AKCİĞER NAKLİNİN TARİHÇESİ -2.22- FLEMİNG - ANTİBİYOTİĞİN DOĞUŞU - PENİSİLİNİN KEŞFİ - 2025.04.14

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.22- Fleming - Antibiyotiğin Doğuşu - Penisilinin Keşfi

Alexander Fleming (1881-1955)

“Gözlem alanında şans, yalnızca hazırlıklı zihni destekler.” – Louis Pasteur, 7 Aralık 1854

1. Dünya Savaşı (1914-1918) sırasında İskoç doktor, mikrobiyolog ve farmakolog Alexander Fleming, Leonard Colebrook (1883-1967) ve Sir Almroth Wright (1861-1947) ile birlikte St Mary's Hastanesi'nin Aşı Bölümü’nü Fransa’daki Boulogne-sur-Mer’de bulunan askeri hastaneye taşıdı. Kraliyet Ordu Sağlık Birliği’nde yüzbaşı olarak görev yapan Fleming, cephede birçok askerin enfekte yaralar (sepsis) nedeniyle hayatını kaybettiğine tanık oldu. O dönemde yaygın olarak kullanılan antiseptiklerin, yaraları temizlemekten çok durumu daha da kötüleştirdiğini fark etti.

1915'in başlarında, Fleming, yaralarda çeşitli mikrop türlerinin bulunduğunu tespit etti. O dönemde, birçok bakteriyolog bu mikropların bazılarını henüz tam olarak tanımlayamamıştı. Fleming, özellikle streptokokların yaralarda baskın olduğunu gözlemledi. Araştırmaları, yara enfeksiyonlarının çoğunlukla giysi parçaları ve kirde bulunan mikropların, yaralardan vücuda nüfuz etmesiyle ortaya çıktığını gösterdi. Ayrıca, yaralanmadan birkaç saat sonra antiseptik kullanımı, bakteriyel enfeksiyonları tamamen ortadan kaldıramıyordu.

1917'de The Lancet dergisinde yayımlanan "The Physiological and Antiseptic Action of Flavine (With Some Observations on The Testing of Antiseptics)" (Flavinin Fizyolojik ve Antiseptik Etkisi - Antiseptiklerin Testi Üzerine Gözlemler) başlıklı makalesinde Fleming, cam üfleme becerileriyle geliştirdiği özgün bir deney düzeneğiyle yaptığı gözlemleri açıkladı.Bu çalışmada, antiseptiklerin yalnızca yüzeydeki yani ciltteki bakterilere karşı etkili olduğunu, ancak derin yaraların oksijensiz ortamda çoğalan bakterilere ev sahipliği yaptığını ve antiseptiklerin bu bakteriler üzerinde etkisiz kaldığını belirtti. Ayrıca, antiseptiklerin faydalı mikroorganizmaları (örneğin lökositler) yok ederek vücudun doğal bağışıklık sistemine zarar verdiğini ve hastaları enfeksiyonlara karşı daha savunmasız hale getirdiğini gösterdi. Fleming’in bulguları, antiseptiklerin yanlış kullanımının hastalıklardan çok daha fazla askerin ölümüne yol açtığını ortaya koydu. Bu bulgular, Fleming’in hocası Sir Almroth Wright tarafından da güçlü bir şekilde desteklendi. Ancak, savaş süresince birçok doktor, bu olumsuz etkilere rağmen derin yaralanmalarda antiseptik kullanmaya devam etti. Fleming’in savaş yıllarında kazandığı bu acı deneyimler, onu bakteriyel enfeksiyonlara karşı daha etkili ve hedefe yönelik çözümler aramaya yönlendirdi.

İspanyol Gribi (1918-1920)

İspanyol Gribi, adını İspanya'dan almış olsa da aslında burada başlamamıştır. Salgın, I. Dünya Savaşı sırasında askeri sansür nedeniyle diğer ülkelerde gizlenmişken, İspanyol basını bu durumu ilk kez açıkça gündeme getirmiş ve dünya çapında bu şekilde tanınmasına yol açmıştır.

Virüsler, bilimsel olarak ilk kez 1892’de Dmitri Iosifovich Ivanovsky tarafından keşfedilmiş ve bu alandaki çalışmalar henüz çok yeniydi. İspanyol Gribi, 1918-1920 yılları arasında tüm dünyayı kasıp kavuran, domuz gribine yol açan H1N1 virüsünün ölümcül bir alt türünün sebep olduğu dev bir salgındı.

İki yıl süren bu salgın,o sırada 2 milyardan az olan dünya nüfusunun üçte birini hasta etmiş ve tahminen 20 ila 50 milyon kişinin ölümüne yol açmıştı.

İspanyol Gribi, tüm dünyayı etkisi altına aldığı gibi Osmanlı İmparatorluğu’nu da derinden sarsmıştı. Metin Özata’nın 2007 yılında yayımlanan Atatürk ve Tıbbiyeliler adlı eserinde, Mustafa Kemal Atatürk’ün Samsun’a doğru hareket etmek için hazırlık yaptığı sırada bu hastalığa yakalandığı ve Beşiktaş’taki evinde iyileştiği kaydedilmektedir. Nazım Hikmet, o dönemin zorluklarını ve savaşın getirdiği acıları aktarırken, İspanyol Gribi’ne şu şekilde dikkat çeker:

"Biz ki İstanbul şehriyiz,

Seferberliği görmüşüz:

Kafkas, Galiçya, Çanakkale, Filistin,

Vagon ticareti, tifüs ve İspanyol nezlesi,

Bir de İttihatçılar, bir de uzun konçlu Alman çizmesi,

1914’ten 1918’e kadar yedi bitirdi bizi."

— Nazım Hikmet, Kuvâyi Milliye Destanı - 1965

Böyle bir felaketin ardından, 1921-1922 kışı, Kuzey Yarımküre'de mevsimsel grip virüsünün büyük bir yeniden ortaya çıkışına tanıklık etti. 1918'in sonlarındaki büyük salgından sonra, bu olay birçok bölge için en önemli sağlık kriziydi ve Kuzeybatı Avrupa özellikle ağır şekilde etkilendi.

Lizozimin Keşfi

1921 yılında Fleming, yeni aşılar geliştirmekle meşguldü. O dönemde salgının kaynağı hakkında iki görüş vardı: kimileri bunun bakteriyel, kimileri ise viral kökenli olduğunu savunuyordu.

O dönemde, Fleming’in laboratuvar asistanı V. D. Allison, Fleming’in onun “aşırı titizliği” konusunda yaptığı şakaların kendisini ne kadar şaşırttığını dile getirir. Allison, her akşam masasını düzenler ve işine yaramayan her şeyi atarken, Fleming ise kültür plakalarını iki-üç hafta boyunca saklayarak beklenmedik veya ilginç bir olayın ortaya çıkıp çıkmadığını dikkatle incelerdi. Allison, Fleming’in bu dağınık çalışma tarzının, iki büyük keşfini yapmasında belirleyici bir rol oynadığını vurgulayarak, “Eğer o benim kadar titiz olsaydı, iki büyük keşfini yapamazdı,” diyerek tarihe not düşer.

1921 yılında kendisi de grip benzeri semptomlar göstermeye başlayınca Fleming, kendi burun mukusundan örnekler alarak sistemli bir şekilde kültürler hazırladı. Aslında geçirdiği rahatsızlık grip değil, basit bir soğuk algınlığıydı. Buna rağmen, iyileşme sürecini anlamak için araştırmalarını sürdürdü. Yılın sonlarına doğru, bakteri üretmek için kullandığı agar plakalarından birinin (mikroorganizmaların büyümesi için besin maddesi içeren ve bakteri üremesini destekleyen bir cam yüzey) havadaki bakterilerle kontamine olduğunu fark etti.

Bu hava mikrobu, oksijenli ortamlarda rahatça çoğalabiliyordu. Fleming, burun salgısından izole ettiği bu bakteriye, kendi baş harflerinden yola çıkarak “AF kok” adını verdi. "Kok" terimi, küresel ya da küreye benzer şekle sahip mikroorganizmaları tanımlamak için kullanılır. Daha sonra Fleming’in hocası Almroth Wright, bu bakteriye Yunanca kökenli “Lysodeikticus” adını önerdi. Bu isim, “yıkımı gösteren” anlamına gelir ve bakterinin lysozyme tarafından parçalanmaya duyarlı olduğunu ifade eder. Küçük, yuvarlak yapılı bu mikroorganizma, “Micrococcus” cinsi altında sınıflandırılarak literatüre Micrococcus lysodeikticus adıyla geçti.

Bu şekilde bakteri, lysozyme tarafından parçalanmaya duyarlı bir organizma olarak tanımlanmıştı. Fleming, plakaya burun mukusu damlattığında, mukusun bakteriyel büyümeyi engellediğini gözlemledi. Mukusun damlatıldığı alanın çevresinde yaklaşık 1 cm çapında, bakterilerin öldüğünü gösteren şeffaf bir halka oluşmuştu. Bu halkanın dışında cam benzeri yarı saydam bir tabaka, onun ötesinde ise normal bakteri üremesini gösteren opak bir alan yer alıyordu.

Fleming, bir sonraki deneyinde tuzlu suda çoğalan ve sarı bir süspansiyon oluşturan bakteriler kullandı. Bu süspansiyona taze burun mukusu ekledikten yalnızca iki dakika sonra sıvı tamamen berraklaştı. Bu etkileyici sonucu gözyaşı örnekleriyle test etmeye karar verdi. Asistanı Allison’ın anılarında belirttiği gibi: “Sonraki beş-altı hafta boyunca gözyaşlarımız bu olağanüstü deneylerin temel kaynağı haline geldi. Soğanlar yeterli miktarda gözyaşı sağlayamayınca, bolca limon suyu kullanıldı... Gözyaşı talebi o kadar arttı ki, laboratuvar personeline her katkı için üç peni ödeme yapılmaya başlandı.”

Fleming, burun salgısının yanı sıra gözyaşı, balgam, kan, semen, yumurta akı ve çeşitli bitki ile hayvan dokularını da test etti ve ve hepsinde bakterileri yok edici bir etki gözlemledi. İnsan vücudunun dokularında ve salgılarında bulunan bu yok edici gücün, bakterileri hızla çözen (lize eden) bir enzimden kaynaklandığını tespit etti. Bu enzime, Yunanca “lysis” (yıkım) ve “zyme” (enzim) kelimelerinden türeterek “lysozyme (lizozim)” adını verdi.

Fleming'in araştırmaları, lysozyme enziminin sadece vücut salgılarında değil, aynı zamanda beyaz kan hücrelerimizde (lökositler) de bulunduğunu ortaya çıkardı. I. Dünya Savaşı sırasında yaralı askerlerin kanından izole edilen lökositlerin bakterileri öldürme yeteneğini incelerken, bu etkinin büyük ölçüde lysozyme'den kaynaklandığını fark etti. Yani, vücudumuzun savunma hücreleri olan akyuvarlar, içlerindeki bu özel enzim sayesinde adeta doğal bir antibiyotik gibi çalışarak bakterilerin hücre duvarını parçalıyor ve onları yok ediyordu. Fleming'in bu gözlemi, insan bağışıklık sisteminin işleyişine dair önemli bir sırrı daha ortaya çıkarmış oldu.

Fleming'in araştırmaları, lysozyme enziminin yalnızca vücut salgılarında değil, aynı zamanda beyaz kan hücrelerinde (lökositler) de bulunduğunu ortaya çıkardı. I. Dünya Savaşı sırasında yaralı askerlerin kanından izole edilen lökositlerin bakterileri öldürme mekanizmasını incelerken, bu etkinin büyük ölçüde lysozyme'den kaynaklandığını keşfetti. Böylece, bağışıklık sistemimizin önemli savunma hücreleri olan akyuvarların, bu enzim sayesinde doğal bir antibiyotik gibi işlev gördüğü ve bakterilerin hücre duvarını parçalayarak onları yok ettiği anlaşıldı.

Fleming’in 1922’de yayımladığı On A Remarkable Bacteriolytic Element Found In Tissues And Secretions (Dokularda ve Salgılarda Bulunan Dikkat Çekici Bir Bakteriyolitik Öğe Üzerine) başlıklı makalesiyle tanımladığı lysozyme, keşfedildiği dönemde yeterince ilgi görmemiştir. Bunun başlıca nedeni, bağışıklık sisteminin o yıllarda bilimsel ilgi odağı olmaktan uzak bir alan olarak görülmesidir. Ancak bugün, lysozyme modern immünolojinin temel taşlarından biri olarak kabul edilmekte ve vücudun doğal savunma mekanizmalarını anlamamızda kilit bir rol oynamaktadır.

Lysozyme, insan vücudunda tanımlanan ilk doğal antimikrobiyal proteinlerden biridir. Bakterilerin hücre duvarlarını hedef alarak onları parçalar ve etkisiz hale getirir. Bu özelliği sayesinde, tükürük, gözyaşı, mukus, burun salgısı, bronş salgısı, anne sütü, semen (meni), vajinal sıvı, amniyotik sıvı ve hatta deri yüzeyindeki bazı salgılar gibi çeşitli vücut sıvılarında doğal olarak bulunur ve enfeksiyonlara karşı ilk savunma hattı olarak görev yapar. Bu madde özellikle gram pozitif bakterilere karşı güçlü bir etki göstermektedir.

Gram pozitif ve gram negatif bakteriler nedir?

Bakteriler, laboratuvar ortamında “Gram boyası” adı verilen özel bir yöntemle renklendirilerek sınıflandırılır. Bu yönteme göre:

Gram pozitif bakteriler, kalın ve sağlam bir hücre duvarına sahiptir. Bu duvar, mor renkli boyayı tutar. Lysozyme bu tip bakterilerin hücre duvarını parçalayarak onları yok edebilir.

Gram negatif bakteriler ise daha ince ama dış kısmında koruyucu bir zar bulunan bir yapıya sahiptir. Bu zar, lysozyme’in etkisini sınırlayabilir. Bu yüzden gram negatif bakteriler lysozyme’e karşı daha dirençlidir.

Bu enzim, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bir parçası olarak mikropları hızlıca tanıyıp etkisiz hale getirir. Lysozyme çalışmaları, bağışıklık sisteminin 'kendi' ve 'yabancı' ayrımı yaparken kullandığı moleküler tanıma mekanizmalarına ışık tutmuştur. Bu temel bilgi, sonradan hem organ reddi hem de otoimmün hastalıkların anlaşılmasında kullanılmıştır. Tıpkı lysozyme'in yabancı bakterileri tanıyıp parçalaması gibi, vücudumuz da nakledilen organları yabancı olarak algılayabilmekte, benzer şekilde otoimmün durumlarda sağlıklı dokulara saldırabilmektedir.

Özellikle anne sütünde lysozyme konsantrasyonu, inek sütüne kıyasla 1.600 ila 3.000 kat daha yüksektir. Bu durum, yenidoğanların enfeksiyonlara karşı korunmasında neden anne sütüne öncelik verildiğini açıkça göstermektedir. Dünya Sağlık Örgütü ve uzmanlar, bebeklerin bağışıklık sistemlerinin sağlıklı gelişimi için ilk altı ay sadece anne sütü ile beslenmesini önermektedir.

Fleming’in bu erken dönemde yaptığı keşif, yalnızca bakterilere karşı savunmayı anlamamıza değil, aynı zamanda bağışıklık sisteminin karmaşık yapısını çözmemize de yardımcı olmuş; organ nakli ve otoimmün hastalıklar gibi birçok alandaki bilimsel gelişmenin önünü açmıştır.

Penisilinin Keşfi

Lysozyme'in keşfinden yedi yıl sonra, 1928'de, Alexander Fleming tesadüfen başka bir çığır açıcı keşif yapacaktı: penisilin. Ancak bu buluştan 33 yıl önce, 1895’de, Vincenzo Tiberio, bazı küflerin bakterisidal (bakteri öldürücü) etkisini sistematik bilimsel deneylerle kanıtlayan ilk araştırmacı oldu ancak bu keşfi bilim dünyasında yeterince ilgi görmemişti.

Penisilin Keşfinin Unutulmuş Hikayesi

Şansın bilimsel keşiflerdeki rolü yadsınamaz, ancak bu rol asla tarafsız değildir. Bir buluşun kaderini belirleyen sadece rastlantılar veya araştırmacının yeteneği değil, aynı zamanda o buluşun hangi güç yapıları içinde ortaya çıktığıdır. Ne yazık ki bilim dünyası, keşiflerin değerini ölçerken coğrafi konum, buluşu yapan kişinin itibarı ya da kurumsal prestij ve siyasi bağlantılar gibi "görünmez kriterleri" sıklıkla devreye sokar.

Bilim dünyasında, araştırmacının üstün zekası, büyük özverisi ve hatta çığır açan buluşları bazen kaderin acımasız oyununa yenik düşer. Bilimsel emeğin anlaşılmasında çoğu zaman coğrafya kaderdir. En parlak zihinler dahi, bulundukları akademik çevrelerin ilgisizliği, ülkelerinin bilime verdikleri değer, bilim dünyasında ülkelerinin "önemsiz" konumu veya kurumsal desteğin eksikliği nedeniyle hak ettikleri değeri göremezler. Eğer şanslılarsa, tarihin tozlu sayfalarına unutulmak yerine silik birer dipnot olarak kaydedilirler.

Düşünün: Stephen Hawking (1942-2018) eğer Türkiye'de yaşasaydı aynı bilimsel kariyeri elde edebilir miydi yoksa en kaba tabirle trafik lambalarında mendil mi satardı? Şans bir yere kadar, ama sistemik engeller bazen aşılması imkansız duvarlar örer.

Bu adaletsiz düzende, birçok araştırmacı sadece geniş kitlelere değil, meslektaşlarına bile ulaşamadan unutulur. Böylece, insanlığa fayda sağlayabilecek buluşlar tozlu raflarda kaybolur, emekleri takdir edilmediği gibi, potansiyel etkileri de gerçekleşemez. Bilimsel ilerleme, yalnızca yetenekle değil, doğduğunuz yer, zaman ve kimin çıkarlarına dokunduğunuzla da şekillenir. Bilimin önündeki en büyük engel bazen şanssızlık değil, güç ve imkan eşitsizliğidir. Bu durum, bilim tarihini yeniden okurken, kayıtlarda görünmeyen "gölge oyunlarını" da hesaba katmamız gerektiğini hatırlatır.

Modern bakteriyolojinin temellerini atan Heinrich Hermann Robert Koch (1843-1910), mikrobiyoloji alanında çığır açan keşiflere imza attı. Koch, 1876 yılında şarbon hastalığına neden olan bakteriyi (Bacillus anthracis) izole etmeyi ve kültürünü üretmeyi başararak, hastalıkların belirli mikroorganizmalar tarafından oluşturulduğunu öne süren "mikrop teorisi"ne ilk sağlam bilimsel kanıtı sundu. Geliştirdiği metodolojik standartlar (Koch Postülatları), bir mikroorganizmanın belirli bir hastalığa neden olduğunu kanıtlamak için kullanılan altın standart haline geldi.

Bu dönemde, modern antisepsinin babası olarak kabul edilen İngiliz cerrah Joseph Lister (1827-1912), cerrahi operasyonlarda enfeksiyonları önlemek için devrim niteliğinde çalışmalar yapıyordu. Lister, Louis Pasteur'ün (1822-1895) 1860'larda mikropların varoluşu ve fermantasyon üzerine yaptığı çalışmalardan etkilenerek, ameliyatlarda karbolik asit (fenol) kullanımını başlattı. Pasteur'ün çalışmaları, hastalıkların mikroorganizmalar tarafından yayılabileceği fikrini destekliyordu, ancak bu henüz tam anlamıyla kabul görmüş bir teori değildi.

Pasteur'ün mikroorganizmaların hastalıklara yol açtığını belirtti ve bu zararlı mikroorganizmaların insan vücuduna girişini engellemeyi önermesi, Joseph Lister'in cerrahide antiseptik yöntemler geliştirmesine yol açtı.

Hastane enfeksiyonlarının ve cerrahi sonrası komplikasyonların sık görüldüğü bir dönemde çalışan modern antisepsinin babası olarak kabul edilen İngiliz cerrahı Joseph Lister (1827–1912), 1871 civarında bazı küflerin antibakteriyel özellikler gösterdiğini ampirik gözlemlerle (yani doğrudan deneyim ve gözlem yoluyla) fark etti. Özellikle küflü idrar örneklerinde bakteri üremesinin yavaşladığını veya durduğunu gözlemledi. Penicillium glaucum küfünün insan dokusuna zarar vermeden bakterileri öldürebileceğini tespit etti, ancak bu konudaki deneyimlerini yayımlamadı. Bununla birlikte, küflerin antibakteriyel potansiyeline dikkat çekerek bilim insanlarını bu alanda daha fazla araştırma yapmaya davet etti.

1. Vincenzo Tiberio (1869-1915)

Lister'in çağrısına ilk yanıt, Tiberio'dan geldi. Ocak 1895'te, Annali d'Igiene sperimentale (Deneysel Hijyen Dergisi) adlı dergide yayımlanan "Sugli estratti di alcune muffe" (Bazı Küflerin Özütleri Üzerine) başlıklı makalesinde Tiberio, bazı küflerin bakterilere karşı öldürücü etkilerini sistematik bilimsel deneylerle kanıtlayarak, Alexander Fleming'den 33 yıl önce bilim dünyasına duyuran ilk araştırmacı oldu.

1891 yılında, Tiberio’nun üniversitedeki hocası Eugenio Federico Teodoro Fazio (1849–1902), Rivista Internazionale d’Igiene dergisinde dikkat çekici bir araştırma yayımladı: “Çürüme Bakterileri ile Şarbon ve Tifo Bakterileri Arasındaki Hayati Rekabet”.

Fazio bu çalışmasında, toprakta ve bitkilerde bulunan zararsız çürüme bakterileri ile hastalığa yol açan tifo ve şarbon bakterileri arasındaki ilişkiyi inceledi. Özellikle bu bakterilerin aynı ortamda bulunmaları durumunda aralarında nasıl bir mücadele olduğunu anlamaya çalıştı.

Deneyinde, bazı küçük bitkileri dört ay boyunca, yalnızca tifo ve şarbon mikroplarını içeren saf kültürlerle suladı. Süre sonunda yapılan testlerde, tifo ve şarbon bakterileri artık izlenemez hale gelmişti. Buna karşılık, doğal olarak bitkilerde yaşayan çürüme bakterileri (örneğin Bacillus putridus, Bacillus fluorescens ve Bacillus candidus) ise hâlâ oradaydı ve etkindi.

Fazio, bu gözleme dayanarak çürüme bakterilerinin tifo ve şarbon bakterilerini adeta ortamdan sildiğini düşündü. Bu durumu “hayatta kalma mücadelesi” olarak tanımladı. Yani bu mikroplar aynı ortamda bir araya geldiklerinde, zararsız olanlar, hastalık yapanları yenip ortadan kaldırıyordu.

Bu etkili mücadele, çürüme bakterilerinin yaşarken salgıladıkları bazı maddeler sayesinde oluyordu. Bu bakteriler, etraflarına yaydıkları kimyasallarla zararlı mikropların büyümesini ve çoğalmasını engelliyordu. Adeta ortamı onlar için yaşanmaz hale getiriyor, çoğalmalarına izin vermiyordu.

Fazio’nun bu çalışması, sadece mikrobiyoloji alanı için değil, halk sağlığı açısından da önemliydi. Çünkü toprakta ve suda doğal olarak bulunan faydalı mikropların, hastalık yapan mikroplarla savaşıp onları yok etme potansiyeli olduğunu ortaya koyuyordu. Bu da doğanın kendi kendini arıttığını ve bazı hastalıkların yayılmasını bu mikroskobik rekabetin sınırlayabileceğini gösteriyordu.

Tiberio’nun tezini geliştirmesinde, hocası Fazio’nun çalışması önemli bir ilham kaynağı oldu. Bu doğrultuda Tiberio, Napoli’deki hijyen laboratuvarlarını ziyaret ederek kendi gözlemlerine dayanan fikirlerini deneysel olarak sınamaya başladı. Yaşadığı Arzano’daki evin avlusunda, yağmur suyuyla dolan bir sarnıç bulunuyordu. Bu sarnıç hem içme suyu hem de temizlik amacıyla kullanılıyordu. Bölgenin nemli yapısı nedeniyle kuyunun kenarlarında sık sık küf oluşuyor, bu küfler belirli aralıklarla temizleniyordu.

Tiberio, bu duruma ilişkin dikkat çekici bir gözlemde bulunmuştu: Sarnıçlar temizlendiği dönemlerde ev halkında sık sık bağırsak enfeksiyonları görülürken, küflerin yerinde bırakıldığı zamanlarda bu tür rahatsızlıklar ortaya çıkmıyordu. Bu gözlemden hareketle, küflerin zararlı mikroorganizmaları engellediğini düşündü. Ancak, günümüzde bu yorumun doğru olmadığı bilinmektedir; muhtemelen temizlik sırasında sarnıca karışan başka maddeler enfeksiyonlara yol açıyordu.

Tiberio, bu sezgisel gözlemini laboratuvar ortamında test ederek küflerin tedavi edici etkilerinin, içerdikleri bazı özel maddelerden kaynaklandığını ortaya koydu. Bu maddelerin, bakterileri öldüren (bakterisid) ve bağışıklık hücrelerini belirli bir hedefe yönlendiren (kemotaktik) özelliklere sahip olduğunu gösterdi. Küflerden elde ettiği bu maddeleri izole etmeyi başardı; hem laboratuvar deneylerinde (in vitro), hem de kobay ve tavşanlar üzerinde yaptığı canlı deneylerde (in vivo) olumlu sonuçlar aldı. Hatta bu çalışmalar, antibiyotik etkisi olan bir madde geliştirmesine kadar ilerledi.

Araştırmasının sonuçları, daha önce belirtilen yayında derlenmiş olup, Tiberio'nun şu gözlemi yapmasına imkan tanıdı:

“İncelenen küflerin hücre yapısında, suda çözünebilen ve bakterisidal (bakteri öldürücü) etkiye sahip bazı maddeler bulunmaktadır.”

Söz konusu çalışmada, kültür ortamının hazırlanma yöntemi, sıvının petri kaplarından alınma tekniği, sıvının kimyasal ve duyusal özellikleri ile kullanılan araştırma yöntemleri detaylı şekilde açıklanmıştır.

Tiberio’nun ulaştığı sonuçlar şunlardı:

Aspergillus flavescens küfünden elde edilen sıvı, tifo ve kolera bakterilerine karşı hem koruyucu hem de tedavi edici etkiler göstermiştir.
Bu sıvı, enfeksiyonlara karşı yaklaşık 8 gün koruma sağlarken, enfeksiyon ilerlemeden önce tedavi edici etkisi de gözlemlenmiştir.
Sıvının bu etkileri, içerdiği bakterileri öldürücü özellikler ve bağışıklık sistemini harekete geçiren lökositoz (akyuvar sayısındaki artış) sayesinde ortaya çıkmaktadır.

Aspergillus türlerinden elde edilen farklı genetik özelliklere sahip alt türlerinin (suşların) tifo basiline karşı etkisi üzerine yapılan sonraki araştırmalar, bu küflerin doğrudan bakterileri öldürmekten ziyade, lökositleri harekete geçirerek (kemotaktik aktivite) bağışıklık sistemini uyardığını göstermiştir. Birçok bilim insanı tarafından doğrulanan bu bulgu, Tiberio'nun gözlemlediği etkilerin sanıldığı gibi doğrudan antibakteriyel olmayıp, aslında küf özütlerinin vücudun doğal savunma mekanizmalarını güçlendirerek enfeksiyonları kontrol altına almasından kaynaklandığı görüşünü desteklemektedir. Bu da Tiberio'nun çalışmasının, modern antibiyotiklerden ziyade, immunomodülatör (bağışıklık sistemini düzenleyici) ajanların öncüsü olabileceğini düşündürmektedir.

Tiberio, çalışmasını şu sözlerle özetler: Farklı küf türlerinden elde edilen sıvı özlerin bazı hastalık yapıcı mikroorganizmalar üzerinde etkili olduğunu gözlemledim… Bu özlerde dikkate değer bir bakterisidal (bakteri öldürücü) güç bulunuyor. Bu küflerin sahip olduğu özellikler, hem yaşamı koruma hem de patojen bakterilerin çoğalmasını engelleme açısından büyük bir bariyer oluşturuyor.

İngilizce, Fransızca ve Almanca dillerini akıcı bir şekilde konuşabilen Tiberio, çalışmalarını İtalyanca yayımlamayı tercih etti. Bu tercih, çalışmalarının ulusal alanda kalmasına neden olarak, uluslararası alanda tanınırlığının önüne geçti.

26 yaşındaki Vincenzo Tiberio, 1895 yılında yayımladığı öncü çalışmasında, küflerin antibakteriyel etkilerini metodolojik açıdan sağlam ve tekrarlanabilir sonuçlarla ortaya koydu. Ancak bu dikkat çekici araştırma, ne İtalyan akademik çevrelerinde ne de uluslararası bilim dünyasında hak ettiği ilgiyi göremedi. Çalışmasının yeterli akademik destek bulamaması ve takip araştırmalarının yapılmaması, Tiberio'yu derin bir hayal kırıklığına uğrattı.

Bu akademik ilgisizliğin ardından Tiberio, 1896 yılında bilimsel kariyerine son vererek İtalyan Kraliyet Donanması'na (Regia Marina) tıp subayı olarak katıldı. Bu karar, tıp tarihinde çığır açabilecek bir keşfin daha derinlemesine araştırılmasını ve geliştirilmesini ne yazık ki engelledi. 45 yaşında, ani bir kalp krizi sonucu hayatını kaybeden Tiberio'nun erken dönemdeki bu çalışmaları, ancak penisilinin keşfinden sonra hak ettiği değeri görecekti.

1947 yılında, Alexander Fleming'in Nobel Ödülü'nü almasından iki yıl sonra, İtalyan Donanması'nda görevli Yarbay Dr. Giuseppe Pezzi eski bir tıp dergisinde şaşırtıcı bir keşif yaptı. 1895 tarihli "Annali di Igiene Sperimentale" dergisinin ilk sayısında, Dr. Vincenzo Tiberio'nun "Bazı Küflerin Ekstraktları Üzerine" başlıklı bir araştırması yayınlanmıştı.

Bu önemli bulguyu bilim dünyasına duyurmak isteyen Pezzi, 1947'de iki farklı dergide ("Annali di medicina navale e coloniale" ve "Pagine di storia della medicina") "Penisilin Çalışmalarının İtalyan Öncüsü" başlıklı bir makale yayınladı. Ancak ilginçtir ki, Padova Üniversitesi'nden farmakolog Pietro Benigno bir yıl önce, 1946'da "Minerva Medica" dergisinde yayınladığı "Antibiyotik Araştırmalarının Bir Öncüsü" başlıklı yazısında şu önemli tespitte bulunmuştu:

"Tiberio'nun araştırmaları o kadar titiz bir şekilde yürütülmüştür ki, antibiyotik faktörlerin araştırılmasında temel bir yer hak etmektedir."

Ne yazık ki Benigno'nun bu önemli makalesi sadece akademik çevrelerde sınırlı kaldı ve Pezzi'nin çalışmaları kadar yaygınlık kazanmadı. Bu durum, bilimsel keşiflerin tanınmasında iletişim ve tanıtımın ne kadar kritik olduğunu gösteren ilginç bir örnektir.

Tiberio'nun çalışmalarının yeniden keşfi, bilim tarihindeki birçok öncü araştırmacının yaşadığı kaderi yansıtıyor: Bazen en değerli buluşlar, uygun zamanda uygun kişiler tarafından fark edilmeyi beklerler. Fleming'in Nobel almasından sonra Tiberio'nun çalışmalarının hatırlanması, bilim dünyasının bu "geç fark edilen dehalar" için bir nevi telafi niteliği taşımaktadır.

2015 yılında, Molise Üniversitesi Tıp ve Sağlık Bilimleri Bölümü resmi olarak Vincenzo Tiberio'nun adını aldı.

2. Ernest Duchesne (1874-1912)

Fransız askeri doktor Ernest Duchesne, 23 yaşında bazı küf türlerinin bakterilerin çoğalmasını engelleyebildiğini gözlemledi.

Duchesne, bakteriyoloji ve mikrobiyolojiye olan ilgisini, hocası Gabriel Roux (1853–1914) sayesinde geliştirdi. O dönemde bu bilim dalları, tıpta oldukça yeni ve keşfedilmeye açık alanlardı.

Duchesne'in araştırmalarına yön veren kritik bir gözlem, askeri hastanedeki Arap seyislerin geleneksel uygulaması oldu. Seyisler, atların eyerlerini karanlık ve nemli bir odada saklayarak bilinçli şekilde küf oluşumunu teşvik ediyorlardı. Meraklanan Duchesne bu uygulamanın nedenini sorduğunda, ahır görevlileri ilginç bir cevap verdi: Küflü eyerler, sürtünmeden kaynaklanan yaraların çok daha hızlı iyileşmesini sağlıyordu.

Bu geleneksel bilgiyi bilimsel olarak test etmeye karar veren Duchesne, eyerlerde oluşan küflerden laboratuvar ortamında bir çözelti hazırladı. Bu çözeltiyi hasta kobaylara enjekte ettiğinde sonuç çarpıcıydı: Tüm deney hayvanları tedavi sonrasında hızla iyileşti. Bu basit ama etkili deney, Duchesne'e küflerin terapötik potansiyelini kanıtlamış oldu ve onu daha kapsamlı araştırmalara yöneltti.

Roux'nun başkanlığında yürütülen titiz deneyler sırasında Duchesne, küflerin antimikrobiyal aktivitelerinden kaynaklanan terapötik (tedavi edici) potansiyellerini ele alan Fransa’nın ilk çalışmasını yürütüyordu.Escherichia coli ve Penicillium glaucum arasındaki etkileşimi inceledi. Yalnızca bu iki organizmayı içeren kültürlerde, P. glaucum'un E. coli'yi tamamen ortadan kaldırabildiğini gözlemledi. Ayrıca, normalde öldürücü dozda tifüs basiliyle aşılanan bir laboratuvar hayvanının, önceden P. glaucum ile aşılanmış olması halinde hastalık belirtisi göstermediğini tespit etti. Bu bağlamda, Duchesne'nin elde ettiği sonuçlar, Fleming'in bulgularından önemli bir fark içeriyordu; çünkü Fleming'in keşfettiği Penicillium notatum suşunun (küfün bir türü) tifo ateşi üzerinde hiçbir etki göstermemişti. Bu farklılık, Penicillium türlerinin ürettiği bileşiklerin çeşitliliğine dikkat çeken Carl Lucas Alsberg (1877-1940) ve Otis Fisher Black'in (1867-1933) şu sözlerini hatırlatıyor: "Her küf farklı kimyasal maddeler üretir; hatta aynı tür bile farklı çevre koşullarında farklı maddeler oluşturabilir."

Duchesne, önemli tezinde bakteriler ve küflerin hayatta kalma mücadelesi verdiğini öne sürdü. Bir deneyinde, Penicillium glaucum adlı bir küf kültürünü, tifüs (Salmonella enterica subsp. enterica, eski adıyla: Bacillus typhosus (Eberth)) veya Escherichia coli (eski adıyla: Bacterium coli communis) bakterilerini içeren ortamlara maruz bıraktı. Sonuç olarak, Penicillium, bakteriler karşısında direncini kaybetti. Ancak Duchesne, bu durumda küflerin ölmeden önce bakterileri zayıflatmış olabileceğini düşündü. Bu hipotezini test etmek için, tavşanlara hem bakteriler (tifüs veya E. coli) hem de Penicillium glaucum içeren ortamlar enjekte etti. Hayvanlar hayatta kaldı ve bakterilere karşı bağışıklık kazandı. Duchesne, bazı küflerin bakteriler gibi toksinler (zehirli maddeler) salabileceğini varsaydı. Hastalıkları tedavi etmek için, bu toksinlerin bulunduğu kültürlerin kullanılmasını önerdi.

Duchesne şu sonuca vardı:

"Diğer yandan, bazı deneylerimizden, maalesef sayıları çok az ve tekrar edilip kontrol edilmesi gerekecek olan deneylerden, bazı küflerin (Penicillium glaucum), çok virülanslı (çok tehlikeli ve zararlı etkiler gösteren) bazı patojen mikropların (B. coli ve Eberth’in B. typhosus’u gibi) kültürleriyle aynı anda bir hayvana enjekte edildiğinde, bu bakteriyel kültürlerin virülansını (zararlılık derecesini) çok belirgin ölçüde azaltabildiği sonucuna varılmaktadır."

Peki bu hayati rekabet, küfler ve bakteriler arasında nereden kaynaklanıyor olabilir? Mikropların ürettiği toksik maddeler (zehirli maddeler) küfler için zehir mi etkisi yapar, yoksa bu iki organizma arasındaki yaşam koşulları, benzer yönlere sahip olmalarına rağmen farklı yönlerden biri ya da diğerinin üstünlük sağlamasına mı neden olmaktadır? Küfler ve mikroplar arasında belirgin bir karşıtlık vardır; genellikle zafer, bakterilere aittir. Ancak bu durum, bakterilerin toksinleri sayesinde değil, bakterilerin küflerden çok daha büyük bir yaşam gücüne (vejetatif aktiviteye, yani büyüme ve gelişme yeteneğine) sahip olmalarından, üreme aktivitelerinin daha yüksek olmasından ve besin maddelerini hızlı bir şekilde kendilerine mal etmelerinden kaynaklanmaktadır.

Duchesne, Fleming'ten tam 32 yıl önce, 1897 yılında Lyon Askeri Tıp Okulu'nda 23 yaşındayken hazırladığı "Contribution à l'étude de la concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme entre les moisissures et les microbes" (Mikroorganizmaların Hayatta Kalma Mücadelesi Üzerine Araştırmalar: Küf ve Mikropların Antagonizması) başlıklı doktora tezinde, Penicillium glaucum küfünün Escherichia coli bakterisine karşı antagonistik etkisini belgeledi. (Antagonistik etki, iki organizmanın birbirine karşı zarar verici bir etki oluşturması, burada küfün bakterinin büyümesini engellemesi anlamına gelir.)

Duchesne’nin tezi, tam onur derecesiyle (20/20) kabul edildi ve jüri tarafından övgüyle karşılandı. Ancak Penicillium glaucum küfünün hayvanlar üzerindeki tedavi edici etkisini deneysel olarak ortaya koyan bu çığır açıcı çalışma, ne yazık ki bilim dünyasında hak ettiği ilgiyi görmedi. Genç yaşı ve deneyimsizliği, bağışıklık konusunun o dönemde tıpta henüz ilgi uyandırmaması ve tezini Fransızca yazmış olması, çalışmasının uluslararası çevrelerde tanınmasını engelledi. Tüm bu etkenler, Duchesne’nin bilimsel katkılarının uzun süre göz ardı edilmesine neden oldu.

14 Kasım 1888’de Pasteur Enstitüsü’ne büyük umutlarla çalışmasını sunan Ernest Duchesne, yaşının gençliği ve deneyimsizliği gerekçe gösterilerek tezi reddedildi. Bu durum, Duchesne üzerinde büyük bir hayal kırıklığı yarattı. Bilimsel araştırmalarına devam etmek istemesine rağmen, askerlik görevi nedeniyle laboratuvarda çalışma fırsatını bir daha elde edemedi. Çağının çok ilerisinde bir bilim insanı olan Duchesne, 38 yaşında tüberküloz sonucu yaşamını yitirdi.

Duchesne’nin çalışmalarının önemi zamanla fark edilmeye başlandı. 1946’da Gaston Ramon ve Rémy Richou, Duchesne’nin antibiyotik keşifleriyle ilgili çalışmalarının önceliğini vurgulayan bir makale yayımladılar. 1949’da ise Ulusal Tıp Akademisi, Duchesne’yi antibiyotik tedavisinin öncüsü olarak tanıdı ve ölümünden sonra Fransız Académie nationale de Médecine tarafından onurlandırıldı. Adı, 1983 yılında Lyon-Bron’daki Silahlı Kuvvetler Sağlık Hizmeti Okulu’na verildi.

Duchesne çalışmalarını, Penicillium glaucum küfünün hayvanlarda terapötik bir ajan olarak etkisini gösteren deneysel sonuçlarla kanıtladı. Ancak, genç yaşında ve yeterince tanınmadığı için tezinin kabul edilmemesi, bilim dünyasında uzun süre unutulmasına neden oldu.

Bartolomeo Gosio (1863-1944), Vincenzo Tiberio ve Ernest Duchesne'in çalışmalarını kendi anadillerinde (İtalyanca ve Fransızca) yayımlamaları, uluslararası bilim camiasında yeterince tanınmamalarına ve önemli keşiflerinin kısa sürede unutulmasına neden oldu. 1893'te Gosio, Penicillium brevicompactum küfünden ilk saf antibakteriyel molekül olan mikofenolik asidi izole etmeyi başardı, ancak bu bileşik insanlarda toksisite gösterdiği için terapötik olarak kullanılamadı. 1895'te Tiberio, Penicillium, Aspergillus ve Mucor cinsi küf özütlerinin çeşitli patojenik bakterilere karşı etkili olduğunu kanıtladı ve bu özütlerin laboratuvar hayvanlarında enfeksiyonlara karşı koruyucu etki gösterdiğini belgeledi. 1897'de Duchesne ise Penicillium glaucum küfünün Escherichia coli bakterisine karşı antagonistik etkisini gösterdi ve enfekte kobaylar üzerinde yaptığı deneylerde, küf ile tedavi edilen hayvanların hayatta kaldığını, tedavi edilmeyenlerin ise öldüğünü kanıtladı. Fleming'in 1928'deki keşfinden farklı olarak, bu üç bilim insanının çalışmaları akademik izolasyon, dil bariyeri ve kurumsal destek eksikliği nedeniyle hak ettiği değeri göremedi.

Fleming…

Lizozim’in keşfinden yedi yıl sonra, 1928’de, Alexander Fleming laboratuvarında tarihin akışını değiştirecek bir tesadüfle karşılaştı. Daha önce Vincenzo Tiberio ve Ernest Duchesne’in sessizce geçtiği yollardan, farkında olmadan bir kez daha yürüdü. Bir deney kabında, Staphylococcus bakterilerinin bulunduğu bir kültürde oluşan küfün, bakterileri yok ettiğini fark etti. Bu sıradan gibi görünen olayın ardındaki büyük sırrı sezdi: Küf, öldürüyordu ama seçerek; bakterilere karşı etkiliydi.

Fleming’in farkı, yalnızca gözlem yapmak değildi — asıl fark, gördüğünü anlamasında ve anlatmasındaydı. Onun bu keşfi, tıp dünyasına yeni bir çağ açan, milyonlarca hayatı kurtaracak bir silah sundu: Penisilin. Önceki kaşiflerin maya çaldığı petri kabı, nihayet Fleming’le maya tutmuştu.

Fleming, I. Dünya Savaşı’nda tanık olduğu derin yaralardaki enfeksiyonların çaresizliği karşısında, etkili bir antibiyotik arayışını hiç bırakmadı. O dönemde pnömoniden sepsise kadar birçok bakteriyel enfeksiyona karşı etkili bir tedavi bulunmuyordu. 1927 yılında, Londra’daki St. Mary’s Hastanesi’nde ciddi enfeksiyonlara neden olan stafilokok bakterileri üzerine yoğun araştırmalar yaparken artık 46 yaşındaydı. Ne Duchesne gibi 23’ünde tezini savunan genç bir öğrenci, ne de 26 yaşındaki Tiberio gibi erken keşifleri görmezden gelinen deneyimsiz bir öncüydü. Fleming, bilim dünyasında adı bilinen, çalışmalarıyla güven kazanmış deneyimli bir araştırmacıydı. Onun keşfi, gençliğin değil, tanınırlığın ve itibarın sunduğu ayrıcalıkla duyuldu.

1928 yılının Ağustos ayında Fleming, ailesiyle birlikte tatil yapmak üzere iki haftalığına İskoçya'da Kirkcudbright yakınlarındaki The Dhoon'a gitti. Tatile çıkmadan önce, üzerinde çalıştığı stafilokok bakterisi içeren bazı petri kaplarını (mikrobiyolojik örneklerin büyütülmesi ve incelenmesi için kullanılan özel laboratuvar kabı) temizlemeyi unuttu. Bu kaplardan biri, tesadüfen Penicillium cinsi bir küf sporuyla kontamine olmuştu (yabancı maddelerle kirlenme veya bulaşma durumu). Muhtemelen bu spor (küf ve mantarların üreme ve yayılmasını sağlayan mikroskobik hücreler), pencereden ya da alt kattaki başka bir laboratuvardan gelen hava akımıyla petri kabına ulaşmıştı. Fleming laboratuvardan uzak olduğu dönemde, ortam sıcaklığı küfün ve bakterilerin birlikte gelişmesine uygun bir hale gelmişti. Eğer kaplar planlandığı gibi inkübatöre (mikroorganizmaların büyümesi için sabit sıcaklıkta tutulan cihaz) konmuş olsaydı, yalnızca bakteriler gelişir, küf büyüyemezdi.

Fleming 3 Eylül 1928’de laboratuvara döndüğünde, petri kaplarından birinde stafilokok bakterilerinin ortasında büyümüş bir küf kolonisi ve bu küfün hemen çevresindeki bakterilerin öldüğünü, daha uzaktaki kolonilerin ise sağlıklı kaldığını fark etti. Bu, bakterilerin küf tarafından yok edildiğini düşündürecek kadar çarpıcı bir görüntüydü. Daha önce lizozim adlı enzimle benzer bir etki gözlemlediği için, bu yeni olayı da hemen lizozim ile ilişkilendirdi. Şaşkınlığını ifade etmek için eski asistanı Daniel Merlin Pryce’a, “Lizozimi de böyle keşfetmiştim” diyerek güldü ve “Bu çok komik!” diye ekledi. Yıllardır aradığı antibakteriyel çözüm, tatilden döndüğünde karşısında duruyordu.

Fleming, küfün Penicillium türüne ait olduğunu belirledi. 300'den fazla tür içeren bir mantar cinsi olan Penicillium, Alman botanikçi Johann Heinrich Friedrich Link (1767-1851) tarafından 1809 yılında tanımlandı. Link, bu mantar cinsine, mikroskop altında fırça benzeri bir yapıya sahip olduğu için, Latince'de "fırça" anlamına gelen "penicillus" kelimesinden esinlenerek bu adı verdi.

3 Eylül’de, kontamine olmuş petri kabını fark eden Fleming, gözlemini doğrulamak ve detaylı analizler yapmak üzere yaklaşık 25 gün boyunca çalışmalarını sürdürdü. Günlerce süren bu yoğun araştırmaların ardından, o günü şu sözlerle tarihe not düşecekti:

"Bazen insan aramadığı şeyi bulur. O sabah, tüm tıp dünyasını devrim niteliğinde değiştirecek, dünyanın ilk antibiyotiğini ya da bakteri öldürücüsünü keşfetmeyi kesinlikle planlamamıştım. Ama sanırım tam olarak bunu yaptım."

Fleming, küfün salgıladığı ve bakterileri öldüren maddeyi "küf suyu filtratı" olarak adlandırıyordu. Ancak, bu ifadeyi sıkça tekrarlamaktan yorulunca, 7 Mart 1929'da bu maddeye daha kısa ve pratik bir isim olan "penisilin" adını verdi. Bu isimlendirme, 19 ve 20. yüzyılın başlarında tıbbi ve kimyasal maddelere ad verilirken sıkça kullanılan "-in" (İngilizce'de "-ine" veya "-in") ekine uygundu. Örneğin; kafein, insülin ve morfin gibi.

Fleming, penisilini ilk kez Mayıs 1929'da British Journal of Experimental Pathology dergisinde yayımladığı On The Antibacterial Action of Cultures of A Penicillium, With Special Reference To Their Use In The Isolation of B. Influenzae (Penicillium Kültürlerinin Antibakteriyel Etkisi, Özellikle B. Influenzae'nin İzolasyonundaki Kullanımları Üzerine) başlıklı makalesiyle bilim dünyasına tanıttı.

İlginç olan, bu keşfin başlangıçta pek ilgi görmemesiydi. Bilim dünyası, penisilinin insanlar üzerinde etkin bir şekilde kullanılabileceği fikrine henüz sıcak bakmıyordu. Ancak zamanla penisilin, çiçek hastalığı, kolera, tüberküloz, kızıl, zatürree, bel soğukluğu, menenjit ve difteri gibi birçok bakteriyel enfeksiyonun tedavisinde temel bir çözüm haline geldi.

Penisilinin Zorlu Yolculuğu: Küften Mucize İlaca

Fleming, 1928 yılında penisilini keşfettiğinde, karşılaştığı en büyük zorluk bu maddenin saf halde izole edilmesiydi. Küf suyundan elde edilen penisilin, son derece kararsız, dayanıksız ve çabuk bozulan bir yapıya sahipti. Bu nedenle, büyük miktarlarda üretimi mümkün değildi ve yalnızca küçük laboratuvar deneylerinde kullanılabilecek kadar az miktarda üretilebiliyordu. Bu yüzden penisilin, o dönemde yalnızca bazı bakterileri ayırt etmek için kullanılan özel laboratuvar ortamlarında işe yarayan bir madde olarak görülüyordu.

Öte yandan, 1930’lu yılların başında sülfonamidler geliştirildi ve kısa sürede yaygın biçimde kullanılmaya başlandı. Bu sentetik antibakteriyel ilaçlar, bakteriyel enfeksiyonlara karşı etkili ilk tedavi seçenekleri olarak hızla ön plana çıktı. Sülfonamidlerin bu başarısı, tıp çevrelerinin ve ilaç firmalarının dikkatini tamamen bu alana yönlendirdi. Şirketler, büyük yatırımlar yaptıkları bu yeni ilaç grubunun karşısına güçlü bir alternatif çıkmasını istemiyor; bu nedenle penisilin gibi deneysel bir antibiyotiğe mesafeli yaklaşıyorlardı. Sülfonamidlerin tıbbın ilgisini tamamen çekmesi ve büyük ilaç firmalarının bu alandaki yatırımlarına odaklanması, Fleming’in çalışmalarına gereken maddi ve bilimsel desteği bulamamasına ve penisilinin hak ettiği ilgiyi görememesine yol açtı.

Tüm bu etkenler sonucunda, penisilin 1930’lu yıllarda bilim dünyasında neredeyse tamamen unutuldu. Saygın tıp dergisi British Medical Journal, 30 Ağustos 1941 tarihli sayısında penisilinle ilgili şu yorumda bulunmuştu:

"Bu küfün oluşturduğu koloni, çevresindeki stafilokok bakterilerinin büyümesini engelledi ve kültür sıvısı, daha sonra 'penisilin' olarak adlandırılan, çeşitli – çoğunlukla Gram pozitif – bakterilerin büyümesini güçlü şekilde durduran bir madde içeriyordu. Bu madde, St. Mary’s Hastanesi ve başka yerlerde sadece bazı bakterileri seçmek için kullanılan kültür ortamlarında işe yaradı; laboratuvar dışında herhangi bir işe yarayabileceği düşünülmedi."

Bu satırlar, dönemin penisiline duyduğu ilgisizliği çarpıcı şekilde ortaya koyuyordu. Fleming için bu ciddi bir hayal kırıklığıydı. Ancak o, umutsuzluğa kapılmadı ve çalışmalarını sürdürdü. Çünkü şuna inanıyordu:

Penisilinin gerçekten işe yarayıp yaramadığını gösterebilmenin tek yolu, onun insanlarda enfeksiyonlara karşı etkili olduğunu kanıtlamaktı.

Penisilini Kurtaranlar: Florey ve Chain

Penisilini büyük ölçekte üretmeyi ve saflaştırmayı başaran asıl isimler, Oxford Üniversitesi'nden Howard Walter Florey, (1898-1968) ve Ernst Boris Chain (1906-1979) oldu. Bu iki bilim insanı, 1939 yılında ilacı laboratuvar koşullarında saflaştırarak üretime geçilmesini sağladı. Bu süreçte hem İngiltere hem de ABD hükümetinden, özellikle savaş zamanı projeleri kapsamında önemli destekler aldılar.

1940 yılında, Florey, penisilinin fareleri ölümcül Streptokok enfeksiyonlarına karşı koruduğunu gösteren kritik deneyler yaptı.

İlk İnsan Denemesi: Albert Alexander

12 Şubat 1941 tarihinde, 43 yaşındaki Yedek Polis Memuru Albert Alexander (1896-1941), tarihe geçen bir isim oldu. O, penisilinle tedavi edilmeye çalışılan ilk insan hastaydı.

Southampton’daki bir hava saldırısı sırasında yüzünden yaralanan Alexander, kısa sürede ciddi bir enfeksiyon geçirdi. Yaradan vücuduna yayılan Staphylococcus ve Streptococcus bakterileri, hızla yüzüne, gözüne ve akciğerlerine ulaştı. Enfeksiyon o kadar ilerlemişti ki, tüm yüzü, gözleri ve kafa derisi şişerek tanınmaz hale geldi. Şiddetli ağrıları hafifletmek için bir gözünün alınması gerekti.

Durumu umutsuz görünüyordu. Son çare olarak, henüz deneysel bir tedavi olan penisilin kullanılmaya başlandı. Enjeksiyonların ardından birkaç gün içinde mucizevi bir iyileşme başladı. Alexander’ın vücudu ilaca hızla yanıt veriyor, enfeksiyon geri çekiliyordu. Doktorlar umutlanmıştı.

Ancak bir sorun vardı: O dönemde penisilin sadece laboratuvar ölçeğinde üretilebiliyordu. Ellerindeki sınırlı stok, tedavinin başlamasından yalnızca beş gün sonra tükendi. İlaca devam edilemeyince, enfeksiyon yeniden yayılmaya başladı. Tüm çabalara rağmen, Albert Alexander 15 Mart 1941’de hayatını kaybetti.

Onun kaybı derin bir üzüntü yarattı. Ama aynı zamanda, penisilinin insanlarda ne kadar etkili olabileceğini kanıtlayan ilk somut örnek oldu. Bu trajik deneyim, ilacın endüstriyel ölçekte üretilmesi için yapılan çalışmaları hızlandıran bir dönüm noktası hâline geldi.

Fleming Yeniden Sahada: Harry Lambert Vakası

1942’nin ortalarında, Oxford ekibi saf penisilini sarı toz şeklinde üretmeyi başarmıştı. Aynı yılın Ağustos ayında, Fleming'in kardeşi Robert'in iş ortağı olan Harry Lambert, streptokokal menenjitle (beyin zarı iltihabı) St. Mary's Hastanesi'ne yatırıldı. Başlangıçta sülfonamidlerle tedavi edilmeye çalFleming, bu tarihi başarıyı 1943’te The Lancet dergisinde "Streptococcal Meningitis Treated With Penicillin. Measurement Of Bacteriostatic Power Of Blood And Cerebrospinal Fluid (Penisilin ile Tedavi Edilen Streptokokal Menenjit: Kan ve Beyin Omurilik Sıvısının Bakteriyostatik Gücünün Ölçümü)" başlıklı makalesinde penisilinin insanlardaki etkinliğini kanıtlamış oldu.ışılan Lambert’in durumu hızla kötüleşti. Bunun üzerine ellerinde başka çare kalmayınca Fleming, bakterinin deneysel penisiline duyarlı olup olmadığını test etti ve ilacın etkili olabileceğini fark etti. Hemen Florey'den saflaştırılmış penisilin talep etti ve bu numuneyi Lambert'in omuriliğine enjekte etti. Ertesi gün, Lambert'in durumu belirgin bir şekilde iyileşmeye başladı ve yalnızca bir hafta içinde tamamen sağlığına kavuştu. Fleming, bu tarihi başarıyı 1943 yılında The Lancet dergisinde yayımladığı "Streptococcal Meningitis Treated With Penicillin. Measurement of Bacteriostatic Power of Blood and Cerebrospinal Fluid (Penisilin ile Tedavi Edilen Streptokokal Menenjit: Kan ve Beyin Omurilik Sıvısının Bakteriyostatik Gücünün Ölçümü)" başlıklı makalesiyle, penisilinin insanlarda enfeksiyonlara karşı etkinliğini kanıtlamış oldu.

Bir Mucize İlacın Yayılması

Penisilinin mucizevi etkileri duyuldukça, kamuoyunun ilgisi ve talebi hızla arttı. Ancak başlangıçta üretim sınırlıydı ve İkinci Dünya Savaşı (1939-1945) nedeniyle öncelik askeri kullanıma verildi.

Dr. V. D. Allison, ilacın önemini fark eder etmez İngiltere Sağlık Bakanlığı’nı uyardı. Konu İngiliz Savaş Kabinesi’ne taşındı ve acil üretim kararı alındı.

6 Haziran 1944’te Normandiya Çıkarması (D-Day) yapıldığında, tüm yaralı Müttefik askerlerini tedavi etmeye yetecek kadar penisilin üretilmişti.

Eczanelerde Penisilin: Tüm Dünyaya Açılış

15 Mart 1945'ten itibaren, penisilin artık sadece savaş alanlarında değil, halkın erişimine de sunuldu. İlacın dağıtımı olağan kanallar üzerinden gerçekleştirildi ve böylece sıradan bir vatandaş bile mahalle eczanesinden penisilin temin edebilir hale geldi.

Fleming'in Uyarıları ve Penisilin Direnci

Alexander Fleming, penisilini keşfederken sadece tedavi edici potansiyelini değil, bir tehlikenin de farkındaydı: Antibiyotik direnci. Yaptığı deneylerde, düşük dozda veya kısa süreli penisilin kullanımının bakterileri "eğittiğini" ve ilaca direnç geliştirmelerine yol açtığını gözlemledi. Bu durum, meslektaşı Almroth Wright'ın daha önce öngördüğü bir senaryoydu. Wright, mikropların kimyasal maddelere adapte olabileceğini ve bunun toplum sağlığı için risk oluşturabileceğini vurgulamıştı.

Fleming, 26 Haziran 1945'te yaptığı bir konuşmada bilim dünyasını ve kamuoyunu uyardı:

"Mikroplar penisiline direnç kazanmaya başlıyor. Bu durumda, penisilini bilinçsizce kullanan kişi, ilaca dirençli mikroplarla enfekte olup ölen başka bir insanın ölümünden ahlaken sorumlu olur. Bu tehlikeyi önlememiz lazım."

Penisilin Patent Tartışması: Fleming'in Öfkesi

Fleming'in endişeleri sadece dirençle sınırlı değildi. 1944'te Amerikalı araştırmacılar Robert De Wolf Coghill (1901-1997) ve Andrew J. Moyer (1899-1959), penisilin üretimini endüstriyel ölçeğe taşıyan bir yöntemin patentini aldıklarında, Fleming bu habere öfkelendi. Ona göre penisilin, insanlığın ortak malı olmalıydı.

İskoç bilim insanı, bu ticarileştirme girişimini şu sözlerle eleştirdi:
"Penisilin buldum ve insanlığın yararına ücretsiz olarak verdim. Neden başka bir ülkedeki üreticilerin kâr amaçlı bir tekeli haline gelsin?"

Bilimsel keşiflerin özünde, insanlığa hizmet etme ideali yatar. Tıpkı Fleming’in, I. Dünya Savaşı sırasında enfeksiyonla boğuşan yaralı askerler karşısında yaşadığı çaresizliğin, onu antibiyotik arayışına yönlendirmesi gibi. Her buluş, her yenilik, temelde insan yaşamını iyileştirme, acıları dindirme ve gezegenimizdeki varlığımıza daha derin bir anlam kazandırma amacı taşır. Bu yaklaşım, bilimin en saf haliyle varoluş sebebidir.

Ancak modern toplumda bilim, yalnızca laboratuvarlarda değil, piyasa koşullarında da varlığını sürdürüyor. Özellikle ilaç endüstrisinde, keşifler ile kar arasındaki gerilim belirgin biçimde hissedilir. Şirketler, doğaları gereği, yatırımcılarına karşı sorumluluk taşırlar ve ekonomik sürdürülebilirlik için karlılığı gözetmek zorundadırlar.

Bu ikili gerçeklik, etik ikilemleri beraberinde getirir. Nadir görülen hastalıklar için ilaç geliştirmek ekonomik açıdan çekici olmayabilir. Hayat kurtaran tedaviler, ödeme gücü olmayanlar için erişilmez kalabilir. Araştırma öncelikleri, toplumsal ihtiyaçlardan ziyade pazar potansiyeline göre belirlenebilir.

İnsan hayatının değeri, hiçbir mali tabloda tam olarak yansıtılamaz. Toplum sağlığı, salt piyasa dinamiklerine emanet edilemeyecek kadar kıymetlidir. Bu nedenle, bilimsel ilerleme yalnızca teknolojik yetkinlik ve ekonomik verimlilikle değil, aynı zamanda etik duyarlılık ve sosyal adalet perspektifiyle yönlendirilmelidir.

Fleming'in penisilin keşfindeki cömert yaklaşımından günümüzün aşı eşitsizliği tartışmalarına kadar, bilim ve toplum arasındaki bu hassas denge, medeniyetimizin en temel sorularından biridir: Bilgiyi nasıl üretiyoruz ve bu bilgi kimin yararına hizmet ediyor?

Gerçek ilerleme, laboratuvarlarda elde edilen başarıların, toplumun her kesimine adil biçimde ulaştığı bir dünyada mümkündür.

Penisilinin Nobel Yolculuğu

Alexander Fleming’in 1928 yılında tesadüfen keşfettiği penisilin, bakterilere karşı etkili ilk antibiyotik olarak modern tıpta devrim yarattı. Ancak bu keşif, milyonlarca hayat kurtaracak gerçek bir ilaca dönüşebilmesi için tek başına yeterli değildi. Penisilinin klinik uygulamalarda kullanılabilmesi, onun saflaştırılması ve büyük ölçekte üretilebilir hale getirilmesini gerektiriyordu.

Bu kritik adım, ancak 1939 yılında Howard Florey ve Ernst Boris Chain’in çalışmalarıyla atılabildi. Oxford Üniversitesi’ndeki ekip, penisilini kimyasal olarak saflaştırmayı ve laboratuvar dışında da etkili biçimde kullanılmasını sağlayacak üretim süreçlerini geliştirmeyi başardı. Böylece penisilin, deneysel bir madde olmaktan çıkıp tıbbın hizmetine sunulan ilk antibiyotiğe dönüştü.

Bu olağanüstü bilimsel başarı, 1945 yılında Alexander Fleming, Howard Florey ve Ernst Boris Chain’e Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü kazandırdı. Ödül, “penisilinin keşfi ve çeşitli enfeksiyon hastalıklarındaki tedavi edici etkisi” nedeniyle bu üç bilim insanına ortak olarak verildi.

Efsane mi, Gerçek mi? Churchill ve Penisilin Hikâyesi

Tarihte sık sık karşımıza çıkan ama aslında pek de gerçeği yansıtmayan hikâyelerden biri de şudur: Sözde, Alexander Fleming’in çiftçi olan babası, küçükken boğulmak üzere olan Winston Leonard Spencer Churchill’i (1874-1965) kurtarmış. Bunun üzerine, Churchill’in babası da bu iyiliği unutmamış ve Fleming’in eğitim masraflarını karşılamış. Yıllar sonra ise, II. Dünya Savaşı sırasında hastalanan Churchill’i bu kez de Fleming’in bulduğu penisilin kurtarmış!

Bu hikâye kulağa çok hoş geliyor, değil mi? Ne yazık ki tamamen uydurma.

Gerçekte ne Fleming’in babası Churchill’i kurtardı, ne Churchill’in babası Fleming’in eğitimini finanse etti, ne de Churchill, penisilin sayesinde hayatta kaldı. Aslında Churchill, savaş sırasında zatürre olmuştu ve onu iyileştiren ilaç da penisilin değil, o dönemde yaygın şekilde kullanılan sülfonamid adlı bir antibakteriyeldi.

Peki bu hikâye neden bu kadar yaygınlaştı? Büyük ihtimalle şu yüzden: Sülfonamid, savaş öncesi Almanya’daki Bayer laboratuvarlarında geliştirilmişti. Ancak savaş döneminde, müttefik ülkelerin propaganda ajansları, “düşman” Almanya’nın geliştirdiği bir ilacın kahraman gibi sunulmasını istemiyordu. Bunun yerine, İngiliz bilim insanı Fleming’in bulduğu penisilinin öne çıkarılması tercih edildi. Ve böylece, gerçeğe dayanmayan ama duygusal olarak çok etkileyici bir hikâye ortaya çıktı.

Bazı hikayeler öylesine büyüleyicidir ki; içinde kahramanlıklar, mucizevi kurtuluşlar ve tarihin yönünü değiştiren tesadüfler barındırır. Ama her güzel hikaye gerçek değildir. Böyle anlarda Edal İnönü’nün (1926-2007) çok yerinde biçimde Türkçeye çevirdiği o sözü hatırlamakta yarar var: “Gerçeğin bir gün ortaya çıkmak gibi kötü bir huyu vardır.”

Gelecek Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.13.8- Antibiyotiğin Keşfinin Tarihçesi

KAYNAKÇA:

Yazan: Kamil Hamidullah / KASIM 2023
Önceki güncelleme:
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / NİSAN 2025

Önceki Konu: Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.21- Voronoff - Organ Naklini Ticarileştiren İlk Fırsatçı

#AkciğerNakli #PAHSSc #LungTransplant #OrganBağışı #OrganNakli #OrganDonation #AlexanderFleming #Antibiyotik #LTx #Penisilin #ErnestDuchesne #VincenzoTiberio

HABERLER

nisan

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.22- Fleming - Antibiyotiğin Doğuşu - Penisilinin ...

nisan

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.21- Voronoff - Organ Naklini Ticarileştiren İlk ...

nisan

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.20- Hustin ve Agote - Dolaylı Kan Nakli - 2025.04.07

nisan

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.19- Carrel - Organ Nakli Alanında İlk ...

nisan

Akciğer Naklinin Tarihçesi -2.18- Yamanouchi - Allogreft Damar Nakli - 2025.04.01

mart