılında, modern antisepsinin babası olarak kabul edilen İngiliz cerrah Joseph Lister (1827-1912), küflü idrar örneklerinin bakteri üremesini engellediğini gözlemledi. Ayrıca, Penicillium glaucum küfünün insan dokusu üzerindeki antibakteriyel etkisini de tanımladı. Ancak, bu bulgularını yayımlamadı. 

1874 yılında doktor William Roberts (1830-1899), bazı mavi peynir türlerinin yapımında kullanılan Penicillium glaucum küfünün kültürlerinde bakteri kontaminasyonu görülmediğini belirtti. 

Antibiyoz olgusu, ilk olarak 1877 yılında mikrop teorisini kanıtlayan Louis Pasteur (1822-1895) ve Robert Koch (1843-1910) tarafından, havadaki bir basilin Bacillus anthracis'in büyümesini engelleyebildiğinin gözlemlenmesiyle tanımlandı. 

1889 yılında Fransız bakteriyolog Jean Paul Vuillemin (1861-1932), bakterilerin birbirlerinin büyümesini engellemesi olgusunu tanımlamak için "yaşama karşı" anlamına gelen antibiyozis terimini ortaya attı. Bu terim, bir organizmanın (örneğin bir küf mantarı) başka bir organizmanın (örneğin bir bakteri) büyümesini durdurması veya onu yok etmesi sürecini ifade eder; bu süreçte bir taraf fayda sağlarken diğer taraf zarar görür. Simbiyozisin tersi olarak kabul edilen antibiyozis, iki canlı arasındaki biyolojik bir mücadele olarak da görülebilir. 1947 yılında Amerikalı mikrobiyolog Selman A. Waksman, bu kavramı mikropların yaşamına karşı anlamında "antibiyotik" olarak yeniden adlandırıldı.

1893 yılından İtalyan bilim insanı Bartolomeo Gosio (1863-1944), pellagra salgınının toksik veya mikrobiyal bir kaynakla ilişkili olduğunu düşünerek, bu hastalığa karşı etkili bir antibiyotik bulma amacıyla araştırmalarına başladı. Bu çalışmalar sırasında, bozulmuş mısır üzerinde gelişen Penicillium brevicompactum adlı küf mantarından fenolik özelliklere sahip, p-hidroksihidrosinamik asit olduğunu düşündüğü bir maddeyi izole etti (mikofenolik asit) ve kristalleştirmeyi başardı. Bu maddenin, şarbon hastalığına neden olan Bacillus anthracis üzerinde güçlü bir antibakteriyel etkiye sahip olduğunu fark etti. Bu buluş, antibiyotik özellikleri taşıyan ilk maddelerden biri olarak tarihe geçti. Ancak, insanlar üzerinde ciddi yan etkilere yol açması nedeniyle Gosio, bu madde üzerindeki çalışmalarını durdurarak pellagra hastalığına yönelik farklı antibiyotikler aramaya devam etti. 

1899 yılında, Alman doktor Rudolph Emmerich (1856-1914) ve kimyager Oscar Löw (1844-1941), Pseudomonas aeruginosa bakterisinden Piyosiyanaz adını verdikleri antibakteriyel bir madde elde etti. Bu madde, hastanelerde enfeksiyonları tedavi etmek için kullanıldı ve tarihteki ilk antibiyotiklerden biri olarak kabul edildi. Piyosiyanaz, difteri, meningokok enfeksiyonları ve şarbon gibi hastalıklara karşı etkiliydi. Ayrıca, ağız gargarası ve göz damlası olarak da kullanıldı.

Ancak Piyosiyanaz, içeriğinde piyosiyanin gibi fenazin türevleri barındırıyordu. Fenazinler, bazı bakteriler tarafından üretilen kimyasal bileşiklerdir ve güçlü antibakteriyel özelliklere sahip olabilirler. Ancak aynı zamanda insan hücreleri için de toksik olabilirler. Bu nedenle, Piyosiyanaz her hastada tutarlı sonuç vermedi ve ciddi yan etkilere yol açtı. 1910'da kullanımı sonlanan Piyosiyanaz, tarihteki ilk endüstriyel olarak üretilen ve insanlarda tedavi amacıyla kullanılan antibiyotik olarak kabul edilmektedir.


Piyosiyanin pigmenti, ilk kez 1860 yılında Mathurin-Joseph Fordos (1816-1878) tarafından tanımlandı. Bu pigment, Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonları sırasında oluşan mavi renkli cerahattan (irin) izole edildi. İsmi, Yunanca "pyo" (irin) ve "cyanos" (mavi) kelimelerinin birleşiminden türetildi. Bu pigment, yara pansumanlarında ve cerahatli enfeksiyonlarda mavi renk oluşumuna neden olur.

Rudolph Emmerich, sadece antibiyotik alanında değil, hijyen ve enfeksiyon hastalıkları konusunda da önemli çalışmalar yaptı. Kolera üzerine yaptığı deneylerde, kendisine kolera suşları enjekte ederek, hastalığın insandan insana bulaştığında, topraktan bulaşmasına kıyasla daha az ölümcül olduğunu gösterdi. Bu çalışmaları, hijyen ve enfeksiyon kontrolü alanında önemli bir adım olarak kabul edildi.

Emmerich’in hijyen konusundaki uzmanlığı, Osmanlı İmparatorluğu'nun 34. padişahı II. Abdülhamid (1842-1918)'in dikkatini çekti. 1895 yılında İstanbul’da bir kolera salgını patlak verdiğinde, Sultan Abdülhamid, Emmerich’ten Osmanlı topraklarındaki hijyen koşullarını iyileştirmek için yardım istedi. Emmerich, Osmanlı Devleti’nde hijyen ve sağlık alanında önemli çalışmalar yaptı ve bu hizmetlerinden dolayı Osmaniye Nişanı 3. Sınıf nişanı ile ödüllendirildi.

Alman kimya ve ilaç endüstrisi, gücünü boya sanayisinde edindiği tecrübeden alıyordu. 19. yüzyılın ikinci yarısında hızla gelişen organik kimya sayesinde birçok sentetik boya keşfedilmişti. Başlangıçta tekstil boyama için üretilen bu kimyasallar, hücreleri ve dokuları seçici olarak boyama yetenekleri sayesinde biyolojik araştırmalarda da kullanılmaya başlandı. Boyaların mikroorganizmalarla etkileşimleri incelenerek yeni tıbbi uygulamalara kapı aralandı. Bu bilgi birikimi, Alman ilaç sanayisinin doğuşuna öncülük etti ve antimikrobiyal ajanların keşfini hızlandırdı.

1905 yılında Paul Ehrlich (1854-1915), Alfred Bertheim (1879-1914) ve Sahachiro Hata (1873-1938), sifiliz (frengi) hastalığına neden olan Treponema pallidum bakterisini hedef alan yüzlerce organo-arsenik bileşiği sentezledi. Araştırmaları, arsenik gibi zehirli bir metalin belirli dozlarda tıbbi amaçlarla kullanılabileceği fikrine dayanıyordu. Ehrlich, kimya alanında boya endüstrisinin sağladığı deneyimden faydalanarak arsenik bileşikleri ve antimikrobiyal etkisi olan boyalar üzerine yoğunlaştı.

Ancak Ehrlich’in arsenik bileşikleri üzerine yaptığı çalışmalar, halk arasında şüpheyle karşılandı. Zehir olarak bilinen bu elementin ilaç olarak kullanılabileceği fikri, birçok kişi için inanılması zor bir kavramdı. Bu nedenle Ehrlich, gerçeklikten kopuk hayaller peşinde koşan biri gibi görülerek, Yunan mitolojisinde yanılsamaları ve düşleri (fantezileri) temsil eden Phantasus’tan esinlenerek “Dr. Phantasus” lakabıyla anıldı. Phantasus, mitolojide rüyaların şekil ve manzara boyutunu oluşturan, insanlara gerçek olmayan imgeler sunan bir figürdü. Ancak Ehrlich, bilimsel yöntemlere ve titiz deneylere olan inancıyla çalışmalarına devam etti. Sonunda, tıp dünyasında çığır açan bir keşfe imza atarak şüpheleri boşa çıkardı. Yaptıkları kapsamlı çalışmalar sonucunda, 1909 yılında 606. denemelerinde Salvarsan adlı bir bileşiği keşfettiler. Bu bileşik, sifiliz tedavisinde umut verici sonuçlar gösterdi. 1910’da ise daha az toksik ve suda daha iyi çözünen Neosalvarsan geliştirildi. Her iki ilaç da arsenik içerdiğinden ve kullanımları yüksek yan etki riski taşıdığından, 1940 yılında penisilin bu hastalık için reçete edilen ilaç olarak bunların yerini alacaktı.

1906 yılında Ehrlich, Frankfurt’taki Georg-Speyer-Haus’un (kemoterapi araştırmalarına adanmış ilk enstitü) ilk direktörü oldu. Burada, enfeksiyon hastalıklarının kimyasal ajanlarla tedavisine yönelik çalışmalar yaparak modern kemoterapinin temellerini attı.

Ehrlich, 10 Ağustos 1907'de İngiltere’deki Halk Sağlığı Kraliyet Enstitüsü (Royal Institute of Public Health) tarafından Londra’da düzenlenen Harben Dersleri kapsamında, yıllık konferans dizisinin üçüncü dersini verdi. “Spesifik Tedaviler Üzerine Deneysel Araştırmalar” (Experimental Researches on Specific Therapeutics) başlıklı sunumunda, enfeksiyonlara neden olan etkenleri doğrudan hedef alan ilaçların geliştirilmesi gerektiğini vurguladı ve "Sihirli Mermi" (Zauberkugel / Magic Bullet) kavramını ortaya attı. Modern farmakolojinin temel taşlarını oluşturan bu ders notları, 1908 yılında yayımlandı. 

Ehrlich’in "sihirli mermi" fikri, hastalık etkenlerini doğrudan hedef alıp yok ederken sağlıklı hücrelere zarar vermeyen ilaçların geliştirilmesi gerektiği anlayışına dayanıyordu. Bu kavram, Alman besteci Carl Maria von Weber’in (1786-1826) 1821 tarihli Der Freischütz (Özgür Nişancı) operasında geçen ve hedefini asla ıskalamayan mermilere dayanan eski bir Alman efsanesinden esinlenmiştir. Operada, genç bir avcı sevdiği kızla evlenebilmek için imkansız bir atış yapmak zorundadır. Efsaneye göre, şeytan tarafından dökülen "sihirli mermiler" hedefini asla ıskalamaz.

Ehrlich hastalıklarla mücadelede de benzer bir prensibin uygulanması gerektiğini savunuyordu. Ona göre ilaçlar, yalnızca hastalık yapıcı mikroorganizmaları hedef almalı ve vücuda zarar vermemeliydi. Bu ilkesini Ehrlich, 1909 yılında sifilis tedavisinde devrim yaratan Salvarsan’ı geliştirerek somutlaştırdı. Dr. Phantasus (Ehrlich), zehirli arsenik bileşenlerini doğru şekilde kullanarak, mikrobu öldürürken vücuda minimum zarar verecek şekilde tasarlanmış bir ilaç üretti. Salvarsan, hedefe yönelik tedavi anlayışının bir örneği olarak, "sihirli mermi" işlevi gördü. Başarısı, hedefe yönelik tedavi kavramını tıbba kazandırarak modern antibiyotiklerin ve kemoterapötik ilaçların temellerini attı.

Ehrlich, bakterilere karşı savunma konusundaki çalışmalarında kimyasal yönleri ön plana çıkarmış ve Yunanca "chemeia" (kimya) ve "therapeia" (tedavi) kelimelerinden türettiği "kemoterapi" (chemotherapy) terimini, bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kimyasal maddelerin kullanılmasını ifade etmek için ilk kez 31 Ekim 1908’de, Alman Kimya Derneği tarafından düzenlenen konferansta, "Kimyasal olarak hedef almayı öğrenmeliyiz." diyerek bilim dünyasına sunmuştur. Sihirli mermi prensibinin üzerine inşa ettiği bu yeni görüşü, ilaçların belirli hastalık etkenlerine karşı seçici olarak geliştirilmesiydi; yani hastalıklara karşı hedefe odaklı kimyasal tedavilerin geliştirilmesiydi.

Başlangıçta, kimyasal tedavi anlamına gelen kemoterapi terimi, bakteriyel, paraziter ve viral hastalıkların kimyasal ilaçlarla hedefe yönelik tedavisini tanımlarken; günümüzde ise genellikle kanser tedavisinde hedefe yönelik kullanılan ilaçları ifade etmektedir.

Ehrlich'in kariyerinin ilk yıllarında yaptığı çalışmalar, hücrelerin iç yapısını anlamak için boyalarla seçici hücre boyaması yapmaya dayanıyordu. Bu çalışmalar, moleküllerin hücre yüzeyindeki belirli alanlara bağlanabileceği fikrini ortaya çıkardı. Ehrlich'in deyişiyle, Corpora non agunt nisi fixata (ajanlar yalnızca bağlandıklarında çalışır). hücre reseptörlerine spesifik olarak bağlanan moleküller kavramını formüle etmesine yol açtı. Bu durum, yalnızca belirli bir kilidi açabilen bir anahtar gibi çalışıyordu. Bu anahtar-kilit ilkesi, Ehrlich'e Nobel Ödülü kazandıran ve immünolojinin temelini oluşturan yan zincir teorisini geliştirmesine yol açtı. Bu teori, bağışıklık hücrelerinin yüzeyindeki reseptörlerin (yan zincirler), vücuda giren antijenlere (yabancı maddelere) bağlanarak onları tanıması ve antikor üretimini tetiklemesi prensibine dayanır. Bu süreç, bağışıklık sisteminin spesifik yanıtının temelini oluştur.

Son olarak, COVID-19 pandemisi sırasında geliştirilen remdesivir gibi antiviral ilaçlar, modern tıbbın moleküler düzeyde "nişan almayı" öğrendiğini ve Ehrlich'in vizyonunun ne kadar geçerli olduğunu gösteriyor.

1928 yılında, Alexander Fleming (1881-1955), Penicillium notatum kadlı küf türünden elde ettiği penisilini keşfetti. Bu keşif, tarihte ilk kez işlevsel bir antibiyotiğin bulunmasını sağladı ve böylece modern antibiyotik çağının başlangıcı oldu. Ancak penisilinin asıl önemi İkinci Dünya Savaşı’nda anlaşılacaktı. Fleming'in bu buluşu, tıp tarihinde devrim yaratarak enfeksiyon hastalıklarıyla mücadelede yeni bir dönem açtı.

1952 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, "tüberküloza karşı etkili ilk antibiyotik olan streptomisin'i keşfi nedeniyle" Selman Abraham Waksman'a (1888-1973) verildi. Waksman, 1941 yılında "antibiyotik" terimini ilk kez kullanan ve bunu, "mikroorganizmalar tarafından üretilen, diğer mikroorganizmaların büyümesini engelleyen veya onları öldüren maddeler" olarak tanımlayan bilim insanıdır.

Gelecek Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.13.6- Alsberg ve Black - CellCept’in Yolculuğu - p-Hidroksihidrosinamik Asit’ten Mikofenolik Asit’e 

KAYNAKÇA:

1. PAHSSc - Türkiye'de Akciğer Naklinin Tarihçesi
2. Cellcept: Uses, Dosage & Side Effects - Drugs.com
3. Mycophenolic acid - Wikipedia
4. FDA Endpoints and Trial Designs to Advance Drug Development in Kidney Transplantation Workshop | November 9, 2023
5. Antagonistic Relations Of Microörganisms - 1941 - Selman A Waksman
6. The introduction of ‘chemotherapy’ using arsphenamine - the first magic bullet. - The James Lind Library The James Lind Library - 2009
7. The Lancent, Prof. Paul Ehrlich - Researches on Specific Therapeutics - August 10, 1907 - P351
8. Zauberkugel – Wikipedia
9. From the James Lind Library: The Introduction of 'Chemotherapy' Using Arsphenamine – The First Magic Bullet (2009)
10. Paul Ehrlich: founder of chemotherapy | Nature Reviews Drug Discovery - 2008
11. Über den jetzigen Stand der Chemotherapie - 1908 - Paul Ehrlich
12. Paul Ehrlich (1854-1915) and His Contributions to the Foundation and Birth of Translational Medicine - PMC - 2016
13. Paul Ehrlich: pioneer of chemotherapy and cure by arsenic (1854-1915) - PMC - 1983
14. Paul Ehrlich (1854-1915): founder of chemotherapy and pioneer of haematology, immunology and oncology - George Androutsos - 2004
15. acikders.ankara.edu.tr - KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR
16. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1908 - NobelPrize.org

Yazan: Kamil Hamidullah / KASIM 2023
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / MART 2025

Önceki Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.13.7- Allison ve Eugui - CellCept’in Keşfi 

#AkciğerNakli #PAHSSc #LungTransplant #OrganBağışı #OrganNakli #OrganDonation #Antibiyotik #Antibiotic #LTx