PULMONER ARTERİYEL HİPERTANSİYONUN TARİHÇESİ - BÖLÜM 2 (1891 - )

Dedektif Bilim insanları, Nefes Kesen Gizemli Katil 'Primer Pulmoner Hipertansiyonun' Peşinde

 

 

Pulmoner hipertansiyon (PH), pulmoner arterlerde yüksek kan basıncı ile karakterize nadir, ilerleyici ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden pulmoner arteriyel hipertansiyon yerine sıkça kullanılan ama aslına dünya nüfusunun yaklaşık %1'ini etkileyen, farklı neden ve tedavi yaklaşımları nedeniyle beş ana gruba ayrılan akciğer yüksek tansiyonu durumlarını ifade eder. Bu gruplar içinde nadir görülen formlar da bulunmaktadır. ²⁶

 

Alfred Paul Fishman (1918 -2010), Primer Pulmoner Hipertansiyon'un (PAH) tarihini, kalp kateterizasyonunun klinikte kullanılmaya başlandığı 1950'ler öncesi ve sonrası olmak üzere iki döneme ayırmıştır. Bu ayrım, PAH teşhisinde yaşamsal bir dönüşümü temsil eder. Kateterizasyon sayesinde PAH'ın tanı süreci, PAH'ın otopsi ile tanılanmasından hastaların yaşarken tanılanmasına evrilmiştir. Bir sonraki önemli aşama, PAH için tedavilerin geliştirilmesinden önceki ve sonraki süreçlerdir. Kateterizasyonun kullanımıyla birlikte tıbbi ilerlemeler de hız kazanmıştır. PAH'ın klinik tanı ve tedavisindeki gelişmelere bizzat tanıklık etmiş Dr. Fishman ve PAH'ın genetik yönlerini inceleyen çalışmalarıyla tanınmış ve aynı zamanda tıp tarihçisi kimliğiyle bu hastalığın tarihsel sürecini detaylı bir şekilde belgelemiş Dr. John H. Newman (1945-2024)'ın araştırmalarına dayanarak, PAH'ın tarihsel gelişimini sizlerle paylaşıyoruz ve bu konudaki derin çalışmaları için kendilerine teşekkür ediyoruz. 

  

PAH'ın tarihçesini detaylı olarak incelemeden önce, bu alanda çığır açıcı çalışmalar yapmış olan Robyn Joan Barst (1950-2013)'ın görüşlerine yer vermek istiyoruz. Dr. Barst, PAH'a özgü ilk tedavi olan epoprostenolün geliştirilmesindeki katkılarıyla "Epoprostenol tedavisinin annesi" unvanıyla anılmaktadır. Onun PAH hakkındaki özet bilgileri, hastalığın temel özelliklerini anlamak açısından son derece değerlidir. Bununla birlikte, tıbbi bilginin sürekli geliştiğini göz önünde bulundurarak, Dr. Barst'ın sunduğu istatistiksel verileri, en güncel kaynak olan 2022 ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavisi Kılavuzları (2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension)'na göre güncelledik. Bu şekilde, hem tarihsel perspektifi koruyarak hem de güncel bilgileri sunarak, PAH hakkında kapsamlı ve güncel bir ön bilgilendirme sağlamayı amaçlıyoruz. ^68,76 

 

 

Dr. Barst, Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), akciğer damarlarındaki basıncın ve direncin aşırı artması ile karakterize edilen, ilerleyici ve ölümcül bir hastalıktır. Bu hastalık, sağ kalp yetmezliğine ve nihayetinde hayatı tehdit eden durumlara yol açabilir.

 

Pulmoner hipertansiyon, dünya genelinde mevcut tahminlere göre her yüz kişiden birini etkileyen geniş bir hastalık yelpazesini ifade eder ve önemli bir küresel sağlık sorunudur. Tüm yaş grupları etkilenir. 

 

Not: Tabloda kullanılan Pulmoner Hipertansiyon gruplarının dağılımı, 2012 yılında yapılan "Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tanınmasındaki Gecikme: REVEAL Kayıt Defterinden Belirlenen Faktörler" (Delay in recognition of pulmonary arterial hypertension: factors identified from the REVEAL Registry) çalışmasından alınmıştır. ¹⁸¹  

 

2022 ESC/ERS Kılavuzlarına göre güncellenmiş PH grupları ve istatistikler şöyledir:

  

Grup 1, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), yetişkinlerde yıllık yeni vaka sayısı olarak milyonda 6 kişi insidansı ve toplam nüfustaki PAH'lı hasta sayısı milyon yetişkin başına 48-55 arasında prevalansı ile pulmoner hipertansiyonun nadir görülen bir alt grubudur. PAH hastalarının sadece küçük bir yüzdesi (%6) ailesel geçmişe (FPAH) sahiptir ve bu hastaların yaklaşık %20'sinde genetik bir yatkınlık bulunmaktadır. İdiyopatik PAH alt grubu, Grup 1'in yaklaşık %50-%60'ını oluşturmaktadır. Ayrıca Grup 1, pulmoner hipertansiyon popülasyonunun %3'ünü oluşturmaktadır. Ayrıca, 2000'li yıllardan önce PAH’ın insidansının milyonda 1 olduğu da unutulmamalıdır. Gerek farkındalık artışı gerekse tanılamada geliştirilen sistemler ve teknolojiler sayesinde daha çok hastaya ulaşılmaya başlanmıştır. ^76,181

 

Not: 

2023 yılı itibarıyla Türkiye'nin nüfusu 85,372,377 kişidir. Hesaplamalar, verilen oranlar ve Türkiye'nin 2023 nüfusuna dayanarak yapılmıştır. ⁸¹ 

 

       1. PAH insidansı: İnsidans = Yıllık Yeni Vaka Sayısı / Toplam Nüfus x 1.000.000

                                   Yıllık Yeni Vaka Sayısı= PAH İnsidans x Toplam Nüfus ÷ 1.000.000

            PAH insidansı = (6 × 85,372,377 ÷ 1,000,000 = 512.23 ≈ 512 kişi yılda görülen yeni vaka sayısı

 

       2. PAH Prevalansı: Prevalans Hesaplaması= (Prevalans aralığı / Milyon) x Toplam Nüfus 

                                  Prevalans aralığı: 48-55 kişi / milyon x  85.372.377
                                 PAH hasta sayısı:

                                       Alt sınır: 85,372,377 × 48 ÷ 1,000,000 = 4,097 kişi toplumda görülme sıklığı
                                      Üst sınır: 85,372,377 × 55 ÷ 1,000,000 = 4,695 kişi toplumda görülme sıklığı

                                    Ortalama: 85,372,377 x ((48+55)/2)/1000000) = 4,396 kişi toplumda görülme sıklığı

 

       3. Ailesel PAH (FPAH): Toplam PAH'ın %6'sı Alt sınır: 4,097 × 0.06 = 246 kişi Üst sınır: 4,695 × 0.06 = 282 kişi

 

       4. Genetik yatkınlığı olanlar: Toplam PAH'ın %20'si Alt sınır: 4,097 × 0.20 = 819 kişi Üst sınır: 4,695 × 0.20 = 939 kişi

 

       5. İdiyopatik (Nedeni Bilinmeyen) PAH: Grup 1'in %50-60'ı Alt sınır: 4,097 × 0.50 = 2,049 kişi Üst sınır: 4,695 × 0.60 = 2,817 kişi

 

Avrupa Nadir Hastalıklar Organizasyonu’na (EURORDIS) göre, bir hastalığın nadir kabul edilebilmesi için 2,000 kişide bir ya da daha az sıklıkta görülmesi gerekir. Bu tanımı temel alarak, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon’un (PAH) prevalansını inceleyelim ve hastalığın görülme sıklığını değerlendirerek nadir bir hastalık olup olmadığını belirleyelim.

 

Previlansın nüfusa oranı: 4,695 / 85,372,377 ≈ 0.000055 (yüzbinde beş), bu da yaklaşık 20.000 kişide bir kişiye denk gelir, çünkü 0.000055 × 20,000 ≈ 1'dir. Bu durum, PAH'nin nadir görülen bir hastalık olduğunu göstermektedir. 
                                 

 

Grup 2, sol kalp hastalığı ile ilişkili pulmoner hipertansiyon, pulmoner hipertansiyonun en sık görüldüğü gruptur ve pulmoner hipertansiyon popülasyonunun yaklaşık %68'ini oluşturur. ¹⁸¹ 

 

Grup 3, akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı pulmoner hipertansiyon, pulmoner hipertansiyonun nispeten sık görüldüğü bir gruptur ve pulmoner hipertansiyon popülasyonunun yaklaşık %9'unu oluşturur. ^76,181

 

Bu grupta,

• İdiyopatik pulmoner fibrozda, ilk muayenede hastaların% 8-15'inde pulmoner hipertasniyon bildirilmiştir. 
• Hipoksi, >2500 m yükseklikte yaşayan tahmini 120 milyon insan için bir halk sağlığı sorunudur. İrtifa sakinleri PH ve kronik dağ hastalığı geliştirme riski altındadır. Bununla birlikte, PH ve sağ HF'nin yüksek irtifa topluluklarında ne ölçüde halk sağlığı sorunları olduğu belirsizliğini korumaktadır;

 

Grup 4, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH), yıllık yeni vaka sayısı olarak milyonda 2-6 kişi insidansı ve toplam nüfustaki milyonda KTEPH'li hasta sayısı olarak 26 ile 38 kişi arasında prevalansı ile pulmoner hipertansiyonun daha nadir görülen bir alt grubudur. Pulmoner hipertansiyon popülasyonunun yaklaşık %2'sini oluşturur. ^76,181

 

Grup 5, belirsiz/çoklu nedenli pulmoner hipertansiyon, pulmoner hipertansiyonun en sık görüldüğü gruplardan biridir ve pulmoner hipertansiyon popülasyonunun yaklaşık %15'ini oluşturur.. ^76,181

 

Öte yandan diğer bazı hastalıklarda da PAH'a rastlanılır:

 

• Portal hipertansiyonu olan hastaların %2-6'sında
• HIV hastalarının %0.46'sında

PAH gelişme riski yüksektir.

 

Bağ dokusu hastalıklarında ise PAH insidansı oldukça değişkendir:

• Skleroderma hastalarının %5-19'unda
• Sınırlı sklerodermalı hastaların %50'sine kadar varan oranlarda PAH görülebilir.
• Karışık bağ dokusu hastalığı olanlarda %10-45 oranında
• Sistemik lupus eritematozus hastalarında %1-14 oranında PAH bildirilmiştir.

 

Ayrıca, PAH insidansı geçmişte bazı iştah bastırıcı ilaçların kullanımına bağlı olarak değişkenlik göstermiştir. 1960'larda İsviçre, Avusturya ve Almanya'da aminoreks fumarat kullanımına bağlı bir PAH salgını yaşanmıştır. Sonrasında fenfluramin ve deksfenfluramin gibi ilaçların da PAH riskini artırdığı tespit edilmiştir.

 

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde devrim niteliğinde bir gelişme yaşanmıştır. 

PAH'a özgü tedavilerin geliştirilmesinden önce, idiyopatik PAH hastalarının ortalama yaşam süresi sadece 2.8 yılken, ⁶⁸  PAH'a özgü hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesiyle, hastaların prognozunda dramatik bir iyileşme gözlenmiş, hastaların yaşam kalitesini ve süresini önemli ölçüde iyileştirmiştir. Bu tedaviler sayesinde, idiyopatik PAH hastalarının üç yıllık sağkalım oranları %70 seviyelerin ulaşmıştır. ⁸⁰  Başka bir deyişle, daha önce 3 yıllık bir yaşam beklentisine dahi ulaşamayan hastalar, günümüzde %70'lere varan oranlarda 3 yıllık sağkalım şansına sahip olmuşlardır. Tüm bu gelişmeler, PAH'ın tarihinde son çeyrekte meydana gelmiş, hastalığın gidişatını değiştiren ve hastalar için yeni bir umut kaynağı olmuştur. Bu başarı, tıbbi araştırmaların ve yenilikçi tedavi yöntemlerinin ne denli hayati öneme sahip olduğunu bir kez daha kanıtlamaktadır.

 

I. Önsöz

  

Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH), akciğer damarlarında nedeni açıkça belirlenemeyen yüksek kan basıncı durumudur. Bu hastalık yaklaşık bir asır önce ilk kez tanımlandığından beri, teşhis süreci "dışlama tanısı" yöntemiyle gerçekleştirilmektedir. Bu yöntemde, pulmoner hipertansiyona neden olabilecek bilinen tüm etkenler sistematik olarak incelenir ve dışlanır. Eğer bilinen hiçbir neden bulunamazsa, hastalık PPH olarak teşhis edilir. 

 

Zaman içinde tıbbi teknolojiler ve tanı yöntemlerinin gelişmesiyle, önceleri "primer" yani nedeni bilinmeyen olarak sınıflandırılan birçok pulmoner hipertansiyon vakasının altında yatan nedenler açığa çıkarılmıştır. Bu gelişmeler sonucunda, bu vakaların çoğu artık "sekonder" yani başka bir hastalığa bağlı olarak ortaya çıkan pulmoner hipertansiyon olarak sınıflandırılmaya başlandı.

 

Günümüzde, hala nedeni tam olarak anlaşılamamış olan vakalar "idiyopatik" olarak adlandırılmaktadır. Ancak, tıp biliminin ilerlemesiyle, bu vakaların da altında yatan nedenlerin zamanla açıklığa kavuşması şaşırtıcı olmaz. ¹ 

 

 

Makaleyi okurken karşılaştığınız bilemediğiniz tıbbi bilgiler için lütfen sizin için hazırladığımız, özet bilgiler için "SÖZLÜK veya ayrıntılı bilgiler içim "Pulmoner Hipertansiyonda Yer Alan Aktörler" bölümümüzü tıklayarak inceleyiniz. 

 

 

 

II. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon asrının ilk 50 yılı;

 

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon: Tanılama Sürecinde Fizyolojideki Gelişmeler

 

1.1 Dolaşım Sistemi Ölçümlerinin Geliştirilmesi

Yirminci yüzyılın başlarında, akciğerlerdeki kan dolaşımı (pulmoner hemodinami) çalışmaları çok sınırlıydı. Araştırmacılar genellikle anestezi altındaki hayvanların göğüslerini açarak ve suni solunum yaptırarak akciğer atardamarlarındaki (pulmoner arter) basıncı ölçüyorlardı. ² O dönemde basınç ölçümleri oldukça standartlaşmıştı. Farklı ölçüm aletleri kullanılmasına rağmen, çeşitli manometrik sistemlerle kaydedilen sonuçlar genellikle doğru  ve tutarlıydı. Yirminci yüzyılın ortalarında, akciğer damarlarındaki direnci (pulmoner vasküler direnç) hesaplamak ve sol kalp ölçümleri yapmak için gereken yeni ölçüm yöntemleri geliştirildi. Bu yeni yöntemler, kanın kalpten çıkış noktasındaki basıncını (çıkış basıncı) ölçmeyi mümkün kıldı. Bu gelişme, akciğer ve kalp fonksiyonlarının daha iyi anlaşılmasını sağladı

 

Alman fizyolog ve hekim Otto Frank (1865-1944), basınç ölçümlerinin standartlaştırılmasında öncü bir rol oynadı. Frank, 1915 yılında ortaya çıkan "Frank-Starling Yasası"nın geliştirilmesine katkıda bulundu. Bu yasa, kalbin kasılma gücünün, kalbe gelen kan miktarına bağlı olduğunu açıklar ve kardiyolojinin temel prensiplerinden biridir.

Frank'in daha az bilinen ama çok önemli bir katkısı da, damarlardaki basınç dalgalarının doğru ölçülmesi için standartlar belirlemesiydi. Bu standartlar, daha sonra insanlarda kullanılacak kalp kateterlerinin tasarımında ve uygulanmasında çok önemli bir rol oynadı. ^2,46

  

  

Ernest Henry Starling (1866-1927), kalp ve kan dolaşımı üzerine yaptığı çalışmalarla tanınan önemli bir fizyoloji bilim insanıydı. Onun çalışmaları, vücudumuzun nasıl çalıştığını anlamamıza büyük katkı sağladı. İşte Starling'in başlıca katkıları:

 

• Kalp-akciğer preparatları: Starling, kalp ve akciğerleri vücut dışında çalışır halde tutabilen bir sistem geliştirdi. Bu, fizyolojik olayları daha yakından incelemesini sağladı.
• Frank-Starling kanunu: Bu kanun, kalbin nasıl çalıştığını açıklar. Kalbe ne kadar çok kan gelirse, o kadar güçlü kasılır.
• Starling kuvvetleri: Bu kuvvetler, kılcal damarlarda (kapillerlerde) sıvı alışverişini kontrol eder.
• Sıvı dengesi: Vücuttaki dokular arasında sıvı dengesinin nasıl korunduğunu açıkladı.
• Hormonlar: 'Hormon' terimini ortaya atan Starling'dir. Hormonların vücudun farklı bölümlerinde nasıl etki ettiğini açıkladı.
• Kapiller hipotezi: Starling, kılcal damarların duvarlarının yarı geçirgen olduğunu ve bu durumun sıvı alışverişini nasıl etkilediğini açıkladı. Buna göre:
  • Hidrostatik basınç (sıvının ağırlığından kaynaklanan basınç) sıvıyı damardan dışarı iter.
  • Ozmotik basınç (protein konsantrasyonu farkından kaynaklanan) ise sıvıyı damara çeker.

 

Starling'in çalışmaları çok önemliydi; ancak, çalışmalarını laboratuvar gibi kontrollü ve yapay ortamlarda gerçekleştirdiği için, vücudun kendi doğal çevresinde gerçekleştirdiği bazı otomatik düzenlemeleri fark edemeyerek gözden kaçırmasına neden oldu. ²

 

Not: 

Hidrostatik basınç,  bir sıvının durduğu yerde, yani hareket etmediği bir durumda, sıvının ağırlığından dolayı oluşan basınçtır. Bu basınç, sıvının yüksek basınçlı bölgelerden düşük basınçlı bölgelere doğru hareket etmesine neden olur.

 

Öte yandan, ozmotik basınç, bir çözeltideki suyun, daha az yoğunluktan daha fazla yoğunluğa doğru hareket etmesiyle oluşur. Bu hareket, suyun daha yoğun çözeltiye geçişi sırasında hücre zarında bir basınç oluşturur.

 

Bu iki basınç türü, sıvıların ve çözeltilerin davranışlarını anlamada temel kavramlardır.

 

 

Kalp ve akciğerlerin nasıl çalıştığını anlamak, tıbbın her zaman önem verdiği konularından biri olmuştur. Bu alandaki araştırmalar, zamanla büyük ilerlemeler kaydetmiştir.

1870 yılında, Alman bilim insanı Adolph Eugen Fick (1829-1901), kalbin ne kadar kan pompaladığını ölçmek için yeni bir fikir ortaya attı. Würzburg'daki bir tıp toplantısında sunduğu bu fikir, daha sonra "Fick ilkesi" olarak anılacaktı. Fick'in önerisi basitti: Vücudun aldığı oksijen miktarını, kandaki oksijen farkına bölerek kalbin pompaladığı kan miktarını hesaplayabilirsiniz. Bu yöntem, karbondioksit kullanılarak da uygulanabilirdi.

 

Kardiyak çıktı (CO), oksijen tüketimi (VO2) bölü arteriyovenöz oksijen içeriği farkına (CaO2 - CvO2) eşittir. Yani,

CO = VO2 / (CaO2 - CvO2). 

 

Ancak Fick'in bu parlak fikri hemen uygulamaya konulmadı. Bilim insanları, bu yöntemi hayvanlarda denemek için yaklaşık 20 yıl beklediler. 1890'larda Fick ilkesi nihayet hayvan deneylerinde kullanılmaya başlandı.

 

Akciğer kan akışı ölçümünde gerçek bir atılım ise 1912 yılında geldi. Danimarkalı bilim insanları August Krogh (1874-1949) ve Johannes Lindhard (1870-1947), insanlarda akciğer kan akışını ölçmek için yeni bir yöntem geliştirdiler. Bu, modern akciğer kan akışı ölçümünün başlangıcı olarak kabul edilir.

 

Krogh ve Lindhard, nitroz oksit gazını kullanarak bir ölçüm yöntemi tasarladılar. Bu yöntem, o zamana kadar kullanılanlardan daha gelişmiş olsa da, hâlâ bazı sorunlar içeriyordu. Örneğin, gazın vücutta çok hızlı yayılması ve akciğerlerdeki hava keseciklerinden (alveollerden) gaz alımını etkileyen faktörler, ölçümlerin tam olarak doğru olmasını engelliyordu. Bu nedenle, ölçülen kalp debisi (kalbin pompaladığı kan miktarı) genellikle gerçek değerden daha düşük çıkıyordu. ²

 

Bu çalışmalar, kalp ve akciğer fonksiyonlarını anlamak için atılan önemli adımlardı. Zaman içinde yöntemler daha da geliştirildi ve bugün kullandığımız modern tıbbi tekniklerin temelini oluşturdu. Bu bilim insanlarının çabaları, günümüzde kalp ve akciğer hastalıklarının teşhis ve tedavisinde kullanılan birçok yöntemin öncüsü oldu.

 

1.2 Dolaşım Sistemi Ölçümleri İçin Mekanizmaların Geliştirilmesi

Zaman içinde, bilim insanları Fick ilkesini insanlarda uygulamanın başta düşünüldüğü kadar kolay olmadığını fark ettiler. Bu ilkenin doğru bir şekilde uygulanabilmesi için üç önemli kural belirlendi:

 

1. Solunum ve kan dolaşımı sabit bir durumda olmalıydı.
2. Kan ve akciğerlerdeki hava aynı anda örneklenmeliydi.
3. Test edilen gaz (oksijen veya karbondioksit), vücudun herhangi bir yerinden alınan (venöz) kanda değil, kalpten çıkan karışık (venöz) kanda ölçülmeliydi.

 

Bu kuralların, özellikle üçüncüsünün uygulanması için yeni bir yöntem gerekiyordu. İşte bu noktada, Alman doktor Werner Forssmann (1904-1979) devreye girdi. Forssmann, 1929 yılında cesur bir deney yaptı: Kendi üzerinde! Bir kateteri (ince, uzun bir tüp) kolundaki bir damardan geçirerek kalbinin sağ tarafına kadar ilerletmeyi başardı. Bu deneyle, kalbin sağ tarafına vücudun dışından güvenli bir şekilde ulaşılabileceğini kanıtladı. Başarısına ve başarısının sunduğu olanaklara karşın takdir beklerken, meslektaşları ve yöneticileri tarafından eleştiri ve alay konusu oldu; fakat yaptığı işler yurtdışında büyük ilgi topladı. ²

 

1932 ¹² yılında, New York City'deki Bellevue Hastanesi'nde kalp ve akciğer çalışmaları için dünyanın ilk laboratuvarı olan Kardiyopulmoner Laboratuvarını kurduklarında, stetoskop, elektrokardiyogram ve patoloji laboratuvarı kardiyak araştırmalarda kullanılan en son teknolojiydi. Bellevue Tüberküloz Servisi Baş Asistanı Dr. André Frédéric Cournand (1895-1988) ve Bellevue Hastanesi Columbia Bölümü Direktörü Dickinson Woodruff Richards (1895-1973)'ın ilk çalışmaları, Fick tekniğinin kullanımını doğrulama ve geliştirme üzerine odaklanmıştı. ^2,16 1930'ların sonlarında, kalp hastalıkları ve kardiyopulmoner fizyoloji araştırmalarında, 1929'da Almanya'da bir tıp dergisinde yayımlanan ilginç bir makale dikkatleri çekti. Bu makalede Berlin yakınlarındaki küçük bir kasabada pratisyen hekim Forssman, bir köpeğin bacak damarından başlayarak ürolojik bir kateteri sağ atriyuma ve oradan kalbin içine kadar ilerletmiş ve kalbe doğrudan ilaç enjekte etmiş ve köpek hayatta kalmıştır. Bu girişimden ilham alan ikili, araştırmalarında kalp kateterizasyonunun kullanımına başlayarak kardiyak araştırmalara yeni bir yön vermiştir. ² 1941 yılına kadar Dr. Cournand, Hilmert Albert Ranges (1906-1969) ve Richards, hemodinamik ölçümler için kullanılabilecek sağ kalp kateterizasyon tekniklerini ile gereçlerini daha da geliştirdiler. ¹⁵

 

 

 

Kalp kateterizasyon işleminin tanılama aracı olarak kullanılmaya başlamasına kadar geçen süreç:

 

• İbni Sina (980-1037), kateterizasyon işlemine "El-kassıtır" (sokulup ilerletilen) adını vererek bu alandaki ilk adımı atmıştır. Bu olaydan 1000 yıl sonra yani 1945 yılında...
• 1733 yılında,  Rahip Stephen Hales (1677-1761), bir atın venöz ve arteriyel sistemlerine yerleştirilen pirinç borular kullanarak, tarihte ilk kez venöz kanülasyon ile toplardamarlara (venlere) bir kateter veya iğne aracılığıyla erişerek, kan basıncı ve kardiyak çıkışın ilk ölçümünü yapmıştır. Bu, tıp tarihindeki ilk invaziv kan basıncı ölçümü olarak kayıtlara geçmiş ve modern tansiyon ölçüm yöntemlerinin öncüsü olmuştur. Tarihte ilk kez tansiyon ölçümü yapıldı. Bu olaydan 234 yıl sonra yani 1945 yılında...
• 1844 yılında, Fransız fizyolog Claude Bernard (1813-1878), at üzerinde jugular venöz ve karotid arter (şah damarı) kanülasyonu yaparak, hem atardamar hem de toplardamar üzerinde sıcaklık ölçümü gerçekleştirmiş ve bu işleme "Kardiyak Kateterizasyon" adını vermiştir. Bu olaydan 101 yıl sonra yani 1945 yılında...
• 1929 yılında Werner Forssmann kendi üzerinde ilk kez sağ kalp kateterizasyonunu uygulayarak tarihte ilk insan denemesini başarıyla gerçekleştirmiştir. Bu başarıdan 16 yıl ssonra yani 1945 yılında...
• 1945 yılında, Cournand ve Richards sağ kalp kateterizasyonunun prosedürünü detaylı bir bildiriyle tıp uygulamalarına sunmuşlar ve aynı yıl, Dr. Andre Cournand'ın desteğiyle NewYork-Presbyterian/Columbia hastanesi, ilk kateterizasyon laboratuvarını açmıştır. ^14,15,17

 

 

 

1945 yılından önce, pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) olan bir hastaya yaşarken doğru bir tanı koyabilmek tesadüflerin dışında neredeyse imkansızdı çünkü gerekli tanı teknolojileri henüz geliştirilmemişti. Bu dönemde, doktorlar genellikle tanıyı ancak hastanın ölümünden sonra otopsi sırasında doğrulayabiliyorlardı. 

 

1968'de New York Şehri Hastaneler Departmanı, Columbia ve Cornell tıp bölümlerini kapatma kararı aldı ve bu kararın bir sonucu olarak Bellevue'deki dünyanın ilk kateterizasyon laboratuvarına ev sahipliği yapmış kardiyopulmoner laboratuvarını kapattı. ¹³

 

Fizyolojik gelişmeleri kısaca özetledikten sonra, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun tanılama sürecine göz atalım...

 

 

2. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon: Tanılama Süreci 

 

Tıpta henüz gelişmiş teşhis araçlarının olmayışı nedeniyle, PH'un erken tanımlamarında birçok git geller ve geri dönüşler olmuştur. Birçok nadir hastalıkta da olduğu gibi literatürdeki görüş farklılıkları, raporlamadaki tutarsızlık, kısmen tanı kriterlerindeki çok sayıda eşanlamlılık ve varyans yani etiyolojide (hastalığın kökeni için) yakalanılamamış uzlaşı nedeniyle geliştirilemeyen standardizasyon hem hastalığın ortaya çıkma sıklığını belirlemeyi zorlaştırmış hem de Endarteritis Pulmonalis Deformans, Ayerza hastalığı, Ayerza sendromu, idiyopatik pulmoner hipertansiyon, küçük dolaşım arteriyosklerozu, idiyopatik sağ ventrikül hipertrofisi, cardiacos negros, "siyah kalp hastalığı", akciğer damarlarının sertleşmesi, akciğer raynaud hastalığı ve diğer birçok isimle adlandırılmasına neden olarak literatürde kendisini bir karmaşa içerisinde bulmuştur. ³  

 

Primer pulmoner hipertansiyon ile ilgili önemli bilgiler, pulmoner hemodinamik (akciğer dolaşım direnci) üzerine yapılan fizyolojik çalışmalarla elde edilmiştir. İlk fizyolojik çalışmalar primer pulmoner hipertansiyondan ölen bireylerin, histopatolojik (mikroskop altında dokuların incelenerek hastalık tanısı konulması) gözlemlerine dayanır. 20. yüzyılın başlarında, doktorlar ölen hastaların otopsilerini yaptıklarında dikkat çekici bir durumla karşılaştılar: Akciğer atardamarlarının sertleşmiş olduğunu gözlemlediler. Bu tıbbi duruma "pulmoner arteriyoskleroz " ismi verilmiştir. Kalp rahatsızlıkları olan veya akciğer problemleri yaşayan hastalarda bu bulgu daha sık rastlanan bir durumdu. ¹ O dönemlerde, yaşayan insanların akciğer damarlarındaki basıncı doğrudan ölçmek mümkün değildi.

 

Pulmoner arterlerdeki sertleşme, araştırmacılar tarafından incelendiğinde, bu durumun kronik yüksek kan basıncının bir sonucu olabileceği anlaşıldı. Bu bulgu, pulmoner arterlerin sertleşmesinin, yani pulmoner arteriosklerozun, kronik pulmoner hipertansiyonun (yani sürekli yüksek pulmoner kan basıncının) bir göstergesi olduğunu göstermektedir. Bu keşif, pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH) hastalık sürecindeki anlayışımızı derinleştirdi ve pulmoner arterioskleroz, PAH'nin morfolojik imzası (yani hastalığın damarlarda yarattığı yapısal değişiklikler) olarak geniş çapta tanınmaya başlandı. ²⁰ 

  

 

2.1 Dr. Julius Klob (15.02.1831-18.08.1879) - Endarteritis Pulmonalis Deformans

  

1865 - Dr. Julius Klob (15.02.1831-18.08.1879) - Mikroskobik Özelliklerini Belgeleyerek PAH'ta İnflamatuar Yanıtı İlk Fark Eden Hekim.

"Akciğer Arter Damarlarının Yapısında iltihabi (İnflamatuar) Etkiye Karşılık Tepkisel Olarak Damar Duvarlarının Kalınlaşması ve Sertleşmesi" 

 

Pulmoner Arteriyel hipertansiyon (PAH) ile ilgili ilk önemli gözlem, 1865 yılında Avusturyalı patolog Julius Klob (1831-1879) tarafından yapılmıştır. Klob, "endarteriitis pulmonalis deformans" adını verdiği bir durumu tanımlamıştır. Bu durum, akciğerlerdeki arter damarlarının iç tabakasının kalınlaşması ve dış yüzeyinde bağ dokusu artışı ile karakterize edilmiştir.

 

Klob'un önemli bir tespiti, bu değişikliklerin bazen iltihaplanma ile ilişkili olduğu, ancak her vakada iltihabi bir durumun görülmediğiydi. Bu gözlem, günümüzde PAH'ın inflamatuar yönlerine odaklanan modern araştırmaların temelini oluşturmuştur.

 

Klob'un 150 yılı aşkın bir süre önce yaptığı bu gözlemler, PAH'ın karmaşık doğasını anlamada önemli bir başlangıç noktası olmuştur. Bugün, araştırmacılar hala Klob'un erken dönem bulgularından yola çıkarak, PAH'ın patofizyolojisini ve olası tedavi yöntemlerini araştırmaktadır. Bu durum, tıp tarihinde erken dönem gözlemlerin modern tıbbi araştırmalar için ne kadar önemli olabileceğini göstermektedir. ³⁹ 

 

 

59 yaşında ölen ilerleyici şişlik, nefes darlığı ve siyanoz şikayeti olan bir hastanın otopsi raporunu ilk yayınlayanlar arasındaydı. Ölüm nedeni olarak Klob, pulmoner arterin küçük dallarının aterosklerotik daralması sonucu oluşan kalp hastalığını gösterdi. Ateroskleroz, atar damarların iç tabakalarında yağ, kolesterol ve iltihabi atıkların birleşmesiyle oluşan plakların sertleşmesi ve daralmasına neden olur. ⁴⁰ 

Klob tarafından 1865 yılında belgelenen akciğer damar patolojisinde inflamatuar hücrelerin varlığı, tıp camiası tarafından yaklaşık bir asır boyunca tam olarak anlaşılamamıştır. Akciğer damarlarında görülen lezyonlar ve bunların şiddet dereceleri, ilk olarak  1958 yılında Donald Albert Heath (1928-1997) ve Jesse Efrem Edwards (1911–2008) tarafından  sistematik bir şekilde ele alınarak tanımlanmıştır. Heath ve Edwards'ın geliştirdiği patolojik derecelendirme sistemi, günümüzde hala kullanılmakta ve akciğer damar hastalıklarının anlaşılmasında temel bir kaynak oluşturmaktadır. ⁴² 

 

Heath-Edwards sınıflandırması, akciğer damarlarındaki lezyonları altı derece halinde kategorize eder. Bu sınıflandırma, hastalığın erken evrelerinden ileri evrelerine kadar geniş bir spektrumu kapsar:

 

 

1. Derece 1 ve 2: Hastalığın erken evreleri olarak kabul edilir. Bu evrelerde, damar duvarının iç tabakasında (intima) hafif hücresel reaksiyonlar ve orta tabakada (media) kaslanma (muskülarizasyon) gözlenir. Bu değişiklikler, damar yapısının bozulmaya başladığının ilk işaretleridir.
2. Derece 3: Bu evrede, iç tabakada fibrozis (bağ doku artışı) ve hücresel reaksiyonlar daha belirgin hale gelir. Aynı zamanda, orta tabakada hipertrofi (kalınlaşma) ve genelleşmiş genişleme görülür. Bu değişiklikler, damar duvarının yapısal bütünlüğünü önemli ölçüde etkiler.
3. Derece 4: Bu evrede, "pleksiform lezyonlar" olarak adlandırılan karakteristik yapılar ortaya çıkar. Bu lezyonlar, elastik liflerin kaybıyla ilişkilidir ve damarların dallanma noktalarında çoklu kanalların oluşmasıyla kendini gösterir. Pleksiform lezyonlar, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) için tipiktir ve hastalığın ileri evrelerini temsil eder.
4. Derece 5 ve 6: Heath ve Edwards'ın orijinal sınıflandırmasında, bu dereceler damar sarkomu ve damar iltihabı değişiklikleri ile karakterize edilmiştir. Ancak, güncel araştırmalar bu ileri evrelerin nadir görüldüğünü ve klinik uygulamada daha az önem taşıdığını göstermiştir.

 

2000'li yılların başından itibaren, PAH üzerine yapılan araştırmalar hız kazanmış ve hastalığın patogenezinde rol oynayan kritik faktörler keşfedilmiştir. Bu araştırmalar sonucunda, endotelin, nitrik oksit ve prostasiklin gibi maddelerin PAH gelişiminde önemli roller oynadığı ortaya çıkmıştır. ^39,42 

Bu maddeler, damar tonusunun düzenlenmesinde ve vasküler yeniden şekillenmede (remodeling) kritik öneme sahiptir:

 

1. Endotelin: Güçlü bir vazokonstriktör (damar daraltıcı) olarak işlev görür ve aynı zamanda düz kas hücrelerinin proliferasyonunu teşvik eder.
2. Nitrik oksit: Vazodilatör (damar genişletici) etkiye sahiptir ve aynı zamanda trombosit agregasyonunu ve düz kas hücresi proliferasyonunu inhibe eder.
3. Prostasiklin: Vazodilatör etkisinin yanı sıra, trombosit agregasyonunu önler ve antiproliferatif özellikler gösterir.

 

Bu keşifler, PAH tedavisinde yeni ufuklar açmıştır. Klob'un erken dönem çalışmasından günümüze kadar uzanan bilgi birikimi ışığında hastalığın patofizyolojisinin daha iyi anlaşılması, özel ilaçların geliştirilmesine olanak tanımıştır. Bu ilaçlar, yukarıda bahsedilen maddelerin yolaklarını hedef alarak, hastalığın ilerlemesini yavaşlatmayı ve hastaların yaşam kalitesini artırmayı amaçlamaktadır. ⁴² 

 

Son yıllarda, PAH araştırmacıları hastalığın inflamatuar ve otoimmün yönlerine odaklanmaya başlamışlardır. Bu yaklaşım, inflamasyonun ve otoimmün mekanizmaların PAH'ın nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu sorusunu gündeme getirmiştir. Bu alandaki araştırmalar, hastalığın karmaşık doğasını daha iyi anlamamıza ve potansiyel olarak yeni tedavi stratejileri geliştirmemize yardımcı olmaktadır. ⁴² 

 

  

2.2 Dr. Ernst von Romberg (5.11.1865-18.12.1933) - Primer Pulmoner Vasküler Skleroz (Primer Akciğer Damarlarının Sertleşmesi)

 

1891 - Bulmacayı Ortaya Çıkaran Hekim - Pulmoner Arter Sertleşmesi ve Sağ Karıncığın Hipertrofisi 

 

Seçkin ve klinik bir bilim insanı olan Alman hekim ¹ Ernst von Romberg (1865-1933), 1891 yılında, "pulmoner vasküler skleroz" adını verdiği hastalığın etiyolojisini (hastalığın nedenini), o dönemin tıbbi araştırmaları çerçevesinde gerçekleştirdiği otopsi sırasında pulmoner arter lezyonlarının etiyolojisini (hastalığın nedenini) keşfedememesinden dolayı şaşkınlığını dile getirerek bu bulmacayı çözülmek üzere tıp dünyasının bilgisine rapor etti.

 

Raporunda 24 yaşındaki ⁴ bir hastanın otopsisini gerçekleştirdiğini ve bu hastanın sağ kalbinde ciddi büyüme ile pulmoner kan damarlarında anormallikler tespit ettiğini, ancak bu anormalliklerin nedenini açıklayacak herhangi bir bulguya rastlamadığını belirtmiştir. Bu vakayı,  intrinsik (nedeni kendisi olan; primer ya da idiyopatik) pulmoner vasküler skleroz (pulmoner arterlerin sertleşmesi ve daralması) olarak tanımlamış ve kamuoyuna duyurmuştur.

Pulmoner vasküler skleroz, pulmoner arterlerin sertleşmesi ve daralması anlamına gelir ve PAH'ın morfolojik (anatomik yapısının) önemli bir işareti olarak kabul edilir. Bu durum, akciğerlerdeki kan damarlarının daralmasına, tıkanmasına veya tahrip olmasına yol açar ve bu da kalbin sağ tarafında ve akciğerlerde yüksek kan basıncına neden olur.

Hastasında yaşamı sırasında belirgin sağ karıncık yetmezliği, nefes darlığı ve belirtileri vardı, ancak otopside karşılaşılan bulgularla bu pulmoner vasküler sklerozu açıklamak mümkün olmamıştır. ¹

 

Romberg'in karşılaştığı bu bulmaca, sonraki yıllarda tıp alanında daha fazla araştırmaya yol açmış ve PAH'ın daha iyi anlaşılmasını sağlamıştır.

 

 

Dr. Romberg, Leipzig Tıp Kliniği'nde asistan olarak görev yaparken, 1891 yılında Alman Klinik Tıp Arşivi'nde yayımlanan makalesinde, özellikle ⁴ küçük kan dolaşımında uzun süreli tıkanıklık olan hastalarda akciğer arterlerinin sertleşmesinin sıkça karşılaşılan bir otopsi bulgusu olduğunu belirtmiştir. Bu durum genellikle kalp kapak darlığı veya akciğer tüberkülozu gibi diğer hastalıkların bir sonucu olarak ortaya çıkarken, bazen akciğer kapakçığı iltihabının arter duvarlarına yayılması veya akciğer arterindeki anevrizmalarda sertleşme gözlemlenebiliyordu. Çoğunlukla, bu arter değişiklikleri hastanın yaşamı boyunca herhangi bir belirti göstermeyip, yalnızca otopsi sırasında tespit ediliyordu. Ancak Romberg, bu arter değişikliklerinin bazı vakalarda başka bir neden olmaksızın meydana gelebileceğini ve ciddi sağlık sorunlarına neden olabileceğini gözlemlemiştir. Bu özel durumlarda, akciğer arterlerinin daralması ya ana arterin anevrizmasına yol açıyor ya da başka ciddi hastalık belirtilerine sebep oluyordu. Romberg, bu tür vakaların oldukça nadir olduğunu, kendisinin yalnızca iki örnek bulduğunu ve bunlardan birinin bile tam olarak bu duruma uygun olup olmadığı konusunda emin olmadığını ifade etmiştir.

 

İlk vaka, Dr. Corrado Tommasi Crudeli tarafından gözlemlenen 42 yaşında bir denizciydi. Bu hasta, sık sık kas romatizması ve bronşit geçirmiş, yaklaşık bir yıldır da aralıklı nefes darlığı ve kalp çarpıntısı şikayetleri yaşamıştı. Hastanın otopsisinde, akciğer arter gövdesinde 50 mm çapında bir anevrizma, sağ kalp yarısında ciddi genişleme ve hipertrofi tespit edildi. Anevrizmanın nedeni, her iki ana dalın çıkış yerlerinde endarterit süreciyle (arterlerin iç tabakasının iltihaplanması) oluşan ciddi daralmalar olarak düşünüldü.

Not: Dr. Romberg, sanki burada sekonder pulmoner hipertansiyonu, altta yatan bir nedenin sonucu olarak ortaya çıkan pulmoner hipertansiyonu anlatmak istemiş gibi görünüyor. 

 

İkinci vaka, A. Wolfram tarafından gözlemlenen, mitral kapak yetersizliği ve darlığı olan bir hastaydı. Otopsi sırasında, hastanın akciğer arterinde anevrizma (balonlaşma) ve arterin en küçük dallarına kadar yayılan damar sertleşmesi (ateroskleroz) tespit edildi. Sağ kalp ciddi şekilde genişlemiş ve neredeyse yalnızca kalp ucunu oluşturacak hale gelmişti. Sağ karıncık o kadar büyümüştü ki, kalbin büyük bir kısmını oluşturacak kadar genişlemişti. Sol ventrikül ise geriye doğru çekilmiş durumdaydı.

Akciğer arterlerinin dallarında sklerotik daralmanın, anevrizma oluşmadan görüldüğü ikinci tür hastalık tablosu, daha önce bilinmiyordu.

 

Yakın zamanda Leipzig Kliniği'nde Romberg, kendisi buna benzer bir vakayla karşılaştı.

 

Dr. Romberg'in Kendi Vakası: 24 yaşında bir erkek hasta olan bu vaka, Dr. Romberg'in en detaylı anlattığı örnektir. Hastanın şikayetleri şöyle sıralanabilir:

 

• Hastalık yaklaşık 15 ay önce nefes darlığı ve mide bölgesinde baskı hissi ile başlamış.
• Zamanla nefes darlığı artmış.
• Baş ağrıları ve sık baş dönmesi atakları yaşamış.
• Hastanın yüz rengi giderek mavileşmiş (siyanoz), özellikle fiziksel efor sonrası bu durum daha belirgin hale gelmiş.
• Hasta, şiddetli nefes darlığına rağmen, son birkaç haftaya kadar hafif işini sürdürebilmiş.

 

28 Temmuz 1890'da hasta kliniğe yatırıldığında:

 

• Ödem (şişlik) yoktu. Hasta, kalp çarpıntısı veya ayaklarda şiddetli şişme şikayetinde bulunmamıştı. Ancak karaciğer ve dalakta büyüme vardı.
• Ciltte ve görünür mukozalarda şiddetli mavi renk değişimi (siyanoz) gözlendi. Bu durum özellikle yanaklarda, ön kollarda ve ellerde belirgindi.
• Vücut sıcaklığı normalin altındaydı, genellikle 36°C civarındaydı.

 

Hastanın durumu 10 Ağustos'a kadar nispeten sabit kaldı, sonra kötüleşmeye başladı. 13 Ağustos'ta şiddetli göğüs ağrıları başladı ve 14 Ağustos akşamı hasta vefat etti.

 

Profesör Curschmann, hastayı doğuştan kalp rahatsızlığı olduğu gerekçesiyle teşhis etmişti. İlginç bir şekilde, hasta 23 yaşına kadar vücudunun kendi kendine bu hastalığı dengelemeyi başardığını gösteren belirtiler sergilemişti. Genellikle doğuştan kalp kusurlarında, kalp yetmezliği belirtileri daha geç yaşlarda görülür. Ancak Dr. Lochte'nin otopsisi, doğuştan bir kalp sorunu olmadığını, fakat akciğer arterlerinde ciddi derecede skleroz (damar sertleşmesi) ve buna bağlı olarak sağ kalpte büyüme (hipertrofi) olduğunu ortaya çıkardı. Bu bulgular, hastanın şikayetlerinin doğuştan gelen bir kalp hastalığından değil, akciğer arterlerindeki sertleşmeden kaynaklandığını gösteriyordu.

  

Not: Dr. Romberg'in bu gizemli hastalığı anlamaya çalıştığı makalesinde, hasta ve yakınlarının daha iyi anlayabileceği düşünülerek sadece fiziksel muayene bulgularından nefes darlığı ve siyanoz görüntüsüyle ilgili kısımlar burada dile getirilmiştir. Daha fazla detay için 10 sayfalık makalesinin tamamına bakabilirsiniz. Dr. Romberg'in makalesini inceledikten sonra, insanın aklına ister istemez şu soru geliyor: Eğer günümüzün ileri teknolojilerine ve tedavi yöntemlerine sahip olsaydı, kim bilir, Dr. Romberg pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) üzerine neler başarabilirdi?

Hastalığın tanısı için belirleyici olan klinik (hastanede gözlemlenen) ve patolojik (hastalık bilimi açısından) bulgular yoktu. Ciddi kalp yetmezliğinin açık belirtileri görülmüyordu. Bu durum, sağ karıncık yetmezliğinin herhangi bir nedenden kaynaklanabileceğini gösteriyordu.

 

Hastalığın kendine özgü, ayırt edici patolojik bulguları da mevcut değildi. Örneğin, hastalığın tanımında kullanılan "pulmoner vasküler skleroz" terimi, büyük damarlardaki sertleşme ile küçük damarların yok olması arasında bile ayrım yapmıyordu. Yani sorun küçük damarlarda mı yoksa büyük damarlarda mıydı, bu belli değildi.

 

Ayrıca, damarlardaki sertleşme hastanın pulmoner hipertansiyon (akciğer damarlarında yüksek tansiyon) geçirdiğini düşündürse de, bunun nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu belirlenemedi. ¹

 

1900'lü yılların başında, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki tıbbi literatür, Avrupa'dakine göre daha az gelişmişti. William Osler (1849-1912), akciğer şişkinliği (amfizem) sonucu oluşan pulmoner arter sertleşmesinden bahseder ve Romberg'in vakasını örnek gösterir. Bu vaka, primer pulmoner hipertansiyonun (PPH) Amerika'daki ilk tanımı olabilir.

 

Osler ayrıca, sağ karıncık büyümesinin nedenlerini şöyle sıralar: mitral kapak hastalığı, amfizem ve pulmoner arterlerin tıkanıklığı. Ancak bu konuyu derinlemesine incelemez. ⁹

 

Not: 1891 yılında Ernst von Romberg, belirgin bir neden olmaksızın akciğer damarlarında sertleşme ve sağ kalpte büyüme tespit etmiştir.

 

 

2.3 Dr. Victor Eisenmenger (1864-1932) - Eisenmenger Sendromu

 

1897

 

1897 yılında, Alman tıp dergisi Zeitschrift für klinische Medizin (Klinik Tıp Dergisi)'in 32. cildinin ek kitapçığında, Dr. Victor Eisenmenger tarafından kaleme alınan "Die angeborenen Defecte der Kammerscheidewand des Herzens' (Kalbin Doğuştan Gelen Ventriküler Septal Defektleri (Kalp İçi Delikler)) "başlıklı bir makalesinde kalpteki delikler neticesinden gelişen bir durumu rapor etti.

 

 

Ancak, bu durumun fizyolojisi ve pulmoner hipertansiyonla ilişkisini Eisenmenger açıklayamamıştır. Yıllar içinde, Eisenmenger'in adı bu durumla özdeşleşti ve durumun ne olduğu ancak tespitinden 60 yıl sonra 1958 yılında Paul H. Wood tarafından tanımlanacaktı. Daha Fazla bilgi için Eisenmenger Sendromu Nedir linkine bakabilirsiniz.  

 

 

Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -1- Röntgen, X Işınlarının Keşfi

 

1895 - Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) - Görünmeyeni Görmek, İnsanın İçini Görmek

 

8 Kasım 1895'te, Alman fizikçi Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923) tıp dünyasını değiştirecek önemli bir keşif yaptı. Katot ışın tüpleriyle yaptığı deneyler sırasında, tüpten çıkan ve o zamana kadar bilinmeyen bir ışın türü fark etti. Bu ışınlar, karton ve insan vücudu gibi opak maddelerden geçebiliyordu.

Röntgen, bu yeni ışın türüne matematikteki bilinmeyen sembolü olan "X" adını verdi. Daha sonra bu ışınlar, keşfedicisinin adıyla "Röntgen ışınları" olarak anılmaya başlandı. 28 Aralık 1895'te keşfini resmen duyurdu ve tıp dünyasında büyük heyecan yarattı.

 

Önce zooloji bu teknolojiye sahip çıktı. X ışınlarının tıpta ilk kullanımı 11 Ocak 1896'da İngiltere'de gerçekleşti. Dr. John Francis Hall-Edwards (1858-1926), bir arkadaşının eline saplanan iğneyi görüntülemek için X ışınlarını kullandı. 14 Şubat 1896'da ise ilk kez bir cerrahi operasyonda X ışınlarından yararlanıldı.

   

  

2.4 Dr. Abel Ayerza (1861-1918) - Cardiacos Negros (Kara Kalp Hastalığı) - Ayerza Hastalığı 

 

1901 - Hastalığın İlk Kez Klinik Bulgularını Bir Araya Getirerek Bulmacanın İlk Parçasını Bulan Hekim

 

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hakkında yayımlanan ilk bilimsel raporda, Alman patolog Ernst von Romberg, 1891 yılında "primer pulmoner vasküler skleroz" olarak adlandırdığı bu gizemli hastalığın nedenlerini açıklayamadı. Ancak Romberg'in bu öncü çalışması, benzer vakaların bildirilmesini teşvik ederek hastalığın kökeni üzerine tartışmaları başlattı. Yaklaşık on yıl sonra, Arjantin'den gelen raporlar, özellikle Abel Ayerza'nın 1901 yılındaki çalışmaları, hastalığın anlaşılmasında yeni bir dönem başlattı. Ayerza, "Cardiacos Negros" (Kara Kalp Hastalığı) olarak adlandırdığı bir dizi vakada, ilk kez hastalığın klinik belirtilerini ayrıntılı biçimde ortaya koydu. ¹ 

 

1901 yılında Buenos Aires Ulusal Üniversitesi Klinik Tıp Profesörü Dr. Abel Ayerza (1861-1918), siyanoz, dispne (nefes darlığı) ve prekordiyal ağrı (göğüs ağrısı) belirtileri gösteren ve sağ ventrikül yetmezliğinden ölen bir grup hastayı tanımladığı yayımlanmamış bir seminerle tıp dünyasına yeni bir sendromu tanıttı. Siyanozun şiddeti nedeniyle Ayerza, bu hastalara “Cardiacos Negros (Kara Kalp Hastalığı)" adını verdi. Paylaşılan tüm bulgular, klinik gözlemlere dayanıyordu. Ayerza'nın klinik sendromu, hastaların fiziksel muayene sonuçlarını bu gizemli hastalıkla ilişkilendirerek, hastalığın anlaşılması konusunda önemli bir adım oldu. ¹

 

20 Ağustos 1901'de Dr. Ayerza, kronik öksürük, balgam, dispne (nefes darlığı), şiddetli siyanoz, gündüz uyku hali ve sağ kalp yetmezliği belirtileri gösteren bir hastayı inceledi. Hasta, 20 ve 32 yaşlarında iki kez zatürree geçirmiş ve bu olaylardan sonra sürekli solunum problemleri yaşayan 38 yaşında bir erkekti. Hastanın istirahatte dispnesi şiddetliydi ve santral siyanoz, çomak parmaklar ve takipne (normalden daha hızlı solunum) gözlemlendi. Solunum muayenesinde her iki akciğerde bol miktarda çıtırtı (ıslak raller) ve hırıltılı solunum saptandı. Kardiyovasküler muayenede, juguler venöz distansiyon (boyun damarlarında şişkinlik), hepatomegali (karaciğer büyümesi), asit (karında sıvı birikimi) ve alt ekstremite ödemi (bacaklarda şişlik) bulgularına rastlandı.

 

 

Dr. Ayerza, hastasının kan basıncını ölçmek için dönemin en gelişmiş cihazı olan Potain aletini kullandı. Bu alet sadece sistolik (yüksek) tansiyonu ölçebiliyordu ve hastanın değeri 150 mmHg çıktı. ⁵ O yıllarda diastolik (düşük) tansiyonu ölçmek henüz mümkün değildi. Bu teknoloji, ancak dört yıl sonra, 1905'te Rus cerrah Nikolai Sergeyevich Korotkoff'un (1874-1920), çalışmalarıyla mümkün olacaktı. ²⁵ 

 

Muayene sırasında hastanın kalp atışları dakikada 112 gibi yüksek bir hıza ulaşmıştı. Ne yazık ki, hasta hastaneye yatırıldıktan 24 gün sonra hayatını kaybetti. Yapılan otopside, sağ kalpte ciddi büyüme, pulmoner damarlarda anormallikler ve çoklu tıkayıcı trombüs (pıhtı kitlesi) bulgularına rastlandı. 

 

Bu klinik tablo, o zamanın bilinen hastalık tablolarına göre benzersizdi. Ayerza’nın vakası, bugünkü tıbbi bilgilerle değerlendirildiğinde büyük olasılıkla Dünya Sağlık Örgütü'nün sınıflandırmasındaki Pulmoner Hipertansiyon'un dördüncü grubuna giren Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) olarak değerlendirilebilir. ⁴ Bu hastalık, akciğer damarlarında uzun süreli pıhtılaşma sonucu oluşan ve nadir görülen bir pulmoner hipertansiyon türüdür. ⁵

Not: KTEPH hakkında daha fazla bilgi için bakınız; Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) (pahssc.org.tr) 

 

 

1901 yılında tıbbi teşhis yöntemleri oldukça sınırlıydı. Göğüs röntgeni, elektrokardiyogram gibi görüntüleme teknikleri ve kalp kateterizasyonu henüz mevcut değildi. Laboratuvar testlerinin güvenilirliği de düşüktü. Bu zorlu koşullarda Dr. Ayerza, klinik tecrübesi ve stetoskopunu kullanarak, günümüzde ciddi pulmoner hipertansiyon olarak bilinen durumu hastasında tanımlamayı başardı. Bu başarı, özellikle günümüzde bile ileri teknoloji ve hassas testlere rağmen bu hastalığın tanısında hala zorluklar yaşandığı düşünüldüğünde, daha da etkileyici hale geliyor.

 

Dr. Ayerza, bu durumu akciğer dokusu hastalığı olan bir hastada gözlemledi. Daha sonra, öğrencisi F.C. Arrillaga, hocasının çalışmalarını bir adım öteye taşıdı. Arrillaga, bu hastalığın sadece akciğer dokusundaki sorunlardan değil, akciğerlere kan taşıyan damarlardaki problemlerden de kaynaklanabileceğini keşfetti. Bu, hastalığın anlaşılmasında çok önemli bir adımdı. ⁵

 

Dr. Ayerza'nın hastalarda gözlemlediği yoğun mavi cilt rengi (siyanoz) belirtileri üzerine "siyah kalp hastalığı"nı tespit etmesi, Arjantin'de büyük ilgi uyandırdı ve birçok doktorun bu konu üzerinde çalışmasına yol açtı. Bu durum, konu hakkında bir dizi bilimsel makalenin yayımlanmasını tetikledi. ⁵

  

 

 

 

 

Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -2- Einthoven, Elektrokardiyogramın Keşfi

 

1903 - Dr. Willem Einthoven (1860-1927)

 

Hollandalı bilim insanı Dr. Willem Einthoven, elektrokardiyogram cihazının (EKG) mucididir. 1903 yılında, insan kalbinin elektriksel aktivitesini kaydedebilen bu cihazı geliştirdi ve buluşunu "Die galvanometrische Registrirung des menschlichen Elektrokardiogramms (İnsan Elektrokardiyogramının Galvanometrik Kaydı, Aynı Zamanda Kapiler Elektrometrenin Fizyolojideki Uygulamasının Değerlendirilmesi)" adlı bilimsel makale ile dünyaya duyurdu. ^27,183 EKG cihazı, kalp ritmini ve sağlığını izlemek için kullanılan önemli bir tanı aracıdır. Einthoven, elektrokardiyogramın mekanizmasını keşfetmesi ve bu alanda yaptığı öncü çalışmalar nedeniyle 1924 yılında tıp alanında Nobel Ödülü'ne layık görülmüştür. Bu buluşu, modern tıbbın gelişiminde büyük bir adım olmuş ve günümüzde de kalp hastalıklarının teşhisinde temel bir yöntem olarak kullanılmaktadır. ²⁸

 

 

 

Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -3- Korotkoff, Diastolik Kan Basıncını Ölçtü

 

1905 - Nikolai Sergeyevich Korotkoff'un (1874-1920)

 

1733 yılında İngiliz din adamı ve fizyolog Stephen Hales, bir atın arterine cam bir tüp yerleştirerek ilk kez kan basıncını ölçmeyi başardı. Ancak bu invaziv ve girişimsel yöntem, yani doğrudan damar içine müdahale gerektiren bu cerrahi prosedür, insanlar üzerinde uygulanacak kadar tehlikeliydi.

 

19. yüzyılın ortalarında, Karl von Vierordt ve Étienne-Jules Marey gibi bilim insanları, invaziv olmayan ölçüm yöntemleri geliştirmeye çalıştılar. 1881'de Samuel Siegfried Karl Ritter von Basch, ilk kullanışlı sfigmomanometreyi icat etti.

 

1889'da Fransız doktor Pierre Carle Édouard Potain (1825-1901), hava ile doldurulmuş bir manşet kullanan portatif bir sfigmomanometre geliştirdi. Bu cihaz, sistolik basıncın ölçümünü daha pratik hale getirdi ve klinik uygulamalarda önemli bir adım oldu.

 

1896'da İtalyan doktor Scipione Riva-Rocci, modern sfigmomanometrenin temelini oluşturan cihazı geliştirdi. Bu cihaz, kolu saran şişirilebilir bir manşet ve cıvalı bir manometreden oluşuyordu.

 

1905'te Rus cerrah Nikolai Korotkoff, stetoskopu kullanarak Riva-Rocci'nin yöntemini geliştirdi. Korotkoff, manşet indirilirken arterdeki kan akışının seslerini dinleyerek hem sistolik hem de diastolik basıncın ölçülebileceğini keşfetti. Bu "Korotkoff sesleri" yöntemi, günümüzde hala kullanılan standart kan basıncı ölçüm tekniğinin temelini oluşturdu.

 

 

Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -4- Posselt, Kara Kalp Hastalığında Röntgen ve EKG'nin Tanıdaki Önemi

 

1908 Adolf Posselt (1867-1936), pulmoner hipertansiyonun tanılanmasında ileri görüntüleme teknolojisinden yararlanan ilk hekim. "Kara Kalbi" aydınlattı. 

 

20. yüzyılın başlarında tıp, hızla gelişen teknolojilerle yeni bir çağa giriyordu. 1908’de Avusturyalı doktor Adolf Posselt (1867-1936), kalp hastalıklarının teşhisinde iki yenilikçi yöntemin birlikte kullanımını vurgulayan önemli bir çalışma yayımladı.

 

"Die klinische Diagnose der Pulmonalarteriensklerose (Pulmoner Arteriyosklerozun Klinik Teşhisi)" başlıklı bu makalede Posselt, o dönemin emekleme aşamasındaki en yeni teknolojileri olan röntgen ve elektrokardiyogramı (EKG) bir araya getirerek, "kara kalp" adıyla bilinen pulmoner hipertansiyonun tanısında devrim niteliğinde bir adım attı.

 

Röntgen teknolojisi, Wilhelm Conrad Röntgen'in 1895'teki keşfinden bu yana hızla gelişmekteydi. Posselt, özellikle "teleroentgenogram" adı verilen bir tekniği öne çıkardı. Bu teknik, hastadan yaklaşık 180 cm uzaklıktan çekilen ve göğüs kafesini arkadan öne doğru görüntüleyen (postero-anterior veya PA) bir röntgen çekimiydi. Bu yöntem, kalbin boyutunu ve şeklini daha net gösteriyordu.

EKG ise, Hollandalı fizyolog Willem Einthoven'in 1903'te geliştirdiği nispeten yeni bir teknolojiydi. Kalbin elektriksel aktivitesini kaydeden bu cihaz, kalp ritmi bozuklukları ve kalp kasının durumu hakkında değerli bilgiler sağlıyordu.

Posselt, bu iki yöntemi birleştirerek, pulmoner hipertansiyonun neden olduğu kalp değişikliklerini daha doğru tespit edebiliyordu. Röntgen, kalbin sağ tarafındaki genişlemeyi ve pulmoner arterlerdeki değişiklikleri gösterirken, EKG sağ ventrikül hipertrofisinin elektriksel izlerini ortaya koyuyordu.

Bu yaklaşım, o dönemde oldukça yenilikçiydi. Çünkü daha önce kalp hastalıklarının teşhisi genellikle fizik muayene ve hasta öyküsüne dayanıyordu. Posselt'in çalışması, objektif ve tekrarlanabilir tanı yöntemlerinin önemini vurgulayarak, modern kardiyolojinin temellerini attı.

Posselt'in bu katkısı, pulmoner hipertansiyon gibi karmaşık kalp-akciğer hastalıklarının anlaşılmasında ve teşhisinde büyük bir adım oldu. Bu yaklaşım, sonraki yıllarda daha da geliştirilerek, günümüzde kullanılan ileri görüntüleme ve tanı yöntemlerinin öncüsü oldu. ^1,3 

 

 

 

Ayerza'nın öğrencileri, Ayerza'nın kara kalp hastalığını rapor etmesinin ardından peş peşe "kara kalp" hastalığıyla ilgili çalışmalar yayınlamaya başladılar...

 

Ayerza'nın siyah kalp hastalığını bildirmesinden dört yıl sonra, 1905 yılında öğrencisi Dr. Pedro Escudero (1877-1963) tarafından yapılan çalışma, kara kalp hastalığının bağımsız bir hastalık olmaktan ziyade, kronik akciğer hastalığının bir komplikasyonu olarak ortaya çıktığını göstermiştir. ^1,5,26 

 

1909 yılında Buenos Aires okulundan Camilo M. Marty, La Tension Arterial En La Tuberculosis Pulmonar (Akciğer Tüberkülozunda Kan Basıncı) başlıklı doktora tezi çalışmasında "Ayerza hastalığı" terimini ilk kez kullanmış ve bu terimi tıp literatürüne kazandırmıştır. ^1,29
 

  

2.5 Dr. Francisco Cirilo Arrillaga Segurola (1886-1950) -  Ayerza Hastalığı; Frengiye Bağlı (sifilitik) Pulmoner Endarterit

 

1912 Bu dönemde kafa karışıklıkları yaşansada, hastalıkla ilgili artan araştırmalar daha fazla bilgi edinilmesini sağladı.

 

1912 yılında Francisco Cirilo Arrillaga Segurola (1886-1950),'nın doktora tezinde, danışmanı ve aynı zamanda hocası olan Ayerza'nın orijinal vaka raporundaki hastayı da içeren, şiddetli siyanoz ve sağ kalp yetmezliği olan 11 cardiacos negros (kara kalp hastalığı) vakasını inceleyerek, tarihte ilk kez akciğer hipertansiyonu hasta serisini tanımlamıştır. ⁴³

Arrillaga'nın araştırması, otopsi bulgularında bazı ortak noktalar olmasına rağmen, pulmoner hipertansiyonun her vakada farklı nedenlere dayandığını ortaya koymuştur. Bu durum, o dönemde hastalığa dair yeni bir bakış açısı kazandırmıştır. Araştırma öncesinde, benzer belirtileri gösteren hastalarda herhangi bir akciğer hastalığı belirtisi olmaması doktorları şaşırtmaktaydı. ²⁶ Arrillaga ve Ayerza, pulmoner arter hasarının genellikle kronik (süreğen) akciğer hastalıklarının bir sonucu olduğunu ve bu hasarın pulmoner arterde sertleşmeye (skleroz) neden olacağını öne sürmüşlerdir. ⁵ Ancak, o dönemde pulmoner damar hastalığı ile sağ ventrikül hipertrofisi (kalp kasının büyümesine) arasındaki nedensel ilişki tam olarak anlaşılamamış ve bu iki durumun birbirinden bağımsız olarak gelişebileceği düşünülmekteydi. ¹⁸⁵ Uzun vadede, dolaşım bozukluklarının hassas bir arter ağacını etkilemesi sonucunda pulmoner arterin yaygın şekilde kalınlaşacağı ve bunun da "siyah kalp" olarak bilinen hastalığın histopatolojik (damarlardaki mikroskobik bozulmaların) temelini oluşturacağı belirtilmiştir. ⁵ 

Arrillaga, incelediği hastalar arasında alışılmadık bir alt grup hastayı fark etti. Bu hastalarda belirgin bir akciğer hastalığı bulunmamasına rağmen, nedeni bilinmeyen akciğer lezyonları ve damar sertleşmesi vardı. Pulmoner arterin sekonder sklerozu ile karakterize edilen bu durumu tanımlarken Arrillaga, saygı göstergesi olarak hocası Dr. Ayerza'nın adını kullanarak "Ayerza Hastalığı" terimini ortaya attı. Bu terim, kısa sürede uluslararası tıp camiasında kabul gördü ve yaygın olarak kullanılmaya başlandı. ^1,5,48 

 

Arrillaga, incelediği Ayerza hastalığı üzerine detaylı çalışmasında, hastalığın birçok yönünü ele aldı. Hastalığın olası nedenleri, vücutta nasıl ilerlediği, doku ve organlarda yarattığı değişiklikler, hastaların yaşadığı belirtiler, röntgen ve diğer görüntüleme yöntemlerindeki bulgular, zaman içindeki seyri, hastaların uzun vadeli durumu ve mevcut tedavi seçenekleri gibi konuları inceledi. Tüm bu kapsamlı araştırmanın sonucunda, Arrillaga önemli bir hipotez ortaya attı. Ayerza hastalığının temel nedeninin, frengi (sifiliz) hastalığının yol açtığı akciğer atardamarı iç zarı iltihabı (frengiye bağlı (sifilitik) pulmoner endarterit) olduğunu ileri sürdü. ^1,5,20,43

 

 

Ayerza hastalığı, Arjantinli araştırmacıların ardı arına yayınladıkları çalışmaları sonucunda dünya tıp literatüründe tanınmaya başladı. Bu gelişmelerin ardından, 1919'da önemli bir adım atıldı. Amerikan Tıp Derneği'nin  (American Medical Association) 34. yıllık toplantısında, tanınmış patolog Dr. Aldred Scott Warthin (1866-1931), konuyla ilgili çarpıcı bir vaka sunumu yaptı.

 

Dr. Warthin'in sunduğu vaka, Wassermann testi pozitif olan ve yaygın sifiliz belirtileri gösteren bir hastaydı. Bu sunum, Arrillaga'nın daha önce öne sürdüğü teorileri destekler nitelikteydi. Dr. Warthin, hastalığı İngilizce literatürde ilk kez detaylı olarak tanımlayan kişi oldu.

 

Warthin'in çalışması, "Pulmoner arterlerin sifilitik arteriyosklerozu ile ilişkili kronik siyanoz, nefes darlığı ve kanda aşırı kırmızı kan hücresi artışı: Ayerza hastalığı olgusu (A case of Ayerza's disease chronic cyanosis, dyspnea and erythremia, associated with syphilitic arteriosclerosis of the pulmonary arteries)" başlığını taşıyordu. Bu çalışma, Ayerza hastalığının Amerika Birleşik Devletleri'nde tanınmasında öncü rol oynadı.

 

Ancak, bu vakada ilginç bir durum ortaya çıkacaktır. Hastanın otopsisi sırasında, pulmoner arterlerde sifilise neden olan spiroketler (sarmal bakteriler) tespit edilemeyecektir. Bu bulgu, hastalığın nedenine dair yeni sorular ortaya çıkaracak ve ilerleyen araştırmalar için zemin hazırlayacaktır. ^1,5

 

 

  

Frengi: Tarihin İlk Büyük Cinsel Yolla Bulaşan Hastalık Salgını

 

Frengi, diğer adıyla sifiliz, tarihte bilinen ilk büyük cinsel yolla bulaşan hastalık salgınıdır. Bu hastalık, 15. yüzyılın sonlarında Avrupa'yı kasıp kavuran bir salgına neden olmuştur.

 

1494-1495 yıllarında Fransa ile İtalyan arasında gerçekleşen Fornovo Muharebesi sırasında Napoli’de ortaya çıkan salgın, Fransız askerlerinin geri çekilmesiyle Avrupa’ya yayıldı ve "Fransız hastalığı" olarak adlandırıldı. Türkler ise bu hastalığa "Hıristiyan hastalığı" veya "Frank (Batı Avrupa) hastalığı" anlamına gelen "frengi" adını vermişlerdir. ¹⁸⁴

Geçmiş toplumların hastalıklarını inceleyen paleopatologlar, sifilizin Amerika'da zaten var olduğunu ve Kristof Kolomb'un (1451-1506) 1493'te Amerika'dan İspanya'ya dönüşüyle mürettebatının bu hastalığı Avrupa'ya taşıdığını iddia etmektedirler. ¹⁸⁴

"Sifiliz" terimi ise 1530 yılında İtalyan doktor ve şair Girolamo Fracastoro'nun eseri sayesinde yaygınlaşmıştır. Hastalığa neden olan Treponema pallidum mikrobu, ancak 1905 yılında Berlin'de Fritz Richard Schaudinn (1871-1906) ve Erich Hoffmann (1868 -1959) tarafından keşfedilmiştir. ¹⁸⁴

Frenginin ilk etkili tedavisi olan Salvarsan, 1910 yılında Paul Ehrlich'in (1854-1915) laboratuvarında Sahachiro Hata (1873-1938) tarafından geliştirilmiştir. Daha sonra 1943'te penisilinin kullanıma girmesi, tedavide büyük bir ilerleme sağlamıştır. ¹⁸⁴

 

19. yüzyılın sonlarında yaşanan sosyal değişimler, özellikle nüfus artışı ve kitlesel göçler, frengi vakalarında ciddi bir artışa neden olmuştur. 1900 yılına gelindiğinde, Avrupa ve ABD nüfusunun %5 ile %20'sinin frengiye yakalandığı veya yakalanma riski altında olduğu tahmin edilmekteydi. ³⁰  Bu durum, frenginin o dönem için günümüzdeki AIDS salgınına benzer bir etki yarattığını göstermektedir.

 

Birinci Dünya Savaşı da hastalığın yayılmasında önemli bir rol oynamıştır. ¹⁸⁴

 

Salgının yaygınlığı nedeniyle, dönemin doktorları neredeyse her türlü belirtiyi frengiyle ilişkilendirme eğilimindeydi.

 

 

 

1924 yılında Arrillaga, Ayerza hastalığı üzerine yaptığı çalışmalarda çok önemli bir keşifte bulundu. Teorisini destekleyen yedi yeni vaka yayınlarken, akciğer atardamarlarındaki sertleşmenin (pulmoner arter sklerozu) sadece uzun süredir devam eden süreğen (kronik) akciğer hastalıklarının bir sonucu olmayabileceğini fark etti.

 

Arrillaga'nın öne sürdüğü fikre göre, bu damar sertleşmesi başlı başına ortaya çıkabilen "primer" bir rahatsızlıktı. Yani, kişide herhangi bir kronik akciğer hastalığı olmasa bile, akciğer atardamarlarında sertleşme görülebilirdi. Pulmoner arterin primer sklerozu, kronik bir pulmoner sürecin varlığından bağımsız olarak, primer pulmoner lezyonların Ayerza hastalığının bir nedeni olarak tanımlanmıştır. Bu görüş, o zamana kadar kabul gören anlayıştan farklıydı ve Ayerza hastalığının nasıl oluştuğu konusunda yeni bir bakış açısı getiriyordu. ⁵

 

Bununla birlikte, bilimsel tartışmalar devam ediyordu. 1925'te, Arjantinli doktor Brachetto Brian, frengi teorisine şüpheyle yaklaştı ve bu iddialara meydan okudu. Aynı şekilde, daha önce Barbaro adlı bir araştırmacı da hem Ayerza hastalığının klinik varlığından hem de frenginin bunun nedeni olduğundan şüphe duymuştu. ¹ 

 

Bu tartışmalar, hastalığın nedenleri (etiyolojisi) hakkında farklı görüşlerin ortaya çıkmasına yol açtı. Bilim insanları arasında fikir ayrılıkları belirginleşmeye başladı.

 

Abel Ayerza, bugün pulmoner hipertansiyon ve sağ ventrikül yetmezliği olarak bilinen bir hastalığı tanımlamak için "cardiacos negros" yani "kara kalp hastalığı" ifadesini kullanmıştır. Bu durum, Ayerza'nın Arjantinli meslektaşları tarafından "Ayerza hastalığı" olarak adlandırılmış ve başlangıçta frengi ile ilişkilendirilmiştir. Çeyrek asır boyunca, 1901'den 1925'e kadar, Amerika ve Avrupa'dan gelen raporlar, pulmoner arterit ile ilişkili pulmoner vasküler sklerozun frengi nedeniyle oluştuğu fikrini desteklemiştir. Ancak, bu görüşe karşı bazı şüpheler olmasına rağmen, 1940'lara kadar yaygın olarak kabul görmüştür. ²  Sonrasında İngiliz doktor Oscar Brenner'ın yaptığı araştırmalar, frengi teorisinin yanlış olduğunu ortaya koyacak ve bu uzun süreli yanılgıyı ortadan kaldıracaktı. ¹

 

 

 

Eğer Scotty bizi 1900'lü yıllara ışınlasaydı ve nadir, belirtileri zor fark edilen PAH için bir çözüm arıyor olsaydık, doktorunuz muhtemelen şöyle derdi:

“Tebrikler, frengilisiniz! Ayrıca akciğerleriniz de zarar görmüş." derdi.

Ne güzel değil mi!

 

 

2.6 S. Matsui -  Sklerodermanın Sadece Cildi Değil, İç Organları da Etkilediğini Ortaya Koydu ve Sonra da Sklerodermanın Akciğere Etkisi Tanımlandı

  

1924 

 

Matsui'nin 1924 yılında yayınladığı "Über die Pathologie und Pathogenese von Sclerodermia Universalis (Sistemik Skleroderma'nın Patolojisi ve Patogenezi Üzerine)" başlıklı makalesi, skleroderma hastalığının sistemik yapısını aydınlatarak tıp alanında önemli bir yenilik getirmiştir. Matsui, Tokyo İmparatorluk Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde gerçekleştirdiği beş otopsi vakasını detaylı bir şekilde inceleyerek, sklerodermanın sadece cildi değil, iç organları da etkileyebileceğini ortaya koymuştur. Akciğer fibrozunu, yani akciğer dokusunun sertleşmesini ve elastikiyetini kaybetmesini, gastrointestinal ile renal etkilenmeyi detaylı bir şekilde tanımlamıştır. 

 

1928 yılında Robert H. Durham, "Scleroderma and Calcinosis (Skleroderma ve Kalsinozis)" başlıklı makalesinde sklerodermanın akciğer tutulumunu tanımlamıştır. ⁶⁹

 

Skleoderma hakkında daha detaylı bilgi edinmek için Skleroderma Nedir? sayfasını ziyaret edebilirsiniz.

 

 

 

  

 

Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -5- NYHA, Kalp Hastalıkları İçin Fonksiyonel Sınıflandırma Sistemini Geliştirdi

  

1928 - New York Kalp Derneği (NYHA)

 

Fonksiyonel sınıflandırma, bir hastalığın hastanın günlük yaşam aktivitelerine olan etkisini ölçmek için kullanılan bir sistemdir. New York Kalp Derneği (The New York Heart Association (NYHA)), kalp hastalıklarının etkilerini ve hastaların günlük aktiviteler sırasında karşılaştıkları zorlukları sınıflandırmak için 1928 yılında bir sistem geliştirmiştir. Bu sınıflandırma, hastaların fiziksel aktivite sırasında yaşadıkları kısıtlamaları dört farklı kategoriye ayırır.

 

NYHA Sınıf I: Hastalık olmasına rağmen fiziksel aktivite sırasında herhangi bir kısıtlama yoktur.

NYHA Sınıf II: Hafif fiziksel aktivite sırasında yorgunluk, çarpıntı veya nefes darlığı gibi belirtiler görülür.

NYHA Sınıf III: Daha az olağan aktiviteler bile belirgin kısıtlamalara neden olur.

NYHA Sınıf IV: Dinlenme sırasında bile kalp yetmezliği belirtileri vardır ve herhangi bir fiziksel aktivite rahatsızlığı artırır.

 

Bu sınıflandırma, doktorların hastaların durumunu değerlendirip uygun tedavi planları oluşturmalarına yardımcı olur. 1998 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO), NYHA sınıflandırmasını pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hastalarına daha uygun hale getirmek için revize etmiştir. WHO sınıflandırması, hastaların bayılma ve neredeyse bayılma durumlarını da dikkate alır, çünkü bunlar PAH'da kötü bir prognoz işareti sayılırbaşka bir ifadeyle bu belirtiler hastalığın ilerleyişinin kötüye gittiğinin bir göstergesidir.

 

DSÖ-FS I: PH (Pulmoner Hipertansiyon) olan ancak fiziksel aktivite kısıtlamasına neden olmayan hastalar. Olağan fiziksel aktivite aşırı nefes darlığı veya yorgunluğa, göğüs ağrısına veya baygınlık hissine neden olmaz.

DSÖ-FS II: PH olan ve hafif fiziksel aktivite kısıtlaması yaşayan hastalar. Dinlenme sırasında rahattırlar. Olağan fiziksel aktivite aşırı nefes darlığı veya yorgunluğa, göğüs ağrısına veya baygınlık hissine neden olur.

DSÖ-FS III: PH olan ve belirgin fiziksel aktivite kısıtlaması yaşayan hastalar. Dinlenme sırasında rahattırlar. Olağan fiziksel aktiviteden daha azı bile aşırı nefes darlığı veya yorgunluğa, göğüs ağrısına veya baygınlık hissine neden olur.

DSÖ-FS IV: PH olan ve herhangi bir fiziksel aktiviteyi semptomsuz yapamayan hastalar. Bu hastalar sağ kalp yetmezliğinin belirtilerini gösterirler. Nefes darlığı ve/veya yorgunluk dinlenme sırasında bile mevcut olabilir. Herhangi bir fiziksel aktivite rahatsızlığı artırır. ^{162,163,164,165}

 

 

 

Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -6- Forssmann, Sağ Kalp Kateterizasyonu Denemesi

  

1929 - Dr. Werner Theodor Otto Forssmann (1904-1979) - Kariyeri Pahasına Dünyanın İlk Başarılı (Sağ) Kalp Kateterizasyonu Denemesi

 

1927 yılında António Caetano de Abreu Freire Egas Moniz (1874-1955), tıp alanında devrimsel bir adım attı. Beyin tümörleri, damar hastalıkları ve çeşitli sinir hastalıklarını teşhis etmek amacıyla kontrastlı X-ışını kullanarak anjiyografi tekniğini geliştirdi. Bu teknik, modern tıbbi görüntüleme yöntemlerinin öncüsü oldu ve nöroloji alanında büyük ilerleme sağladı. ¹⁷⁸ 

 

Egas Moniz'in anjiyografi tekniğinden ilham alan 25 yaşındaki Dr. Forssmann, 1929'da benzer bir yöntemin kalp için de uygulanabileceğini düşündü ve bu fikir, kardiyoloji alanında sınırları zorlayan bir yenilikti.

 

 

Forssmann'ın bu yenilikçi düşüncesi, 1896 yılında İngiliz cerrah Stephen Paget (1855-1926)'in, "Kalp cerrahisi, doğa tarafından cerrahi için konulan sınıra ulaştı: Hiçbir yeni yöntem ve hiçbir yeni buluş, bir kalp yarasını onarmak için doğal zorlukların üstesinden gelemez!" ³¹ sözüne meydan okuyordu. Ancak Forssmann, bu sınırları aşmaya kararlıydı.

   

1929 yılında, II. Dünya Savaşı sonrası Berlin'de Humboldt Üniversitesi olarak bilinen ünlü Friedrich-Wilhelms Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde stajyer hekim olarak çalışan 25 yaşındaki Alman doktor Werner Forssmann (1904-1979), fizyoloji ders kitabında yer alan ve Fransız fizyologlar Claude Bernard (1813-1878), Jean-Baptiste "Auguste" Chauveau (1827-1917) ve Étienne-Jules Marey (1830-1904) tarafından bir atın önünde dururken, hayvanın boynundaki şah damarına yerleştirilmiş ve ardından kalp odacıklarından birine yönlendirilmiş ince bir tüp tuttuklarını gösteren bir çizimden çok etkilenmişti, ^33,35

Göğsü açmanın komplikasyonlarından kaçınacak bu basit tekniğin neden insanlar üzerinde denenmediğini merak ediyordu. ³⁵

 

Egas Moniz'in beyin üzerinde gerçekleştirdiği ilk anjiyografiden ilham alan Forssmann, insanlarda da bir kateterin doğrudan kalbe yerleştirilebileceğini ve bu yöntemle ilaçların doğrudan verilmesi, radyoopak boyaların enjekte edilmesi veya kan basıncının ölçülmesi gibi uygulamaların yapılmasının mümkün olabileceğini öne sürdü. O dönemde, tıpta kalbe böyle bir müdahalenin ölümcül olacağına dair genel bir korku hakimdi; örneğin, bir kateterin damarı delip delmeyeceği bilinmiyordu. ³² 

 

1929 yazında, genç cerrah Werner Forssmann, kardiyoloji alanında devrim yaratacak "insan üzerinde kalp kateterizasyonu denemesi" fikrini, mentoru ve aile dostu olan bölüm şefi Dr. Richard Schneider ile paylaştı. İnsan kalbine ulaşmak için atlar üzerinde uygulanan geleneksel şah damarı yöntemi yerine, insan kolunun iç kısmındaki damarları kullanarak daha pratik bir şekilde gerçekleştireceğini ileri sürdü. ^31,35  Bu prosedürü ölümcül bir hasta üzerinde denemek için izin istedi, ancak Schneider bunu kesin bir dille reddetti ve Forssmann'ın bu deneyi kendisi de dahil olmak üzere herhangi bir kişi üzerinde yapmasını yasakladı. ³⁵

 

Ancak bu deney nasıl gerçekleştirilecekti? Dr. Forssmann, Bölüm şefinin uyarılarına kulak asmadan, deneyi gizlice yapmaya karar verdi. Steril malzemelerden sorumlu ameliyathane hemşiresi Gerda Ditzen'i kendisine yardım etmeye ikna etmeyi başardı. Uzun bir kateter elde etmek için gerekli olan dolap anahtarları Ditzen'in elindeydi. Ditzen, ancak Forssmann'ın deneyini kendi üzerinde değil, Ditzen'in üzerinde yapması şartıyla yardım etmeyi kabul etti. ^31,32,35 Hemşire Ditzen, küçük ameliyathanede ameliyat masasında hem heyecandan hem de bunaltıcı sıcaktan ter içindeyken, Dr. Forssmann ona lokal anestezi yapacakmış gibi davranarak kendi deneylerine başlamak üzere ameliyat odasının uzak köşesine doğru yürüdü. Koluna bir kesik açarak ve hayatını riske atarak, lokal anestezi altında kolundaki damarına 65 cm uzunluğundaki üreter tüpünü (idrar sondasını) yerleştirerek tarihte ilk kez insana sağ kalp kateterizasyonu işlemine başladı. ^31,32,35

 

Tüpü ilerlettikçe hissettiği ağrısız sıcaklık onu motive ediyordu. Bu tüpün, güvenli ve uygun şekilde endokardiyuma (Kalp iç yüzeyine) ulaşabilecek tek ince ve uzun tüp olduğuna karar vermişti. Hemşire Ditzen'in yardımıyla tüpü yerine yerleştirdikten sonra, tüpün görünen kalan kısımlarını gizleyerek, hastane bodrum katındaki floroskopik X-ışını tesisine gittiler ve röntgen filmi çekildi. ³⁵ 

 

İlk röntgen filmi, kateterin henüz hedefine ulaşmadığını açıkça gösterdi. Dr. Forssmann, kateteri daha ileri itti ve bir noktada damarına çarptığında öksürük hissi bastırdı. Kateterin sağ atriyumda olduğunu belirlediğinde, Dr. Forssmann teknisyene yaniden röntgen çekmesini söyledi ve nihayet aradığı kanıtı elde etti. Kateteri güvenli bir şekilde kalbine kadar ilerleterek, üst ana toplardamar yoluyla kalbin sağ kulakçığına ulaşmayı başararak kalp kateterizasyonunun öncüsü oldu ve sorunsuz bir şekilde de geri çıkardı. ³⁵  

Werner Forssmann, kendi üzerinde yaptığı cesur deneylerle, kalbin sağ tarafının, bir periferik venden güvenli bir şekilde kateterize edilebileceğini göstermiştir. Asıl ilgi alanı kalp içine ilaç enjeksiyonu yapmaktı, kalpten kan örnekleri almak değildi. ² Onun bu çılgınlığı, onun işinden olmasına yol açacak ve kalp kateterizasyonunun gelişimi ve kabulü de ancak, dünya savaşlarından sonra gerçekleşecekti.

 

Eberswalde Klinik'in başhekimi Dr. Schneider, başta Werner Forssmann'ın yöntemine karşı çekinceleri olsa da, X-ışınları sayesinde yapılan keşfi anladı ve sonrasında Forssmann'ın, durumu kritik olan bir kadın hastaya ilaç uygulamasının ardından iyileşme göstermesi üzerine, başka bir kateterizasyon işlemi yapmasına izin verdi. Kateterizasyon çalışmalarına devam edebilmesi için Forssmann, Berlin'deki Charité Hastanesi'nde Ernst Ferdinand Sauerbruch (1875-1951)'un yanında ücretsiz bir pozisyona atandı. ³² 

 

Dr. Forssmann, kendi geliştirdiği kalp kateterizasyonu yönteminin güvenli olduğunu keşfetti ve bu bulgularını röntgen görüntüleriyle destekleyerek Alman tıp dünyasına açıkladı. Fakat, daha önce benzer bir işlemi yaptığını öne süren cerrah Ernst Unger (1875-1938), Dr. Forssmann'ın bulgularını kanıt olmaksızın reddetti. ³¹ 

 

Genç Forssmann, kendi yenilikçi araştırmasının, deneyimli meslektaşları tarafından hemen kabul edilmeyeceğini biliyordu. Yine de, artan eleştirilere rağmen, deneylerine tavşanlar ve köpekler üzerinde devam etti. Bu deneylerde, o zamanlar radyolojik görüntülemede kullanılan sodyum iyodürün, kontrast madde olarak yeterince etkili olmadığını keşfetti. Kontrast maddeler, X-ışınlarında organ ve damarların daha belirgin görünmesini sağlar. Forssmann, femoral damarlardan alt vena kavaya ulaşmayı başardı ancak aortografi denemelerinde başarılı olamadı.³¹  

 

Fritz Bleichröder (1875-1938) ve meslektaşı Ernst Unger, 1905 yılında organlara doğrudan ilaç verme yöntemini geliştirmek amacıyla kateterlerle bir dizi deney gerçekleştirdi. Bu çalışmaların amacı, hastalıklı veya tedavi gerektiren hedef organlara yüksek konsantrasyonda ilaçları hassas bir şekilde yerleştirmekti. ³⁴ 

 

O dönemde geleneksel tedavide ilaçlar ağız yoluyla ya da genel damar yoluyla veriliyordu. Bu yöntemler, ilaçların genel dolaşıma karışmasına neden oluyordu. Sonuç olarak hem tüm vücut bu ilaçtan etkileniyor, hem de tedavi edilmesi hedeflenen organa ilaç ulaşıncaya kadar seyrelmesi söz konusu oluyordu. Doğrudan organa ilaç vermek, daha düşük dozda daha etkili tedavi sağlayabilir ve yan etkileri azaltabilirdi, çünkü diğer organlar ilaca, daha az maruz kalırdı. ³⁴ 

 

Bleichröder, köpekler üzerinde yüzden fazla deney yaparak bu yöntemin güvenli olduğu sonucuna vardı. Daha sonra, Unger kendi kol veya bacak damarlarına kateter yerleştirerek iki kendi üzerinde deney yaptı. İnsanlar üzerinde iki benzer deney daha takip etti. Tüm test serisi 1905 yılında gerçekleşti, ancak Bleichröder tarafından 1912 yılında Berliner Klinische Wochenschrift adlı uzmanlık dergisinde yayımlanana kadar kamuoyuna açıklanmadı. ³⁴ 

Makalede konu hakkında sadece iki yorum bulunmaktaydı; bir yorum çalışmanın anlamı ve uygulanabilirliği ile ilgiliydi ve Ernst Unger tarafından yazılmıştı, diğer yorum ise Walter Löb (1872-1916) tarafından yazılmış ve fiziko-kimyasal yönleri açıklıyordu. Makalenin ve iki yorumun temeli, yazarların 9 Mayıs 1912'de Hufelandische Gesellschaft toplantısında birlikte sundukları üç sunuma dayanıyordu. ³⁴  

  

Bleichröder'in kendi üzerinde yaptığı deneylerden birinde, kateterin uzunluğu ve göğsünde hissettiği keskin ağrı nedeniyle kateterin muhtemelen kalbine ulaştığı düşünüldü. Ancak doktorlar, deneyi bir röntgen yardımıyla belgelemeyi başaramadılar ve ilgili makalede bu olaya yer verilmedi. ³⁴

 

1929 yılında Forßmann, kendi üzerinde yaptığı cesur deneyde bir kateteri kalbine kadar soktuğunu Klinische Wochenschrift'te (Haftalık Klinik Dergisinde) rapor ettiğinde, tıp dünyasında büyük bir tartışma başladı. Ernst Unger, Forßmann'ın çalışmasının, Bleichröder, Unger ve Löb'ün çalışmalarının bir kopyası olduğunu iddia etti. Bunun üzerine Unger, Forßmann'ın o dönemdeki üstü olan Ferdinand Sauerbruch'a durumu bildiren bir mektup yazdı. ³⁴ 

 

Unger ayrıca Forssmann'a ve dergi editörü Viktor Salle'ye mektuplar yazarak olayın tekzip edilmesini talep etti. Forssmann, Salle ile görüşmesinin ardından, Unger'in iddialarını özetleyen "ek" başlıklı kısa bir makale yayınladı. Forssmann makalesinde şunları yazdı:Forßmann, Unger'in mektubunun içeriğini özetleyerek şunları yazdı: "Prof. E. Unger’in bana bildirdiğine göre, Bleichröder, Unger ve Löb, benim 1929’da yaptığım deneyin aynısını 1912’de ‘İntra-Arteriyel Terapi’ başlıklı bir makalede yayınlamışlar. (...) Unger, Dr. Bleichröder ile birlikte çalışmış ve kateterin uzunluğundan ve keskin bir ağrıdan yola çıkarak, kateterin sağ kalbe ulaştığı sonucuna varmış. Ancak o dönemde yazarlar bu son gerçeği yayınlamayı başaramamışlar (...).", Forssmann. ³⁴

   

Bu olay sonucunda Sauerbruch, Forssmann'a "Cerrahiye bu şekilde başlayamazsınız" diyerek kovdu. Kendi üzerinde deney yaptığı için disiplin cezası alan Forssmann, ggüvenli olmayan tıbbi uygulamalarından dolayı Charité'den sürgün edildi ve ayrılmak zorunda kaldı. Cerrahi yetenekleri fark edilen Forssmann, başka bir hastaneye önerildi ve orada bir süre çalıştı. 1933'te üroloji uzmanı Dr. Elsbet Engel ile evlendikten sonra hastaneden ayrıldı. Yakaladığı kötü şöhret nedeniyle iş bulmakta zorlanan Forssmann, kardiyolojiyi bırakmak zorunda kaldı ve ürolojiye yöneldi. Berlin'deki Rudolf Virchow Hastanesi'nde Karl Heusch yönetiminde üroloji eğitimi aldı. Daha sonra Dresden-Friedrichstadt Şehir Hastanesi ve Berlin'deki Robert Koch Hastanesi'nde Cerrahi Klinik Şefi olarak atandı. ^26,32

 

Tıp tarihi, büyük keşifler ve yeniliklerle doludur; fakat bu ilerlemeler bazen haksız rekabet, intihal iddiaları gibi etik meselelerle gölgelenmiştir. Kalp kateterizasyonu alanındaki öncülük mücadelesi, bu tür etik ikilemlerin tipik bir örneğidir.

 

 

1929 yılında, 25 yaşındaki genç hekim Werner Forssmann, kendi üzerinde gerçekleştirdiği kalp kateterizasyonu deneyini yayımladı. Deneyimli doktorlar Bleichröder, Unger ve Löb, bu çalışmanın intihal olduğunu iddia ettiler, üstelik kendi çalışmalarını yayımlayamadan. Keşke bu hekimler, Johann Friedrich Dieffenbach'ın 1831 yılında ölmekte olan bir kolera hastasında gerçekleştirdiği ve kalbin iç duvarının mekanik olarak uyarılması yoluyla kalbin aktivitesini uyarmaya çalıştığı tarihin ilk sol kalp kateterizasyonu girişimini dikkate alsalardı. Dieffenbach, bu girişimini 1834 yılında "Physiologisch-chirurgische Beobachtungen bei Cholera-Kranken (Kolera Hastalarında Fizyolojik-Cerrahi Gözlemler)" başlıklı çalışmasında rapor etmişti. ^36,37 İronik olarak, Forssmann'ı temelsiz bir şekilde suçlayan Bleichröder, Unger ve Löb, Dieffenbach'ın çalışmasını göz önünde bulundurmadıkları için benzer bir kopyacılık suçlamasıyla tarihte karşı karşıya kalmış oldular. ³⁴

 

Yaşanan bu tarihsel süreç, Arthur Schopenhauer'in (1788-1860) şu sözünü akla getiriyor: "Her gerçek üç aşamadan geçer. İlk olarak, alay konusu olur. İkinci olarak, şiddetle karşı çıkılır. Üçüncü olarak, apaçık bir gerçek olarak kabul edilir."

 

 

İskoç kardiyolog James Mackenzie (1853-1925) ise bu sözü, tıbbi keşifler için şu şekilde uyarlamıştır: ¹⁷⁹ 

"Her tıbbi keşfin tarihinde üç aşama vardır:

1. İnkar Aşaması: Keşif ilk duyurulduğunda, insanlar bunun doğru olmadığını söyler.
2. Önemsizleştirme Aşaması: Bir süre sonra, keşfin doğruluğu artık yadsınamaz hale geldiğinde, insanlar keşfin önemli olmadığını iddia eder.
3. Yeniliği Reddetme Aşaması: Son olarak, keşfin önemi yeterince açık hale geldiğinde, insanlar bu kez de keşfin yeni bir şey olmadığını öne sürer."

Werner Forssmann'ın tıp dünyasına kazandırdığı yenilikçi yaklaşım, kardiyoloji alanında devrim niteliğinde gelişmelere öncülük etti. Kendi bedeni üzerinde gerçekleştirdiği cesur deneylerle intravasküler kateterizasyon tekniğini geliştiren Forssmann, dönemin tıp otoritelerinin öngörülerini alt üst etti. Stephen Paget'in kalp cerrahisinde aşılamaz sandığı sınırları, bilimsel merakı ve kişisel cesaretiyle aşan bu Alman doktor, girişimsel kardiyolojinin temellerini attı.

 

 

Forssmann'ın katkıları, ilerleyen yıllarda pacemaker uygulamaları, anjiyoplasti ve kalp kapağı tamiri gibi hayat kurtaran işlemlerin geliştirilmesine zemin hazırladı. ³¹ 1956'da Tıp Nobel Ödülü'ne layık görülmesi, geç de olsa bilimsel başarısının tanınması anlamına geliyordu. Ne var ki, bu onur bile Forssmann'ın yaşadığı hayal kırıklığını tam olarak gideremedi. Nitekim ödülün ardından gelen prestijli bir kardiyovasküler enstitü yöneticiliği teklifini, alandaki güncel gelişmelere yabancılaştığı gerekçesiyle geri çevirdi. ³⁴

 

Hayatının sonlarına doğru Forssmann, yaşadığı bilimsel sürgünü şu sözlerle ifade etti: "Çok acı vericiydi. Bir elma bahçesi dikmiştim, ama hasadı toplayan başkaları duvarın dibinden beni izleyerek gülüyordu." ³¹

 

 

 

 

 

2.7 Dr. Oscar Brenner (1901-1965) -7- Brenner: Ne Ayerza'dır, Ne de Frengi; PULMONER HİPERTANSİYONdur Bu Hastalığın Neticesi

 

1935

   

Dr. Brenner, "Akciğerlerin kalple ilişkisi çok yakındır ve akciğer hastalıklarının kalbi, kalp hastalıklarının da akciğerleri etkileyebileceği şaşırtıcı değildir. Elbette, bu karşılıklı ilişki, pulmoner kan damarları yoluyla etkilenir." 1957 ⁴³

 

1919 yılında Amerikan Tıp Derneği'nin 34. Yıllık Toplantısı'nda Aldred Scott Warthin (1866-1931) tarafından Ayerza Hastalığı'nın dünyaya tanıtımasından 16 yıl sonra, 1935'te Massachusetts General Hospital'dan İngiliz patolog Dr. Oscar Brenner, pulmoner dolaşımın patolojisi üzerine devrim niteliğinde “Pathology of The Vessels of The Pulmonary Circulation (Pulmoner Dolaşım Damarlarının Patolojisi)" başlıklı 5 seriden oluşuan bir dizi makale yayınlayarak, Ayerza Hastalığı'nın neden olduğu ağır semptomlar ve ölüme yol açan mekanizmaları aydınlattı. Brenner, Ayerza Hastalığı'nın pulmoner hipertansiyonun (PH) ayrı bir hastalığı olmadığını, aksine PH ve sağ kalp yetmezliğinin ciddi son dönem sonuçlarını tanımladığını belirterek, Ayerza Hastalığı teriminin kullanılmamasını gerektiğini savundu. Bu yaklaşım Ayerza hastalığının varlığına yönelik tartışmalara son verdi ve hastalığın tarihin tozlu raflarına kaldırılmasına neden oldu. ^1,8 

 

Oscar Brenner, Birmingham'daki Queens Hastanesi'nde asistan hekim olarak görev yapıyordu. 1931 yılında, İngiltere’den ayrılarak Rockefeller Vakfı Seyahat Bursu'nun son ayağı kapsamında Massachusetts General Hospital’a gitti. Orada, Paul Dudley White (1886–1973) yönetimindeki kardiyoloji bölümünde yedi ay boyunca çalıştı. Bu süre zarfında hastanenin patoloji bölümünde pulmoner hipertansiyonla ilgili otopsi materyallerini incelemeye kendini adadı. İngiltere'ye döndükten sonra araştırmalarını gözden geçirip kişisel gözlemlerini de ekleyerek kaleme aldı ve 1935 yılında “Pathology of the Vessels of the Pulmonary Circulation (Pulmoner Dolaşımın Damarları Üzerine Patoloji)” başlıklı beş makalelik bir seri yayımladı. ¹

 

Brenner, Arillaga’nın 1921 tarihli yayınına atıfta bulunarak, vakalarda öne sürülen spiroketlerin frengi ile ilişkilendirilmesinde ayrıntı eksiklikleri olduğunu belirtti. Bu spiroketlerin hastalık nedeni olarak özgünlüğünün belirsiz olduğunu ve yalnızca insanların ağız ve solunum yollarında yaygın olarak bulunan herhangi bir spiral şekilli bakteri türü olabileceğini öne sürdü. Sonuç olarak, normalde insan vücudunda bulunan zararsız spiroketlerden ayırt edilemediklerini vurguladı. ⁸

 

Brenner, incelediği 100 pulmoner hipertansiyon vakasında yalnızca birinde frengi tespit etti. Bu bulgu, Fransız ve Güney Amerikalı araştırmacıların pulmoner damarlarda sifilizin yaygınlığı ve pulmoner dolaşımdaki rolü hakkında abartılı raporlar sunduklarını gösterdi. Aynı zamanda, frenginin pulmoner arteriosklerozun nedeni olduğu yönündeki yaygın inancın da yanlış olduğunu ortaya koydu. ^1,2,26

 

Brenner, literatürde bildirilen 20 Ayerza hastalığı vakasını detaylı bir şekilde inceledikten sonra, bu hastalığın evrensel olarak kabul edilen net bir tanımının olmadığını ortaya koydu. Vakalardaki bulgular aslında kronik akciğer hastalığı, pulmoner damarlarda orta düzeyde ateroskleroz ve sağ ventrikül büyümesinden ibaretti. Görülen belirtiler ise aslında kronik akciğer hastalığına bağlı kalp yetmezliğinin belirtileriydi. ¹ 

Brenner, Ayerza hastalığının bağımsız bir hastalık değil, kronik akciğer hastalığına bağlı olarak gelişen kalp yetmezliğinin bir sonucu olduğunu öne sürdü. Bu değerlendirme, Ayerza'nın birçok vakasının, ya doğuştan ya da sonradan edinilmiş kalp hastalıkları veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı (kronik engelleyici, tıkayıcı akciğer hastalıklar) nedeniyle oluşan sekonder pulmoner hipertansiyon örnekleri olarak görülmesiyle uyumlu olan güncel görüşü desteklemektedir. ¹ Aynı zamanda, frenginin bu durumun sebebi olduğu şeklindeki yaygın inancı da çürüttü. (Pulmoner hastalığa sekonder kalp yetmezliği) ²

Brenner, Ayerza hastalığının aslında bağımsız bir hastalık olmadığını ve kronik akciğer hastalıklarına bağlı gelişen kalp yetmezliğinin bir sonucu olduğunu ortaya koydu. (Pulmoner hastalığa sekonder kalp yetmezliği) Bu görüş, Ayerza'nın vakalarının çoğunun ya doğuştan ya da sonradan edinilmiş kalp rahatsızlıkları veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı kaynaklı sekonder pulmoner hipertansiyon olarak değerlendirilebileceğini öne süren güncel bakış açısını destekledi. ¹  Ayrıca, frenginin bu durumun temel nedeni olduğu düşüncesini de geçersiz kılarak, hastalığın etiyolojisine dair yanlış anlamaları ortadan kaldırdı. ²

 

Daha da önemlisi, Brenner bu semptomların 'pulmoner hipertansiyona' bağlı damar yeniden şekillenmesinin bir sonucu olduğunu öne sürdü ²⁶ ve bu nedenle 'Ayerza hastalığı' teriminin kullanılmasının artık bir anlam taşımadığını belirtti. ¹

 

1891 yılında Romberg, 24 yaşındaki hastasının otopsisinde pulmoner vasküler sklerozu tanımlamış ve sağ ventrikül hipertrofisini rapor etmiştir. Ancak 1935 yılında Brenner, fizyolog değil, histopatolog olduğu için sağ ventrikül hipertrofisi ile uyumlu olan akciğer damarlarında görülen yeniden şekillenmeiye net bir açıklama sunamadı. ⁴³

 

Brenner, obliteratif pulmoner vasküler hastalığın (akciğer damarlarının daralması ve tıkanması) primer pulmoner hipertansiyonun gelişiminde vazokonstriksiyonun (damarların daralması) rolünü ve pulmoner vasküler lezyonlar (hasarlar) ile genişlemiş hipertrofik sağ ventrikül arasındaki nedensel ilişkiyi tam olarak anlayamamıştır. Bu tür bir ilişkinin varlığını oldukça düşük bir olasılık olarak görmüş ve “Genel olarak, sağ ventriküldeki hipertrofi ve kalp yetmezliğinin, pulmoner damarlardaki lezyonlardan doğrudan kaynaklandığı düşünülmemektedir” diye belirtmiştir. Bunun yerine, “Pulmoner vasküler lezyonlar ile ventrikül hipertrofisi ve yetmezliğin bir etki-tepki veya sebep-sonuç ilişkisi yerine, bilinmeyen bir ortak nedenden kaynaklandığını” öne sürmüştür. ^1,20,26

 

Brenner'in çalışmasının da sınırları vardı. Pulmoner vasküler lezyonlar ile sağ ventrikül hipertrofisi arasındaki ilişkilerin net olarak anlaşılabilmesi ve hastalığın histopatolojisinin aydınlatılabilmesi için neredeyse yarım yüzyıl daha geçmesi gerekecekti. ¹³

  

Brenner'den önce, Adolf Posselt hariç, patogenezi (hastalığın mekanizması) hakkında bilgi vermeyen birçok olgu raporu, genellikle bireysel vakaların tanımlarını içeriyordu ve ancak bazıları primer pulmoner hipertansiyon örneği olabilirdi. Raporların çoğunda, edinilmiş veya doğuştan kalp hastalıkları ya da kronik akciğer hastalıkları, sağ kalp büyümesi ve yetmezliğinin nedeni değil, katkıda bulunan faktörler olarak görülüyordu. Sadece birkaç araştırmacı pulmoner vasküler skleroz ile kalp hastalığı (kardiyak hastalık) arasında bir bağlantı olduğunu öngördü; diğerleri her ikisini de neden-sonuç ilişkisinden (etki-tepki reaksiyonundan) ziyade ortak bir nedene bağladılar. ¹

 

   

 

Brenner'in önemli katkısı, akciğer damarlarında gözlemlediği patolojik değişikliklerin ayrıntılı tanımlarını yapmasıydı. Bu değişiklikler;

1. damar iç tabakasının (intima) aşırı büyümesi (proliferasyonu),
2. orta tabakanın (media) kalınlaşması ve 
3. orta tabakanın (media) setleşmesi (fibrozisi; aşırı bağ dokusu üretimi sonucu normal dokunun yapısını bozarak sertleşmesi)

şeklinde olmuştur.

 

Bu gözlemler ışığında Brenner, primer sklerozun (damar sertleşmesinin) tek bir nedene bağlanamayacağını, aksine birçok farklı faktörün bir araya gelmesiyle oluştuğunu ileri sürdü. Bu sonuca varmak için, daha önce yayımlanmış 66 vakayı inceledi ve bunların sadece 16'sının gerçekten primer pulmoner arterioskleroz (yani primer pulmoner hipertansiyon) olduğunu tespit etti.

 

Gözlemlerine dayanarak Brenner, primer sklerozun (damar sertleşmesinin) tek bir nedene bağlanamayacağını, aksine birçok farklı faktörün bir araya gelmesiyle oluştuğu sonucuna vardı. (PH, sebep değil, bir sonuçtu) Literatüre geri dönerek, incelediği yayımlanmış 66 vakadan yalnızca 16'sının primer pulmoner arterioskleroz (primer pulmoner hipertansiyon) için gerekli ölçütlere sahip olduğunu belirledi. Bu kriterler şu şekildeydi: ^1,3

  

Primer pulmoner arterioskleroz için gerekli ölçütleri, kriterleri şu şekildeydi;

 

1. "İkincil pulmoner vasküler sklerozun neden olduğu düşünülen tüm faktörler katiyen olmamalıdır (dışlanmalıdır)."
2. "Sağ ventrikülde (sağ karıncıkta) belirgin bir hipertrofi (kalınlaşma, büyüme) olmalıdır."

 

Brenner'in makaleleri, 1930'lardaki pulmoner vazomotrisite (akciğer damarlarının genişleyip daralma yeteneği) hakkındaki bilgi düzeyini yansıtıyordu. Hem daraltıcı (konstriktör) hem de genişletici (dilatör) sinirlerin akciğer damarlarına gittiği biliniyordu. Ancak, bu sinirlerin işlevi konusunda belirsizlikler vardı. Brenner, "sinirsel veya kimyasal uyaranlara yanıt olarak pulmoner damarların bağımsız kasılmasının pulmoner dolaşımı ne ölçüde etkilediğinin hala tartışmalı olduğunu" belirtmişti.

 

Brenner, o dönemde yaygın olan bazı görüşleri reddetti. Örneğin, "primer sklerozun (damar sertleşmesinin), pulmoner arteriyollerin spazmına veya ana pulmoner venlerin doğuştan darlığına bağlı olduğu" fikrini kabul etmedi. Bunun yerine, "pulmoner dolaşımın büyük ölçüde sağ ventrikülün çıkışı ve sol atriumdaki direnç tarafından düzenlendiğini ve bu etkilerin, küçük pulmoner damarların mekanik genişleyebilme kabiliyeti (distensibilitesi) tarafından önemli ölçüde değiştirildiğini" öne sürdü. ¹

  

Asetilkolin üzerinde yapılan çalışmalar, farklı ve tutarsız sonuçlar ortaya koydu. Bu nedenle, asetilkolin tedavi amaçlı kullanılabilecek bir pulmoner vazodilatör olarak kesinlikle düşünmedi. ¹

 

1930'larda Oscar Brenner'in yenilikçi çalışmaları, pulmoner hipertansiyon (PH) kavramının tıp literatüründe yer edinmesini sağladı. Brenner, akciğer damarlarındaki değişikliklerin PH'yi gösterdiğini ortaya koydu ve bu terim, daha önce Ayerza Hastalığı olarak bilinen durumları tanımlamak için kullanılmaya başlandı.

 

Ancak, bu yeni terim beraberinde bazı zorlukları da getirdi. O dönemde, akciğer hipertansiyonu fikri tıp dünyası için oldukça yeni ve birçok hekim için kabul etmesi güç bir kavramdı. Hangi değerin normal pulmoner basınç seviyesini temsil ettiği veya hangi değerlerin "hipertansiyon" olarak kabul edilebileceği ise henüz zihinlerde canlandırılamıyordu bile.  Henüz pulmoner arter basıncını doğrudan ölçme teknolojisi henüz mevcut değildi. Bu nedenle, PH terimi birçok çevrede hala teorik bir önerme olarak değerlendirildi ve doğru terimlendirme konusunda süregelen tartışmalar ve belirsizlikler devam etti. ^1,8,20,26  

 

Brenner, Arillaga ve kendisinin tarif ettiği primer veya idiopatik pulmoner lezyonların nedenini tam olarak açıklayamasa da, yayınlarının ardından dünya genelinde PH tanısıyla ilgili raporlarda bir artış gözlemlendi. Bu artış, klinik teknolojideki önemli ilerlemelerle paralellik gösterdi. Örneğin, Ayerza'nın zamanında kullanılan ilkel Potain aparatının yerini daha gelişmiş kan basıncı ölçüm cihazları aldı. Ayrıca, akciğer röntgenleri ve elektrokardiyogram (EKG) gibi tanı yöntemlerinin geliştirilmesi ve yaygınlaşması, PH'nin belirtileri ve semptomları hakkında daha detaylı bilgiler elde edilmesini sağladı. Bu teknolojik ilerlemeler, PH'nin tanı ve değerlendirme sürecinde önemli katkılar sağladı, ancak doğrudan pulmoner basınç ölçümü hala mümkün değildi. ^1,8,20,26 

  

 

2.8 A. F. Bernard Shaw ve A. Abou Ghareeb - Şistozomiyazisin Ayerza Hastalığına Yol Açabileceğini Keşfetti (Sch-PAH)

 

1938 - Parazit Kaynaklı Pulmoner Hipertansiyon - Mısır'da Şistozomiyazis Salgını

 

Şistozomiyazis,

 

şistozom olarak bilinen ve Salyangoz ateşi, bilharzia ve Katayama ateşi gibi isimlerle de anılan parazitik yassı solucanların neden olduğu bir hastalıktır. Bu hastalık idrar yolları veya bağırsakları enfekte edebilir ve karın ağrısı, ishal, kanlı dışkı veya idrarda kan gibi semptomlara yol açar. Uzun süreli enfeksiyonlar karaciğer hasarı, böbrek yetmezliği, kısırlık veya mesane kanserine neden olabilir. Çocuklarda ise zayıf büyüme ve öğrenme güçlüklerine sebep olabilir. ⁵¹

 

 

Şistosomiyazis, özellikle Afrika, Asya ve Güney Amerika'da yaygın olan paraziter bir hastalıktır. 70'ten fazla ülkede yaklaşık 700 milyon insan, hastalığın yaygın olduğu bölgelerde yaşamaktadır. ⁵¹ Şistosomiyazis, dünya genelinde 230 milyondan fazla insanı etkilemektedir. Bu kişilerin %5-10'u hepatosplenik hastalık geliştirebilir. Hepatosplenik gelişen hastaların %5'i pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) geliştirebilir (Sch-PAH) Bu oran, şistosomiyazisin dünya çapında PAH'nin önemli nedenlerinden biri olduğunu göstermektedir. ⁵² 

Şistosomiyazis hastalığının bulaşma ve yaşam döngüsü şu şekildedir:

 

• Bulaşma: İnsanlar, şistozoma parazitlerini taşıyan tatlı su salyangozlarının yaşadığı kontamine sularla temas sonucu enfekte olurlar.
• Kontaminasyon: Enfekte insanların idrar ve dışkılarıyla atılan şistozoma yumurtaları tatlı suları kontamine eder.
• Larva Gelişimi: Su içinde yumurtalar çatlar ve "miracidium" adı verilen larvalar ortaya çıkar. Bu larvalar, belirli tatlı su salyangoz türlerine girerek "cercaria" adı verilen ikinci larva formuna dönüşür.
• Yayılma: Cercaria'lar salyangozları terk ederek suya dağılır ve yaklaşık 48 saat canlı kalabilirler.
• İnsan Enfeksiyonu: İnsanlar kontamine suda yüzdüklerinde, yıkandıklarında veya çıplak ayakla yürüdüklerinde, cercaria'lar deriden içeri girer.
• Olgunlaşma: Cercaria'lar insan vücudunda birkaç hafta içinde kan damarlarında yerleşerek yetişkin solucan haline gelir.
• Üreme: Erişkin erkek ve dişi solucanlar konakçının damarlarında yaşar ve ürer. Dişi solucanlar döllenmiş yumurtalar üretir.
• Yumurta Yayılımı: Yumurtaların bir kısmı mesane veya bağırsaklara göç eder ve idrar veya dışkı yoluyla dışarı atılır. Bazı yumurtalar ise çeşitli vücut dokularında kalarak iltihaplanmaya ve vücudun inflamatuar tepki vermesine neden olur.
• Döngünün Devamı: Dışarı atılan yumurtalar tekrar suya karışarak döngüyü yeniden başlatır..  ^8,53

 

 

Bir hesaplama yaparsak eğer,  

230.000.000 x %10= 23.000.000 x %5 ≈ 1.150.000 kişi (tahmini Sch-PAH hasta sayısı) 

 

Şistosomiyazis, tarihi çok eskilere dayanan bir paraziter hastalıktır. Antik Mısır tıbbi papirüslerinde ve Asur tıbbi metinlerinde şistosomiyazise dair belirti ve semptomlara ilişkin kanıtlar bulunmaktadır; benzer şekilde, bazı İncil ayetleri Mezopotamya'da şistosomiyazisin yayılmasıyla ilişkilendirilebilecek bir salgını (bir 'lanet' olarak betimlenmiş) tanımlamaktadır. Bu tarihi kayıtlar, hastalığın çok eski zamanlardan beri insanlar arasında bulunduğunu ve belki de tarihin akışını etkilediğini göstermektedir. Schistosomiasis, özellikle tropikal ve subtropikal bölgelerde görülen ve genellikle kirli su kaynaklarına maruz kalmak yoluyla bulaşan bir hastalıktı. Etimolojik olarak 'schistosomiasis' kelimesi, 'bölünmüş' anlamına gelen 'schistos' ve 'vücut' anlamına gelen 'soma' olmak üzere iki Yunanca kelimenin birleşiminden türemiştir. ⁵⁴ 

 

Şistosomiyazisin bilinen en eski kanıtı, yaklaşık 6.000 yıl öncesine, Kuzey Suriye'de bulunan insan iskelet kalıntılarına dayanmaktadır. M.Ö. 5800-4000 yıllarına ait bu kalıntılarda, pelvik bölgede şistozom parazitine ait izler tespit edilmiştir. Ancak, hastalığın asıl kaynağının Afrika Büyük Gölleri bölgesi olduğu düşünülmektedir. Bu bölge, hem parazitlerin hem de ara konakçılarının evrimleştiği bir alan olarak kabul edilmektedir. ⁵¹ 

 

Hastalığın Mısır'a yayılması ise daha sonraki dönemlerde gerçekleşmiştir. Firavunların beşinci hanedanı zamanında (yaklaşık M.Ö. 2494-2345), maymun ve köle ticareti yoluyla şistosomiyazisin Mısır'a ulaştığı tahmin edilmektedir. ⁵¹ 

 

Şistosomiyazis, özellikle tropikal ve subtropikal bölgelerde yaygın olarak görülen bir hastalıktır. Genellikle parazitle enfekte olmuş tatlı su kaynaklarıyla temas sonucu bulaşır. Hastalığın nedeni uzun süre bilinmediğinden, tarih boyunca yanlış anlaşılmalara yol açmıştır. Örneğin, 1798'de Napolyon'un Mısır seferi sırasında, askerler arasında yaygın olarak görülen idrarda kan (hematüri) semptomu nedeniyle, Mısır "adet gören erkeklerin ülkesi" olarak adlandırılmıştır. ⁵⁵ 

 

Bilharzia olarak ta bilinen şistosomiyazis, adını 1851 yılında idrar yoluyla bulaşan bu parazit enfeksiyonunun sebebini keşfeden Alman hekim Theodor Maximilian Bilharz (1825-1862)'dan alır. ⁵⁵

 

 

1938 yılında A. F. Bernard Shaw ve A. Abou Ghareeb tarafından yayımlanan "The pathogenesis of pulmonary schistosomiasis in Egypt with special reference to Ayerza's disease (Mısır'da Pulmoner Şistozomiyazisin Patogenezi ve Özellikle Ayerza Hastalığına Yönelik Değerlendirmeler)" başlıklı makale, şistosomiyazisin Ayerza hastalığı ile olan ilişkisini ortaya koymuştur. O dönemde Mısır, şistosomiyazis salgınıyla mücadele ediyordu ve nüfusun yaklaşık %60-70'i şistosomiyazis ile enfekte durumdaydı. Shaw ve Ghareeb'in araştırmaları, 282 şistosomiyazis vakasının otopsi sonuçlarını içermekteydi. Bu çalışmada, bilharzia vakalarının %33'ünde pulmoner tutulum gözlemlendiği ve arteriyel lezyonlar ile Ayerza Hastalığı'nın patolojik gelişiminin detaylı bir şekilde incelendiği belirtilmiştir. ⁸ Çalışma, şistosomiyazisin sadece karaciğer ve bağırsakları etkileyen bir hastalık olmadığını, aynı zamanda akciğer damarlarında da ciddi hasara yol açabileceğini göstermiştir. O zamana kadar genellikle yüksek irtifa yaşamı veya kronik akciğer hastalıklarıyla ilişkilendirilen Ayerza hastalığının, Shaw ve Ghareeb'in çalışmasıyla birlikte paraziter bir enfeksiyonun da benzer patolojik değişikliklere yol açabileceği ortaya konmuştur.

 

Bu durum, Ayerza hastalığının dış etkenlerle de gelişebileceğine dair yeni bir bakış açısı kazandırmıştır.

  

 

2.9 Charles Frederick Terence East (1894-1967) - Pulmoner Hipertansiyon

 

1940 - Dr. Terence East, Pulmoner Hipertansiyon Terimiyle Raporlayan İlk Hekim Oldu.

 

1940 yılında Londra'daki King's College Hastanesi'nin kardiyoloji bölümünden Dr. Terence East, şiddetli nefes darlığı çeken üç benzer kadın vakasını içeren bir rapor yayımladı. East, bu hastalarda çok yüksek ikinci kalp sesi, EKG'de sağ kalp eksen sapması ve göğüs röntgeninde genişlemiş pulmoner arter ile sağ ventrikül tespit etti. Otopside sağ ventrikül hipertrofisini, sağ kalbin ağırlığını Vierordt'un Tabellen'ine göre karşılaştırarak ortaya koydu.

 

Vierordt'un Tabellen'i, Dr. Hermann Vierordt (1853-1943) tarafından geliştirilen, insan yaşamı boyunca normal ve anormal iç organ ağırlıklarını gösteren bir çalışmaydı. Bu çalışma, muhtemelen 19. yüzyılın sonlarında çocuk gelişimi üzerine metinler yayımlayan babasından miras kalan bir tutkuydu ve o dönemde ölçüm standardı olarak kabul ediliyordu.

 

East'in 1940 tarihli raporunun ilginç bir yönü, İkinci Dünya Savaşı'nın patlak vermesine değinmesiydi. Raporda hiç alıntı bulunmadığını belirten yazar, "savaşın başlamasının ardından literatürü incelemenin imkansız hale geldiğini" vurguladı. Literatürü gözden geçirememiş olsa da East, pulmoner hastalık ve kalp kusurlarının olmaması nedeniyle, hastaların İdiyopatik Pulmoner Hipertansiyon (iPH) veya Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) olabileceğini öne sürdü.

 

Dr. East, raporuna "Pulmoner Hipertansiyon" başlığını koydu, ancak bu terimi hastalarının durumunun "varsayımsal" bir nedeni olarak dikkatle ele aldı. Bu rapor, "pulmoner hipertansiyon" teriminin tıbbi literatürde ilk kez kullanılması açısından önemlidir ^8,49

 

 

 

Dr. East'in raporu, otopside sağ ventrikülde hipertrofi tespit edildiğini, ancak başka bir patolojik bulguya rastlanmadığını belirtmiştir. Bu rapor, Brenner'in primer pulmoner hipertansiyon (PPH) teşhisini desteklerken, aynı zamanda "idiyopatik Sağ Ventrikül Hipertrofisi" adında yeni bir terim önermiştir.

 

Dr. East, X-ışını incelemelerinde "hilar dansı" adı verilen bir fenomen gözlemlemiştir. Bu fenomen, pulmoner arterin genişleme kapasitesinin artışını gösterir ve arterlerin atım halindeki veya "dans eder gibi" görünen hareketini X-ışını filminde gölgeler şeklinde yansıtır.

 

"Hilar dansı" terimi ilk olarak 1925'te Pezzi ve Silingardi tarafından tanımlanmış ve kardiyoloji literatüründe çeşitli durumlarla ilişkilendirilmiştir. Bunlar arasında septal defektler, Eisenmenger kompleksi, mitral stenoz ve patent duktus arteriyozus (PDA) bulunur. Ancak, pulmoner hipertansiyondaki (PH) vasküler değişiklikleri daha doğru tespit eden yöntemlerin gelişmesiyle birlikte, "hilar dansı" terimi, Ayerza Hastalığı gibi klinik kullanımdan düşmüş ve tarihe karışmıştır. ^8,50

 

Not: Kalp, vücuttaki kan dolaşımını sağlayan bir pompa görevi görür. Sol taraf, tüm vücuda kan pompalama görevini üstlenirken büyük bir güce ihtiyaç duyar. Buna karşılık, hemen yanındaki sağ taraf, akciğerlere kan göndermek için daha az güç gerektirir. Bu nedenle, akciğer damarlarında nabız atımının görülmesi, olağandışı ve önemli bir bulgu olarak değerlendirilmiştir.

 

 

III Primer Pulmoner Hipertansiyonun Tarihsel Seyrinde İkinci 50 Yıl

 
1950'lerden itibaren, primer (birincil) pulmoner hipertansiyonun (PPH) anlaşılması esas olarak iki farklı alanda ilerleme kaydetti: fizyolojik ve patolojik. Klinik bilgiler de elde edilmiş olmasına rağmen, bunlar hastalığın gelişim sürecini aydınlatmaktan ziyade, daha çok PPH'nin nedenlerinin çeşitliliğini vurgulamak ve hastalığın ileri evrelerinin belirtilerini detaylandırmak için katkıda bulundu. Bu dönemde, PPH'nin nedenleri ve geç evrelerdeki etkileri hakkında daha fazla bilgi edinilmiş, ancak hastalığın nasıl geliştiği konusunda önemli bir açıklama getirilmemiş, hastalığın kökenine dair kesin mekanizmalar hala tam olarak anlaşılamamıştır. ¹

PPH'nin tedavisi ve yönetimi konusunda önemli ilerlemeler kaydedilmiş, ancak hastalığın erken teşhisi ve önlenmesi hala büyük bir meydan okuma olarak kalmıştır.

 

 A. Fizyolojik Devrim

 

1950'lerden önce, primer pulmoner hipertansiyonun etiolojisi (nedenleri) ile ilgilenen araştırmacılar genellikle, bu hastalığın patogenezinde (gelişiminde) artmış pulmoner damar tonunun (damarın kasılma gücündeki artışın) rol oynayabileceği ihtimalini göz ardı ederek, dikkatlerini damarların yapısal değişikliklerine odaklamışlardır. Romberg döneminden beri bilinmesine rağmen pulmoner damarların sinirlerle uyarılabildiği ve vazokatif ilaçlara tepki verebildiği halde, bu gözlemler çoğunlukla hayvan deneyleri ve anormal durumlar üzerinden yapılmıştır. İnsanlarda pulmoner arter basınçları doğrudan ve güvenli bir şekilde kaydedilebilir hale gelene kadar, bu gözlemlerin normal ve anormal insan pulmoner dolaşımı için önemi test edilememiştir. ¹

 

Forssmann'ın öngördüğü gibi, bilim insanları göğüs açmanın komplikasyonlarından kaçınacak ve uyguladıkları bu basit teknik sayesinde çok fazla veri elde ettiler.

 

Kardiyopulmoner tıpta modern çağ, Cournand ve Richards'ın sağ kalp kateterizasyonuna öncülük ettiği 1940'larda başladı. O zamana kadar, insanlarda merkezi vasküler basıncın doğrudan ölçümü yapılmamıştı. Pulmoner arteriyel basıncın insanlar için güvenli ve doğru bir şekilde ölçülenip kaydedilmesi olanağı ortaya çıkana kadar, bu gözlemlerin normal ve anormal insan pulmoner sirkülasyonları için ne kadar önemli olduğunu test etmek mümkün olmadı. Sağ kalp kateterizasyonu, pulmoner dolaşımın normal ve bozulmuş işlevleri, kalp performansı, solunum ve kan dolaşımı arasındaki ilişkiler, akciğerler ile kalp arasındaki etkileşimler, kapakçık fonksiyonları ve doğuştan gelen kalp rahatsızlıkları üzerine derinlemesine anlayış sağladı. Sol kalp ve periferik dolaşım hastalıkları için tanısal etkileri ile anjiyokardiyografinin başlangıcı oldu. Pulmoner hipertansiyonun, pulmoner kılcal damarların aşağı akışında basıncı yükselten, vazokonstriksiyona neden olan, akciğere kan akışını arttıran veya pulmoner damarları embolizm veya in situ (ait olduğu yerde) fibroz ile engelleyen çok çeşitli hastalıkların sonucu olduğu keşfedildi. Hipoksik vazokonstriksiyonun akut ve kronik pulmoner hipertansiyonun önemli bir nedeni olduğu bulundu ve pulmoner vasküler yatağın şaşırtıcı vazoreaktivitesinin, başlangıçta mitral stenozda (darlık) olmak üzere birçok ciddi pulmoner hipertansiyon vakasında mevcut olduğu keşfedildi. Skleroderma, kistik fibroz, kifoskolyoz, uyku apnesi ve orak hücre hastalığı gibi çeşitli hastalıkların, akciğerlerdeki kan dolaşımını etkileyerek benzer sağlık sorunlarına yol açtığı bulundu. ³

 

 

2.10 Dr. André Frédéric Cournand (1895-1988) ve Dickinson Woodruff Richards (1895-1973) - Modern Kardiyopulmoner Tıbbın Doğuşu

 

1940'lar

   

Akciğer ve kalp hastalıklarını araştıran kardiyopulmoner fizyolojisinin babası kabul edilen Andre F. Cournand ile hocası Dickinson W. Richards yolları Bellevue Hastanesi'nde kesişti. 1932 ¹² yılında New York City'deki Bellevue Hastanesi'nde birlikte kurdukları laboratuvar, dünyanın ilk kardiyopulmoner laboratuvarı oldu. O yıllarda stetoskop, elektrokardiyogram ve patoloji laboratuvarı kardiyak araştırmalarda kullanılan en son teknolojiydi. ⁹ 

1928 yılında Lawrence Joseph Henderson (1878-1942), yayımladığı "Blood: A Study in General Physiology (Kan: Genel Fizyoloji Üzerine Bir Çalışma) adlı eserinde, dönemin mevcut bilgi birikimini özetlemiş ve "akciğerlerin, kalbin ve dolaşım sisteminin, atmosfer ile çalışan dokular arasında oksijen ve karbondioksit transferi için tek bir sistem, bir bütün olarak düşünülmesi gerektiği" şeklinde basit ama hayati bir kavram ortaya koymuştur. ⁹ 

 

Cournand ve Richards, çalışmalarında kardiyopulmoner fonksiyonları hem sağlıklı bireylerde hem de akciğer hastalığı olanlarda incelemeyi hedefledi. Bu doğrultuda, Henderson’ın akciğer, kalp ve dolaşım sistemini tek bir bütün olarak ele alan yaklaşımını laboratuvar ortamına taşımayı amaçladılar. Mevcut bazı yöntemler vardı, ancak daha birçok yöntemin geliştirilmesi gerekiyordu. İlk üç yıllarını sadece teknik sorunları çözmekle kalmayıp, aynı zamanda yoğun bir şekilde fikir ve öneri alışverişinde bulunarak geçirdiler. Bu süreç, onlara sorunlara çok yönlü bakma yeteneği kazandırdı ve bazen yeni bir yön belirlemelerini gerektirdi. ^12,13

 

1930'larda Cournand ve Richards'ın ilk çalışmaları, Fick tekniğinin kullanımının doğrulanması ve geliştirilmesine odaklanmıştı. Dolaylı Fick tekniği, alveollerdeki karbondioksit ve venöz kandaki karbondioksit seviyelerinin dengede olduğu varsayımıyla, bu iki değer arasındaki farkın bir solunum torbası (rezervuar torba/rebreathing bag) veya arteriyel karbondioksit örneklerinden ölçülmesini içeriyordu. O dönemde, karışık venöz kan örneklerinin alınması hem tehlikeli hem de uygulanabilir bir yöntem olarak görülmüyordu. ¹³ 

  

 

Cournand ve Richards'ın öncü çalışmaları, akciğer fonksiyonlarının anlaşılmasında devrim yaratmıştır. Pulmoner vital kapasite (akciğerlerin hava kapasitesi) ve ekspirasyon sonu hacmi (nefes verme sonrası kalan hava miktarı) gibi önemli değerleri ölçmeyi başardılar. Bu bulgular, askeri havacılıkta yüksek irtifa uçuşları için gerekli oksijen ekipmanlarının geliştirilmesinde kullanıldı.

 

Araştırmacılar daha sonra çalışmalarını derinleştirerek, akciğerlerin işleyişi ve gaz alışverişi konularına yoğunlaştılar. Akciğer kapasitesini ölçmek için yeni yöntemler geliştirdiler ve sağlıklı bireylerde normal solunum fonksiyonu değerlerini tespit ettiler. Bu sayede, akciğer hastalıklarının solunum ve kan oksijenlenmesi üzerindeki etkilerini inceleme fırsatı buldular.

 

Özellikle, alveol ve kılcal damarlar arasındaki gaz alışverişinde meydana gelen anormallikleri araştırdılar. ¹³  Geliştirdikleri bu yenilikçi yöntemler, farklı akciğer hastalıklarının hem klinik hem de fizyolojik açıdan sınıflandırılmasına temel oluşturdu. ¹²

 

1940 yılında, ¹⁸⁶ alp hastalıkları ve kardiyopulmoner fizyoloji üzerine yaptıkları araştırmalar sırasında Cournand ve Richards, Dr. Werner Forssmann'ın 1929'da Almanya'da yayımladığı ve kalp kateterizasyonunun ilk örneklerinden birini anlatan makalesini keşfettiler.

 

Forssmann, kalbe ilaç vermenin yeni bir yolunu araştırırken, bir köpeğin bacak damarından sağ atriyuma kadar bir ürolojik kateter yerleştirerek digitalis ilacını enjekte etti ve köpeğin bu işlemden sağ çıktığını gözlemledi. Ancak, insan üzerinde deney yapmasına izin verilmediği için, cesur bir kararla kendi üzerinde deneme yapmaya karar verdi. Bir cerrahi hemşirenin yardımıyla, dirsek altı (antekubital) damarına bir üreter tüpü yerleştirerek kateteri göğsüne kadar ilerletti. Ardından iki kat merdiven inerek röntgen odasına gitti ve kateteri kalbine kadar yönlendirdi. Deneyi sorunsuz tamamladı. Ancak bu deneyini daha ileriye götürmedi ve sonraki çalışmalara dair herhangi bir kayda rastlanmadı. Genç Forssmann ortadan kaybolmuştu. Akciğer fizyoloğu olan Cournand ve Richards, araştırmalarını ilerletmek için doğrudan kalp ölçümlerine ihtiyaç duyduklarını fark ettiler. Forssmann'ın hipotezindeki büyük potansiyeli fark ederek, kalp ve akciğer ölçümleri için bu alana yöneldiler. ¹³

 

• 1000'li yıllarda İbni Sina, "El-kassıtır" (Sokulup ilerletilen) olarak adlandırdığı cerrahi işlemi tanımladı. Bu terim, Latince'de "Catheter" olarak geçmiştir.
• Kalp kateterizasyonu terimi, 1844'te bir atın kalbine cam bir kateter yerleştiren Claude Bernard tarafından geliştirilmiştir.
• 1936 yılında hayvan ve kadavra deneyleri başladı. Öncelikle sağlıklı bir şekilde kateter yerleştirme çalışmalarına kadavra, köpekler, şempanzelerden başladılar.
• 1940 yılında, Forssmann'ın 1929'da kendi üzerinde gerçekleştirdiği sağ kalp kateterizasyonu denemesini yayımladığı makaleden haberdar oldular. Forssmann'ın çalışması, kateteri kalbe başarılı bir şekilde yerleştirmenin yolunu gösteren 'anahtar' olarak araştırmalarında rehberlik etti. ¹⁸⁷
• 1940 yılında hem koldan hem bacaktan insanın atriyumuna sağlıklı bir şekilde kateteri yerleştirerek bir, iki saat sürebilecek ölçümlemelere hazırdılar. Bu süreçte, sağ kalp basıncı değerlendirme tekniklerini geliştirdiler.
• 1941 yılında sağ atriyal kan örneklerinin Fick yöntemi ile tekrarlanabilir bir kardiyak çıktı ölçümü sağladığını gösterdiler. Kalbin bitişik odalarından anlık basınç kaydı oluşturmak için çift lümenli bir kateter tasarlandı. 
• 1942 yılında Cournand tarafından sağ ventrikül kateterizasyonu yapıldı.
• 1944 yılında Cournand tarafından pulmoner arter kateterizasyonu yapıldı.
• 1945 yılına gelindiğinde Cournand ve Richards, sağ kalp kateterizasyonu işleminin nasıl yerleştirileceği ve yönetileceği konusunda tıp dünyasını bilgi verip, kalp hastalıklarının teşhis ve tedavisinde devrim yaratan bu yöntemi tıbbın kullanımına sundular. 1945 yılına kadar hastalarda önemli bir komplikasyon olmaksızın 250'den fazla kez kalp kateterizasyonu serisi gerçekleştirdiler. ^9,12,26

 

 Ya da başka bir deyişle;

 

• Kardiyak kateterizasyonun gelişimi, kateterizasyon işleminin babası olarak kabul edilen İbni Sina'dan 1000 yıl sonra,
• 1733 yılında kalbe ve dolaşım sistemine odaklandı Stephen Hales'in bir atın arterini kanülize ederek sistemik arter basıncını ölçmesinden 234 yıl sonra,
• 1844 yılında Claude Bernard'ın bir atın her iki ventrikülünü kateterize etmesi ve yapılan işlem kardiyak kateterizasyon adını vermesinden 101 yıl sonra,
• 1929 yılında Werner Forssmann'ın kendi kalbini kendisinin kateterize etmesiyle insan üzerinden başlayan denemelerden 16 yıl sonra,
• 1945 yılında Cournand ve Richards tarafından geliştirilen sofistike klinik ve fizyolojik prosedürlerle bir tanılama aracı olarak tıbbın hizmetine sunuldu. 

 

Kalp kateterizasyonu tıp alanında kullanılmaya başlandıktan sonra, kalp ve akciğer damarlarıyla ilgili tanı ve tedavilerde yeni bir çağ açılmıştır. 

 

• 1945 Brannon ve ekibi - Atriyal septal defekt
• 1946 Baldwin ve ekibi - Ventriküler septal defekt
• 1946 Dexter ve ekibi - Patent duktus arteriozus
• 1946 Dexter ve ekibi - Pulmonik darlık
• 1947 Bing ve ekibi - Fallot Tetralojisi
• 1947 Bing ve ekibi - Eisenmenger kompleksi. ²² 

 

 

1970 yılında Dr. Harold James Charles Swan (1922-2005) ve Dr. William Ganz (1919- 2009) tarafından geliştirilen ve kendi adlarıyla anılan Swan-Ganz kateteri 

sayesinde, pulmoner arter basıncı ve diğer hemodinamik ölçümler gerçekleştirilebilir hale gelmiştir. ⁷⁷

Swan-Ganz kateteri, aşağıdaki ölçümlerin yapılmasına da olanak tanımaktadır:

• Pulmoner arter basıncı
• Pulmoner kapiller dolum basıncı (pulmoner ödemin değerlendirilmesi için)
• Kardiyak output (kalbin pompaladığı kan miktarı)
• Karışık venöz oksijen satürasyonu

 

Pulmoner hipertansiyon (PH), kateterizasyon gibi tanı yöntemlerinin geliştirilmesinden sonra, mitral stenoz, konjenital kalp defektleri, şistozomiyazis enfeksiyonları, yüksek irtifa, çeşitli akciğer hastalıkları ve idiyopatik nedenlerle ilişkilendirilmiştir. Ancak günümüzde akciğer damarlarındaki kan basıncını cerrahi müdahale gerektirmeyen yöntemlerle doğrudan ölçmek hâlâ zordur, bu da PH’nin teşhisini zorlaştırmaktadır. ² 

  

 

 

2.11 Ulf Svante von Euler (1905-1983) - Hipoksi ile Pulmoner Hipertansiyon Arasındaki Nedensel İlişkiyi Tanımlandı

 

1946 - Önce kediler üzerinde Hipoksi ve PH

 

İsveçli fizyolog Ulf von Euler ve ekibi, 1946 yılında kediler üzerinde yaptıkları deneylerde hipoksi (oksijen eksikliği) ve hiperkapni (karbondioksit fazlalığı) durumlarının her ikisinde de ortalama pulmoner arter basıncının (mPAP) arttığını ortaya koyarak, hipoksi ve pulmoner hipertansiyon (PH) arasındaki ilişkiyi gösterdi. ⁴⁴

 

Aynı dönemde, Cournand ve ekibi de çığır açan bir gözlem yaptı. Çeşitli kalp ve akciğer hastalıkları olan hastalarda, akciğer atardamarlarındaki basıncın normalin dört-beş katına çıkabildiğini keşfettiler. Bu keşif, o zamana kadar inanılanın aksine, kan dolaşımının hastalık durumunda değişmez olmadığını gösterdi. Daha da önemlisi, uygun tedavi sonrasında bu yüksek basıncın normale dönebildiği gözlemlendi. Bu gözlem, damarları daraltıcı, vazokonstriktif bir etkenin varlığına işaret ediyordu. ⁹ Bu gelişmeler, o zamana kadar gizemini koruyan ve ölümcül olan pulmoner hipertansiyonun anlaşılması ve tedavisi yolunda önemli bir adım oldu. Artık bu hastalıkla mücadelede umut ışığı belirmişti. 

 

Gizemli katil pulmoner hipertansiyon için bu gelişme, sonunun yaklaştığının ayak sesi oldu. 

 

Uwe von Euler'in araştırmaları, anestezi altındaki kediler üzerinde yapılan deneylerle başladı. Bu deneyler sırasında, kedilere saf oksijen verildiğinde akciğerlerdeki ana damar olan pulmoner arterin basıncının azaldığı, ancak oksijen miktarı azaltıldığında bu basıncın yükseldiği tespit edildi. Bu sonuçlar, oksijen eksikliğinde akciğer damarlarının daralmasını ifade eden hipoksik vazokonstriksiyon olgusunu ortaya koymaktadır. 1946'da, Von Euler ve onun danışmanı aynı zamanda öğretmeni olan Göran Liljestrand (1886-1968), bu hipoksik vazokonstriksiyonu ilk kez rapor ettiler. Bu durumun, akciğerlerin belli bir bölgesinde solunumun bozulduğu zamanlarda, solunum ile kan dolaşımı arasındaki dengenin korunmasına yardımcı olduğunu doğru bir şekilde tahmin ettiler. 

 

Von Euler, 1970 yılında, bu vazokonstriksiyon için değil, fakat vücudumuzda doğal olarak bulunan ve dolaşım sistemimizi düzenleyen katekolaminler adı verilen hormon ve nörotransmitterler üzerine yaptığı çalışmalarla Nobel Fizyoloji/Tıp Ödülü'nü kazandı. ⁹

 

Ayrıca 1935 yılında von Euler, prostat bezi tarafından salgılandığını düşündüğü ve bu sebeple "prostaglandinler" olarak adlandırdığı bileşikleri insan sperminde keşfetti. Daha sonraki araştırmalar, bu bileşiklerin vücudun farklı dokularında da üretildiğini ortaya koydu. Prostaglandinlerin anlaşılması, 1960'lar ve 70'lerde İsveçli biyokimyacılar Sune K. Bergström, Bengt Ingemar Samuelsson ve İngiliz biyokimyacı Sir John Robert Vane'in öncü araştırmalarıyla derinleşti. Bu üç bilim insanı, çok sayıda prostaglandinin izolasyonu, tanımlanması ve analizi nedeniyle 1982 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü paylaştılar. ⁵⁷

 

Prostaglandinler, vücutta iltihap, ağrı ve rahim kasılmaları gibi çeşitli işlevleri düzenleyen hormonumsu bileşiklerdir. Bu bileşikler, doğal süreçlerin yanı sıra, çeşitli medikal durumların tedavisinde de önemli bir rol oynarlar. Sağlık profesyonelleri, belirli hastalıkları tedavi etmek için prostaglandinlerin sentetik versiyonlarını kullanabilirler. Öte yandan, istenmeyen prostaglandin etkilerini azaltmak veya engellemek amacıyla tasarlanmış ilaçlar da mevcuttur. Bu ilaçlar, prostaglandinlerin vücuttaki etkilerini dengeleyerek, özellikle ağrı, kasılma ve iltihaplanma gibi durumların yönetilmesine yardımcı olur. ⁵⁸

 

Başlangıçta hipoksiye yönelik uyarılar, yüksek rakımın hipoksiye ve potansiyel olarak Ayerza hastalığına yol açabileceğini öne süren raporlarda yer alıyordu. Henry Letheby Tidy (1877-1960)1949 tarihli "Ayerza's Disease, Silicosis, And Pulmonary Bilharziasis" (Ayerza Hastalığı, Silikozis ve Pulmoner Bilharziasis) başlıklı makalesinde, dünya genelinde en çok raporlanan Ayerza vakalarını inceledi. Tidy, deniz seviyesindeki Mısır Deltası'nda şistozomiyazis salgınından etkilenen yerel halkı ve Brezilya'da 4.270 metre yükseklikteki altın madenlerinde çalışan hastaları karşılaştırdı. Zıt coğrafi koşullarda ortaya çıkan bu vakalar, Ayerza hastalığının yüksek irtifada silikozisle tetiklenebileceğini, deniz seviyesinde ise şistozomiyazisin katkıda bulunabileceğini gösteriyordu. ¹⁸⁸

 

Hipoksi...

 

"Hipoksi" kelimesi, Yunanca "hipo" (az) ve "oksi" (oksijen) kelimelerinin birleşmesiyle oluşur. ⁵⁶

 

Hipoksi, yani vücudun yeterli oksijen alamaması durumu, tıp tarihinde önemli bir araştırma konusu olmuştur. Bu kavramın gelişimi, 19. yüzyıl ortalarında başlayarak 20. yüzyılın ortalarına kadar uzanan bir süreci kapsar. ⁵⁶

 

1850'lerde, bilim insanları yüksek irtifa bölgelerini keşfetmeye başladıklarında, oksijen eksikliğinin canlılar üzerindeki etkilerine ilgi duymaya başladılar. Bu alandaki öncü isimlerden biri, Meksika'da çalışan Fransız cerrah Denis Jourdanet (1815-1892)'dir. Jourdanet, Meksika'da cerrah olarak görev yaparken "anoxyhémie" yani "anoksemi" veya "barometrik anemi" terimlerini kullanarak yüksek rakımda yaşayan insanların kanının düşük rakımda yaşayanlara göre daha mavi olduğunu ve bu durumun hızlı nabız veya baş dönmesi gibi etkiler yarattığını gözlemledi. 1861 yılında "Les altitudes de l'Amérique tropicale comparées au niveau des mers, au point de vue de la constitution médicale. (Tıbbi yapı açısından tropikal Amerika'nın deniz seviyesine kıyasla yükseklikleri)" başlıklı makalesini yayımladı. ⁵⁶

 

1889'da, François Gilbert Viault (1849-1918), Peru'daki yüksek irtifa bölgelerinde yaşayan insanların kırmızı kan hücresi sayısının arttığını keşfetti. Bu, vücudun yüksek irtifaya nasıl uyum sağladığını anlamak açısından önemli bir adımdı. ⁵⁶

 

20. yüzyılın başlarında, birçok araştırmacı hipoksinin akciğer dolaşımı ve kalp üzerindeki etkilerini incelemeye başladı. Örneğin, 1894'te Bradford ve Dean hipoksinin akciğer dolaşımını nasıl etkilediğini araştırdı. Viyana'dan Adlersberg ve Porges, yüksek irtifada görülen akut dağ hastalığı ve doğuştan kalp hastalıkları üzerine çalışmalar yaptı. ^56,59 

 

Tıp tarihinde, oksijen eksikliğiyle ilgili kavramların gelişimi önemli bir yer tutar. Bu alanda iki temel kavram öne çıkar: anoksi ve hipoksi.

 

• Anoksi, vücutta veya bir dokuda oksijen yokluğu anlamına gelir. Bu durum, genellikle ciddi ve hayati tehlike oluşturan bir durumu ifade eder. Örneğin, kalp durması veya boğulma gibi durumlarda vücutta anoksi gelişebilir.
• Hipoksi ise oksijen azlığı demektir. Yani vücutta veya bir dokuda oksijen seviyesi normalin altındadır, ancak tamamen yok olmamıştır. Hipoksi, anoksiye göre daha sık görülen ve daha geniş bir yelpazede incelenen bir durumdur. Yüksek irtifada bulunmak, akciğer hastalıkları veya kan dolaşımı bozuklukları hipoksiye neden olabilir.

 

Bu iki kavram arasındaki klinik ayrım, 1941 yılında Amerikalı fizyolog Carl John Wiggers (1883-1963) tarafından net bir şekilde ortaya konuldu. Wiggers'in çalışması, bu iki durumun farklı fizyolojik etkilere ve tedavi yaklaşımlarına sahip olduğunu gösterdi. ⁵⁶

 

Von Euler'in 1946'daki çalışması, hipoksi araştırmalarında önemli bir dönüm noktasıdır. Euler, düşük oksijen içeren hava solunduğunda akciğer dolaşımının nasıl etkilendiğini gösterdi. Bu araştırma, hipoksinin vücut üzerindeki etkilerini anlamamıza önemli katkılar sağladı. ^56,59 

Hipoksi kavramı, sadece tıbbi bir durum olarak değil, aynı zamanda canlı organizmaların karmaşık yapısını anlamak için de önemli bir araçtır. Bu kavram, vücudumuzun değişen oksijen seviyelerine nasıl uyum sağladığını incelememize olanak tanır. Böylece, canlıların çevresel değişimlere karşı gösterdiği dinamik tepkileri daha iyi anlayabiliriz. ⁵⁶

 

Vücudumuz, sürekli olarak iç ve dış etkenlerle baş etmeye çalışan karmaşık bir sistemdir. Bu durumu açıklamak için bilim insanları "homeodinamik" terimini kullanırlar. Homeodinamik, vücudumuzun sabit bir denge durumunda olmak yerine, sürekli olarak değişen koşullara uyum sağladığı fikrini ifade eder.

 

Hipoksi de bu duruma iyi bir örnektir. Örneğin:

 

1. Zaman içinde değişim: Bir dağa tırmanırken, yükseldikçe vücudunuzun oksijen seviyesi değişir. Bu değişim aniden olmaz, zaman içinde gerçekleşir.
2. Vücuttaki farklı bölgelerde değişim: Egzersiz yaparken, çalışan kaslarınızda oksijen seviyesi düşerken, diğer organlarınızda farklı seviyelerde olabilir.
3. Çevresel etkiler: Hava kirliliği gibi dış faktörler oksijen alımınızı etkileyebilir.
4. İçsel değişimler: Bir hastalık durumunda, vücudunuzun oksijen kullanımı değişebilir.

 

Vücudumuz, tüm bu değişimlere sürekli olarak uyum sağlamaya çalışır. İşte bu dinamik uyum süreci, homeodinamik kavramının özünü oluşturur ve hipoksi bu süreci anlamak için iyi bir örnek teşkil eder. ⁵⁶

 

 

 

Ancak, bu dönemde her araştırmacı oksijen eksikliğini tanımlamak için oksijen eksikliği" veya "oksijen ihtiyacı" anlamına gelen farklı terimler kullanıyordu. Bu terminoloji karmaşası, 1956 yılına kadar devam etti. O yıl, André Cournand, Werner Forssmann ve Dickinson W. Richards, "kalp kateterizasyonu ve dolaşım sistemindeki patolojik değişiklikler" konusundaki keşifleri nedeniyle Fizyoloji veya Tıp Nobel Ödülü'nü aldılar. Cournand, 11 Aralık 1956 tarihindeki Nobel konuşmasında "hipoksi" terimini kullanarak terminolojideki karışıklığa son verdi. ^56,59 

 

Son yıllarda hipoksi, yani vücuttaki oksijen eksikliği konusu, iki önemli olayla yeniden dikkatleri üzerine çekti. ⁵⁶

 

İlk olay, 2019 yılında verilen Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü ile ilgiliydi. Bu ödül, William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza adlı üç bilim insanına verildi. Bu araştırmacılar, vücudumuzdaki hücrelerin oksijen seviyelerindeki değişimleri nasıl algıladığını ve buna nasıl uyum sağladığını keşfettiler. Özellikle, oksijen azaldığında vücudumuzun bazı genleri nasıl harekete geçirdiğini ortaya çıkardılar. Bu keşif, kanser, anemi ve kalp-damar hastalıkları gibi birçok sağlık sorununun daha iyi anlaşılmasına ve yeni tedavilerin geliştirilmesine yol açtı. ⁵⁶

 

İkinci önemli olay ise, 2020'de başlayan COVID-19 pandemisiydi. Bu salgın sırasında, hipoksi terimi yeniden gündeme geldi. COVID-19'a neden olan SARS-CoV-2 virüsü, akciğerleri enfekte ederek oksijen alımını zorlaştırıyor. Virüsün neden olduğu iltihaplanma, akciğerlerdeki küçük hava kesecikleri (alveolar) ile kan damarları arasındaki oksijen geçişini bozuyor. Bu durum, kanda oksijen seviyesinin düşmesine, yani hipoksemiye yol açıyor. ⁵⁶

 

COVID-19 ile ilgili ilginç bir gözlem, bazı hastaların kanlarındaki oksijen seviyesi tehlikeli derecede düşük olmasına rağmen, nefes darlığı gibi belirgin şikayetler yaşamamalarıydı. Bu durum, medyada "mutlu hipoksi" veya "sessiz hipoksi" olarak adlandırıldı. Bu terimler, hastaların kendilerini iyi hissetmelerine rağmen, aslında ciddi bir oksijen eksikliği yaşadıklarını ifade ediyordu. ⁵⁶

  

 

Ve vasodilatörler ortaya çıkıyor...

 

 

Stephen Hawking Büyük Tasarım adlı kitabında, "Bugün birçok bilim insanı, gözlemlenen bir düzene dayanan doğa yasalarının var olduğunu ve bu yasaların mevcut durumun ötesine geçen öngörüler sağladığını" belirtmiştir. 

 

 

 

Ernest Henry Starling, fizyolojik mekanizmaları ve faktörleri deneysel gözlemlerle sıkı bir şekilde analiz etti. 1915'te, kalp-akciğer hazırlıkları üzerinde yaptığı çalışmalarla, kalbin Frank-Starling kanunu ve kapiller değişimde etkili olan Starling kuvvetlerini tanımladı. Ancak bu çalışmalar, 1947 yılına kadar doğal koşullarda bedende meydana gelen otomatik ayarlamaların gözden kaçırılmasına neden oldu. ^2,46

 

1947 - Hurley L. Motley ve ekibi,  İnsanda Hipoksi ve PH

 

1947 yılında, Bellevue Hastanesi'nde Cournand ve Richards'ın laboratuvarında çalışan Hurley L. Motley ve ekibi, Von Euler'in kedilerde gözlemlediği hipoksiye bağlı pulmoner vazokonstriksiyonun insanlarda da mevcut olduğunu tespit ettiler.

 

Motley’nin, akut hipoksinin akciğer arter kan basınçları üzerindeki etkisini rapor eden insanlarda pulmoner vazomotor yanıt üzerine yaptığı ilk çalışmada, beş erkek deneğe 10 dakika boyunca %10 oksijen içeren azot (nitrojen) gazı solutulmuş ve sağ kalp basınçları sağ kalp kateterizasyonu (SKK) ile ölçülmüştür.

 

Bulgular, sağlıklı bireylerin hipoksik koşullarda solunum yaparken pulmoner hipertansiyonun (PH) hızla ortaya çıktığını ve normoksiye (normal oksijen seviyesine) dönüldüğünde hızla normale döndüğünü ortaya koymuştur.

 

Ayrıca, akut hipoksi sırasında pulmoner arter basıncında bir artış ve hesaplanan kardiyak çıkışta bir azalma tespit edilmiştir. Ortalama pulmoner arter basıncının doğrudan ölçümü ile kardiyak çıkışın Fick prensibiyle hesaplanması ve sol atriyal basıncın sabit olduğu varsayımı, akut hipoksi öncesi ve sonrasında pulmoner vasküler direncin hesaplanmasını sağlamıştır.

 

Hipoksik solunum koşulları sırasında pulmoner vasküler direnç iki katına çıkmıştır. Motley, akciğer arter basıncındaki hızlı değişimlerin esas olarak kan akışındaki değişikliklere bağlı olduğunu belirtmiştir. Ancak hipoksik koşullarda hastaların kardiyak çıkışında bir artış gözlemlenmemiş, aksine, kardiyak çıkış ne kadar azalırsa, buna karşılık gelen pulmoner arter basıncı o kadar yükselmiştir. ^1,8

 

Laboratuvar ortamında gözlemlenen pulmoner damarların genişleme ve daralma tepkileri, dışarıdan benzer uyaranlar uygulandığında tekrarlanabilmekte ve bu şekilde aynı fizyolojik tepkilerin elde edilebileceği anlaşılmıştır. Bu çalışma, insanlarda akciğer damarlarının oksijen seviyesine nasıl yanıt verdiğini göstererek, hem normal fizyolojiyi hem de akciğer hastalıklarının incelenmesini anlamak açısından önemli bir kilometre taşı oluşturmuştur.

 

Akut hipoksi, pulmoner vazokonstriksiyonu tetikledi sonucuna vardılar. Fick prensibinin uygulanmasının daha sonra hatalı olduğu kanıtlandı çünkü akut hipoksiye maruz kalmanın süresi, dengeli bir durumun elde edilmesi için çok kısaydı, ancak hesaplanan dirençteki değişim yönü doğru çıktı. Motley'nin çalışması iki ana nedenden dolayı dünya çapında ilgi gördü: ¹

 

1) Doğal koşullara yakın bir ortamda incelenen insanlardan elde edilen veriler, Euler ve Liljestrand’ın açık göğüslü kediler üzerinde yaptığı deneylerin sonuçlarını desteklemiş ve bu etkilere dair gözlemleri doğrulamıştır. Bu durum, hayvan deneylerinden elde edilen bulguların insanlarda da geçerli olabileceğini göstermiştir. 

 

2) Çalışma, akciğerlerin farklı bölgelerindeki oksijen seviyelerinin, o bölgelere giden kan akışını nasıl etkilediğini açıklayan Euler-Liljestrand mekanizmasını da doğruladı. Bu hipotez, düşük oksijen seviyelerinin, ilgili akciğer bölgelerine giden kan damarlarını daraltarak kan akışını azalttığını ve böylece kanın daha yüksek oksijen seviyesine sahip bölgelere yönlendirildiğini öne sürer. Bu mekanizma sayesinde, vücut oksijen dağılımını optimize ederek, akciğerlerin verimli bir şekilde çalışmasını sağlar.

 

Bu araştırmanın sonuçları, akciğer damarlarının nasıl çalıştığını ve çeşitli akciğer hastalıklarının nasıl geliştiğini anlamak için çok önemliydi. O zamandan beri, bilim insanları bu konuyu derinlemesine incelemeye devam ettiler. ¹ 

   

 

2.12 David T. Dresdale (1916-1997) - Primer Pulmoner Hipertansiyon - Pulmoner Arter Basınç Vazodilatöre Yanıt Veriyor!

 

1950'ler - İlk Kez PPH terimi ile Raporlandı - Büyük Dolaşımın Vazodilatörlerinin Denenmesi

  

D. W. Richards'ın eski asistanlarından biri olan Dresdale, onun rehberliğinde insanlar üzerinde kardiyopulmoner araştırmalar yapması için teşvik edildi. İlk olarak Bellevue Hastanesi Laboratuvarı’nda başlayan bu çalışmalar, Richards ile birlikte Bellevue Hastanesi'ni örnek alarak kurdukları kalp kateterizasyon merkezinde, Eleanor deForest Baldwin (1905-1951)'in görev yaptığı Presbyterian Hastanesi'nde devam etti. ¹ 

 

Dresdale, 1948'de Brooklyn'de Maimonides Hastanesi'nde kendi laboratuvarını açtı ve burada primer pulmoner hipertansiyon hastalığı olan genç bir kadının tedavisiyle karşı karşıya kaldı. ¹ Burada, primer pulmoner hipertansiyonu olan genç bir kadın hastanın tedavisiyle ilgilenmek durumunda kaldı. Önceki araştırmalar ve kendi deneyimlerine dayanarak, tolazolinin sistemik bir vazodilatör olduğunu biliyordu. Tolazolin, vücudun tüm damarlarını genişleterek genel yüksek tansiyonu düşüren, büyük dolaşıma ait bir ilaçtı. ¹ 

 

Not: Tolazolin, ticari adıyla Priscoline, 17 Mart 1948'de Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan sistemik bir vazodilatördü. ¹⁸⁹ Hastane ortamında kullanım için tasarlanmış olan bu ilaç, maalsef ayakta tedavi için uygun değildi. Damar içi yolla uygulanıyor ve hastaların ilacı kullanımı sırasında dikkatli takip edilmesini gerektiriyordu. Tolazolin, özellikle kan damarlarını genişleterek kan akışını artırmak ve çeşitli tıbbi durumlar için kan basıncını düşürmek amacıyla kullanılıyordu. ¹ 

 

Dresdale, pulmoner hipertansiyonu hafifletmek amacıyla tolazolini uyguladı. Sonuç olarak, sistemik dolaşımda neredeyse hiç etki göstermezken, pulmoner arter basıncında ve hesaplanan pulmoner vasküler dirençte önemli bir azalma gözlemledi. Ne yazık ki, bu olumlu akut damar genişletici yanıt, hastaların uzun süreli yararına dönüştürülemedi. Çünkü mevcut ilacın bu etkiyi hastane ortamı dışında, ayakta tedavi esasına dayalı olarak sürdürebilecek bir formu ve tedavi edici özelliği henüz bulunmuyordu. ¹ 

 

 

Dresdale'ın araştırmaları, Tolazolin'in Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) hastalarında akciğer tansiyonunu düşürme potansiyelini göstermiştir. Ancak, bu sonuçlar tamamen ikna edici değildi. ¹ Starling'in kalp-akciğer hazırlığı çalışmaları, ilacın neden olduğu sistemik vazodilatasyonun pulmoner arter basıncındaki azalmanın ikincil bir nedeni olabileceğini öne sürmektedir; bu da sonuçların kesinliğini sorgulamaktadır. ² Çünkü tolazolin sadece akciğer damarlarını değil, tüm vücut damarlarını da genişletmektedir. ¹ Bu durum, akciğerlerdeki etkisinin vücuttaki genel damar genişlemesine bağlı olma olasılığını artırıyordu. ²⁰ Yine de tolazolin, pulmoner arter basıncını düşürme etkinliğiyle pulmoner vazomotrisiteye olan ilgiyi yeniden canlandırmıştır. ¹

 

"Scire est nescire, nisi id me Scire alius sciret" yani "Bir şeyi bilmek, o bilgiyi başkalarının da bilmemesi durumunda aslında bilmiyor olmaktır" ifadesiyle makalelerine başlayan ve bilginin paylaşılmasına büyük önem veren Richard C. Clarke, ekibiyle birlikte 1927'de yayımladıkları “On Certain Abnormalities, Congenital and Acquired, of the Pulmonary Artery” (Pulmoner Arterin Doğuştan ve Edinilmiş Bazı Anormallikleri Üzerine) başlıklı makalelerinde, primer pulmoner hipertansiyonun ailesel formunu Dresdale’den 27 yıl önce tanımlamışlardır. ⁶¹ 

 

 

Ancak, "primer pulmoner hipertansiyon" (PPH) terimi, Cournand ve Richards ekolünden David Dresdale tarafından 1951 yılında literatüre kazandırılmıştır. Bilinen bir nedeni olmayan pulmoner hipertansiyon vakalarını incelemiş ve bu hastalarda siyanoz (mavi renkli cilt), ortopne (yatarken nefes darlığı) ve hemoptizi (kan tükürme) gibi belirtileri gözlemlemiştir. Bu gözlemlerini "Primer Pulmoner Hipertansiyon: I. Klinik ve Hemodinamik Çalışma (Primary Pulmonary Hypertension: I. Clinical and Hemodynamic Study)" başlıklı makalesinde yayınlamıştır. ^9,44,47 

 

 

 

Genetik geçişli PPH;

 

Dresdale, 1954 yılında bir anne ve oğlunda primer pulmoner hipertansiyon (PPH) vakası bildirerek, hastalığın genetik bir temeli olabileceğini öne sürdü ve böylece genetik geçişe dair dikkatleri yeniden canlandırdı. Bu hipotez, 1981'de başlatılan Amerikan Ulusal PPH Kayıt Programı sayesinde daha da güçlendi. Dresdale'den 30 yıl sonra 1984 yılında, program kapsamında incelenen 14 ailenin verileri, ailesel PPH'nin sporadik PPH ile benzer özellikler gösterdiğini ortaya koydu. Bu benzerlikler cinsiyet dağılımı, yaş aralığı ve yaşam süresi gibi faktörleri içeriyordu. ⁹

PPH'nin genetik temelinin tam olarak anlaşılması için iki önemli gelişme gerekti. İlk olarak, aile geçmişlerinin detaylı kayıtları tutuldu ve DNA örnekleri saklandı. İkinci olarak, moleküler genetik alanındaki ilerlemeler ve İnsan Genom Projesi'nin tamamlanması, hastalığın genetik yapısını çözmeye yardımcı oldu. ⁹

 

 

 

2.13 Peter Charles Harris (1923-2002) - Pulmoner Dolaşım İçin Özel Vazodilatör Arayışının Başlangıcı

 

1950'ler, 4200 Metre Yükseklikte Pulmoner Dolaşım İçin Vazodilatör Arayışı

 

Dresdale'den sonra, pulmoner vazomotor aktivitenin (akciğer damarlarının daralıp, genişlemesi) araştırılmasındaki bir sonraki büyük adım, 1952 yılında King's College Hastanesi'nde seçkin kardiyolog Terence East'in gözetiminde uzmanlık eğitimine başlayan Peter Harris tarafından atıldı. O dönemde İngiltere'de kardiyak kateterizasyonu sadece Hammersmith Hastanesi (MacMichael) ve Ulusal Kalp Hastanesi'nde (Wood) yapılmaktaydı. East, Harris'ten King's College Hastanesi'nde bir kardiyak kateterizasyon laboratuvarı kurmasını istedi. Harris, araştırılmamış pek çok kalp ve akciğer hastalığını araştırma fırsatını yakalayınca, bu heyecanını insan pulmoner dolaşımı başlığıyla doktora tezi konusuna taşıdı. ¹

 

 

Harris, Dresdale'in tolazoline kullanımıyla ilgili çalışmalarını biliyordu. Bununla birlikte, bu ajanın pulmoner dolaşım üzerindeki ikincil etkilerini (yani sistemik vasküler dilatasyona (genel damar genişlemesine) bağlı pasif etkilerin) pulmoner damar yapısı üzerindeki doğrudan etkilerden nasıl ayırt edeceğini bilemiyordu. Bu ayrım hem sistemik hem de pulmoner dolaşımı etkileyen diğer ajanlar için de bir sorundu. Harris bu sorunu aşmak için, asidikolinin intrakardiyak (kalp içine gönderme) uygulanmasına başvurdu ve vazodilatörünün sistemik dolaşıma ulaşmadan önce kanda yok olması durumunda pulmoner dolaşım ile sınırlı olacağını tahmin etti. ¹  (Resimde Sağ Kalp kateterizasyonu)

 

 

 

Asetilkolin, sinir sistemimizin önemli bir parçası olan ve sinirler arasında mesaj taşıyan bir kimyasal maddedir. Bu madde, vücudumuzda hem merkezi sinir sisteminde (beyin ve omurilik) hem de çevresel sinir sisteminde görev yapar.

 

Vücudumuzdaki etkileri oldukça geniş olan asetilkolin, farklı sistemlerde farklı görevler üstlenir. Örneğin, kalp ve damar sisteminde kan damarlarını genişletir, kalp atışını yavaşlatır. Sindirim sisteminde bağırsak hareketlerini artırır. İdrar yollarında mesane kontrolüne yardımcı olur. Solunum sisteminde ve bazı bezlerde salgıları artırır. Beynimizde ise hafıza ve öğrenme süreçlerinde önemli bir rol oynar.

 

Asetilkolinin keşfi ve işlevlerinin anlaşılması, 20. yüzyılın başlarında gerçekleşti. 1913'te İngiliz kimyager Arthur James Ewins tarafından izole edildi. 1914'te Sir Henry Dale bu maddenin etkilerini tanımladı. 1921'de ise Alman fizyolog Otto Loewi, asetilkolinin sinir sistemindeki önemini ortaya koydu.

 

Loewi'nin çalışmaları, vagus sinirinin uyarılmasıyla asetilkolinin serbest bırakıldığını ve bunun kalp atışını yavaşlattığını gösterdi. Ayrıca, asetilkolinin kas hareketlerinde de rol oynadığını keşfetti. Bu buluşlar, asetilkolinin sinir hücreleri arasındaki iletişimde kritik bir rol oynadığını ortaya koydu.

 

Bu önemli keşifler sayesinde asetilkolin, tanımlanan ilk nörotransmitter (sinir ileticisi) oldu. Dale ve Loewi'nin bu alandaki çığır açan çalışmaları, onlara 1936 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandırdı.

 

Günümüzde, asetilkolinin önemi özellikle bazı hastalıkların anlaşılmasında kendini gösteriyor. Örneğin, Alzheimer hastalığı olan kişilerde asetilkolin seviyelerinin anormal derecede düşük olduğu bilinmektedir. Bu bilgi, hastalığın tedavisi için yapılan araştırmalarda önemli bir rol oynamaktadır.

 

Not: Asetilkolin, 1973 yılında göz hastalıkları tedavisinde kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanmıştır. Ancak, zamanladaha etkin tedavilerin geliştirilmesiyle üretimi devam ettirilmemiştir. ¹⁹⁰

 

 

Sonuç olarak, asetilkolin vücudumuzun düzgün çalışması için hayati öneme sahip bir kimyasal maddedir. Sinir sisteminden kas hareketlerine, kalp atışından hafıza ve öğrenmeye kadar pek çok alanda etkili olan bu madde, modern tıbbın anlaşılmasında ve gelişmesinde önemli bir yere sahiptir. ⁶⁰

 

 

 

Asetilkolinin akciğerler üzerindeki etkileri, 1955 yılına kadar uzanan çalışmalarla uzun yıllar boyunca test edilmişti. Ancak Oscar Brenner'in da belirttiği gibi sonuçların yorumlanması oldukça zordu. Harris, 1955 yılında yazdığı "Influence Of Acetylcholine On The Pulmonary Artery Pressure" (Asetilkolinin Pulmoner Arter Basıncına Etkisi) başlıklı doktora tezinde, çeşitli pulmoner hipertansiyon tipleri olan 47 hastaya asetilkolin uyguladı ve ilacı, kalp kateteri aracılığıyla doğrudan pulmoner artere yüksek dozda enjekte etti. Hem pulmoner hem de sistemik arter basınçlarındaki değişiklikleri kaydetti.

 

Harris’in bulguları son derece dikkat çekiciydi. 47 hastanın 18’inde, asetilkolin enjeksiyonu pulmoner arter basıncında geçici bir düşüş sağladı. Bu basınç düşüşü, akciğer arterlerinin uç kısımlarındaki damar genişlemesine (vazodilatasyon) bağlandı. Özellikle, asetilkoline verilen yanıt, hastaların başlangıçtaki pulmoner arter basıncı seviyesine göre farklılık gösteriyordu:

 

• Orta derecede yüksek pulmoner arter basıncı olan hastalar: Bu grup, asetilkoline en iyi yanıt veren hastalardı ve enjeksiyonla basınç düşüşü sağlanabildi.
• Normal veya aşırı yüksek basıncı olan hastalar: Asetilkolin bu gruplarda etkili olmadı; herhangi bir basınç değişikliği gözlenmedi.

 

Harris'in araştırması, asetilkolinin orta düzeyde pulmoner hipertansiyon hastalarında damar genişlemesi yoluyla basıncı düşürdüğünü ortaya koydu. Ancak, ağır pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda bu etki görülmedi. Bu sonuçlar, tedavi yaklaşımlarının hastalığın şiddetine göre değişmesi gerektiğini ve orta dereceli hastaların vazodilatörlere daha iyi yanıt verebileceğini gösterdi. Buna karşın, ileri düzey vakalar için farklı tedavi yöntemlerinin devreye sokulması gerektiğini ortaya koydu. 

  

Bu farklı tepkileri açıklamak için Harris, pulmoner arter duvarlarındaki yapısal değişikliklere odaklandı. Orta dereceli vakalarda kas hipertrofisi (kas dokusunun aşırı büyümesi) görülürken, şiddetli vakalarda medial fibrozis (damar duvarının orta katmanında sertleşme) olduğunu öne sürdü. Bu hipotez, daha sonra Donald Albert Heath (1928-1997) tarafından yapılan histolojik çalışmalarla desteklendi. Harris, bu önemli bulgularını 1955 yılında Junior Cardiac Club'ın bir toplantısında sundu. Aynı yıl, çalışmasını makale olarak British Heart Journal'a gönderdi ve makale 1957 yılında yayımlandı. ¹

 

 

 

Bu çalışma, pulmoner hipertansiyon tedavisinde önemli bir adım oldu. Harris'in bulguları, hastalığın şiddetine göre tedavi yaklaşımlarının farklılaşması gerektiğini gösterdi. Ayrıca, pulmoner hipertansiyonun altında yatan yapısal değişikliklerin anlaşılmasına katkıda bulundu. 

 

 

Harris'in tezinin alanda büyük yankı uyandırmasının ardından, alanın önde gelen isimleri Harry Washington Fritts Jr. (1921-2011), Roy H. Clauss (1923-2007), James E. Odell ve André Frédéric Cournand (1895-1988) ile birlikte 1957 yılında yayımlanan "The Effect of Acetylcholine on the Human Pulmonary Circulation Under Normal and Hypoxic Conditions" (Asetilkolinin Normal ve Hipoksik Koşullarda İnsan Pulmoner Dolaşımı Üzerindeki Etkisi)  başlıklı bir makalede asetilkolinin insan pulmoner dolaşımı üzerindeki etkilerini incelediler.

 

Araştırmacılar, sağlıklı insan deneklerin akciğer arterine asetilkolin infüzyonu yaptılar. Deneyi hem normal oksijen seviyelerinde hem de hipoksik koşullarda gerçekleştirdiler. Sonuçlar, asetilkolinin pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör olduğunu gösterdi:

 

1. Asetilkolin, akciğer arter basıncında belirgin bir düşüşe neden oldu.
2. Bu basınç düşüşü, hipoksinin indüklediği akciğer hipertansiyonunda daha belirgindi.
3. Önemli olan, bu basınç düşüşünün kalp debisinde bir azalma ile ilişkili olmamasıydı. Bu bulgu, asetilkolinin sistemik değil, pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör etkisi olduğunu gösterdi.
4. Ayrıca, akciğer wedge basıncında, kalp atış hızında, sistemik kan basıncında veya merkezi kan hacminde değişiklik gözlenmemesi de bu sonucu destekledi.

   

Bu bulgular, asetilkolinin pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör olduğunu, akciğer damarlarını genişlettiğini (vazodilatasyon) gösterdi. Özellikle ilginç olan, bu etkinin damarlar zaten daralmış durumdayken daha belirgin olmasıydı. 

 

Damar tonusu, damarların ne kadar dar veya geniş olduğunu belirleyen kas gerginliğidir. Yüksek damar tonusu damarları daraltır, düşük tonus ise genişletir. Harris'in çalışması, asetilkolinin özellikle damar tonusu yüksek olduğunda (yani damarlar daralmışken) daha etkili olduğunu ortaya koydu. ⁶³

 

setilkolinin pulmoner dolaşımda seçici vazodilatör etkisinin keşfi, primer pulmone Hipertansiyon (PPH) tedavisinde yeni bir umut ışığı yakmıştı. Bu keşif, hastalığın tedavisinde pulmoner dolaşıma özgü vazodilatörlerin kullanılabileceğini gösterdi. Ancak, bu umut verici gelişmenin pratiğe dökülmesi için aşılması gereken önemli engeller vardı.

 

En büyük zorluk, hastaların günlük yaşamlarını hastane ortamından bağımsız sürdürebilmeleriydi. PPH hastalarının sürekli tedavi alabilecekleri, hastane cihazlarına ve imkanlarına bağımlı kalmadan evlerinde normal hayatlarını sürdürmelerine olanak sağlayacak bir tedavi yönteminin geliştirilmesi gerekiyordu.

 

 

Araştırma ve Bulgular:

1. Yüksek Rakımın Etkileri:

   • Hipoksi, pulmoner arterlerde basınç artışına neden olarak pulmoner hipertansiyona yol açar.
   • Pulmoner hipertansiyon, akciğer damarlarının daralmasıyla sonuçlanabilir ve bu da kalbin sağ tarafında aşırı yüklenmeye neden olur.

2. Evcil Hayvanların Adaptasyon Mekanizmaları:

   • Sığırlar: Sığırlar yüksek rakımlarda ciddi pulmoner hipertansiyon geliştirebilirler. Ancak bazı türler, özellikle yerli cinsler, bu duruma karşı dayanıklıdır.
   • Yerli Lama ve Alpaka: Bu türler yüksek rakımlara mükemmel şekilde uyum sağlamışlardır. Damar yapıları ve kan gazları adaptasyonları sayesinde hipoksiye karşı dayanıklıdırlar.
   • Koyun ve Keçiler: Bu hayvanlar da yüksek rakımda yaşayabilirler. Onların pulmoner damar yapıları, hipoksik koşullarda daha az vazokonstriksiyon gösterir.

3. Adaptasyon Mekanizmalarının Ayrıntıları:

   • Damar Yapısı ve İşlevi: Yüksek rakımlarda yaşayan hayvanların akciğer damarları, düşük oksijen seviyelerine karşı daha az tepki verir ve bu da damar daralmasını azaltır.
   • Kan Gazları ve Hemoglobin: Yüksek rakımda yaşayan hayvanlarda, hemoglobinin oksijen taşıma kapasitesi artar. Bu, oksijenin vücut dokularına daha etkin bir şekilde iletilmesini sağlar.

4. Genetik ve Fizyolojik Adaptasyonlar:

   • Adaptasyonlar, büyük ölçüde genetik faktörlere dayanır. Yüksek rakımda uzun süre yaşayan hayvanlar, düşük rakımda yaşayan türlere kıyasla daha fazla genetik adaptasyon gösterirler.
   • Fizyolojik adaptasyonlar arasında daha büyük akciğer hacmi, daha yüksek hematokrit seviyeleri ve daha etkin oksijen kullanımını sağlayan enzimatik değişiklikler bulunur.

 

Sonuç: Yüksek rakımlarda yaşayan evcil hayvanlar, düşük oksijen seviyelerine karşı çeşitli fizyolojik ve genetik adaptasyonlar geliştirmişlerdir. Bu adaptasyonlar, pulmoner hipertansiyonu ve hipoksinin olumsuz etkilerini azaltmaya yönelik evrimsel stratejilerdir. Peter Harris'in çalışması, bu adaptasyon mekanizmalarını ayrıntılı bir şekilde inceleyerek, yüksek rakımda yaşamın zorluklarına karşı hayvanların nasıl hayatta kaldığını ve uyum sağladığını anlamamıza yardımcı olmaktadır. Daha fazla ilgi için makaleyi inceleyebilirsiniz. ⁶²

 

Yüksek irtifa pulmoner hipertansiyonu (High-altitude pulmonary hypertension (HAPH)) 2.500 metre ve daha yüksek irtifalarda yaşayan bireyleri etkilemektedir. Hastalığın başlangıcında ve ilerlemesinde rol oynayan çok sayıda patojenik değişken arasında solunan havadaki düşük oksijen konsantrasyonu, vaskülopati ve metabolik anormallikler yer almaktadır. HAPH sadece yüksek irtifada yaşayan bazı insanları etkilediğinden, genetik faktörler patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır. ⁶⁷

 

  

Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -7- Hertz ve Edler, Ekokardiyografinin Keşfi - EKO

 

1953 - Fizikçi Carl Hellmuth Hertz (1920-1990) ve Dr. Inge Gudmar Edler (1911-2001), Denizaltı Tespiti İçin Kullanılan SONAR Teknolojisini Kalp Hastalıklarının Teşhisinde Kullanarak Ekokardiyografinin (EKO) Temellerini Attılar.

 

Ultrason görüntüleme, mucitleri Nobel Ödülü almamış olsa da, tıpta en yaygın kullanılan ve önemli referans araçlarından biridir. ⁷²

 

“Eko” (yankı) terimi, Batı dillerinde Yunan mitolojisinden gelir. Yunan mitolojisindeki Echo karakteri, adını Yunanca "ses" anlamına gelen "echo" kelimesinden almıştır. ⁷²

 

 

Echo, başlangıçta güzel bir konuşma yeteneğine sahipti, ancak tanrıça Hera’nın öfkesini çektiği için lanetlendi. Bu lanet nedeniyle, Echo artık sadece başkalarının söylediklerini tekrar edebiliyordu. Yankı (Echo), Nergis (Narcissus)’e aşık oldu ancak, Narcissus kendi yansımasına aşık olduğu için Echo’nun aşkına karşılık veremedi. Bu karşılıksız aşk, Echo’nun büyük bir üzüntü içinde eriyip sadece bir ses olarak kalmasına neden oldu. ¹⁹¹

 

Akustik biliminin kökeni, M.Ö. 6. yüzyılda yaşayan Pisagor (Pythagoras M.Ö. 570 -495)'a kadar uzanır. ¹⁹²

• Pisagor, yaylı çalgıların matematiksel özelliklerini inceleyerek sesle ilgili ilk bilimsel çalışmaları yapmıştır. ¹⁹²
• Antik Roma döneminde yaşamış olan Marcus Vitruvius Pollio (M.Ö. 80-M.S. 15), “De Architectura (Mimarlık)” adlı on ciltlik eserinde tiyatrolardaki dört farklı ses yansımasını tanımlamış ve yankının ilk bilinen sınıflandırmasını yapmıştır. ¹⁹²
• 17. yüzyılda Pierre Gassendi (1592-1655) ses hızını ölçen ilk kişi olmuştur; günümüzde 21°C’de sesin hızı 343,2 m/s olarak hesaplanmaktadır. ¹⁹²
• 1793 yılında İtalyan biyolog Lazzaro Spallanzani (1729-1799) yarasaların karanlıkta yönlerini duyulmayan seslerle belirlediğini keşfederek ultrasonun (yansıma yöntemi) ilk araştırmacılarından biri olmuştur. ¹⁹²

 

 

• 1893'te Francis Galton (1822-1911), insanların ve diğer hayvanların işitme aralığını ölçmek için ultrason sesler üreten "galton düdüğünü" icat etmiş ve birçok hayvanın insanların işitme aralığı dışındaki sesleri duyabildiğini göstermiştir. ¹⁹²
• Ultrason teknolojisinin gelişimi,  Pierre (1859-1906) ve Paul-Jacques Curie (1856–1941) kardeşlerin 1880 'de piezoelektrik olgusunu keşfetmesiyle mümkün hale gelmiştir. Bu buluş, basınç altında elektrik üreten malzemelerle ultrasonik dalgalar üretilebileceğini göstermiştir. ⁷²

 

 

• 1912'de Lewis Fry Richardson (1881-1953), yankı kullanarak su altındaki nesnelerin tespit edilebileceğini öne sürmüştür. Aslında, bu tekniğin ilk fikri 1490 yılında Leonardo da Vinci (1452-1519) tarafından ortaya atılmış olabilir; Da Vinci, suya bir boru yerleştirerek kulağıyla gemileri tespit etmeye çalışmıştır. ⁷²
• Bu fikri, ultrasonun ilk teknolojik uygulaması olarak 1917'de Paul Langevin (1872-1946) tarafından geliştirilmiştir; Langevin, denizaltıları tespit etmek amacıyla bu teknolojiyi kullanmıştır. İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra SONAR (Sesle Navigasyon ve Menzil Tespiti / SOund Navigation And Ranging), ses dalgalarını kullanarak cisimlerin boyut, uzaklık ve diğer verilerini belirlemek için temel bir teknoloji haline gelmiştir. ⁷²

 

RADAR ve ultrason teknolojileri, her ne kadar farklı uygulama alanlarına sahip olsalar da, temelde benzer bir prensibe dayanırlar: her ikisi de dalgaların yansıma özelliklerini kullanarak nesnelerin konumunu ve özelliklerini tespit eder. RADAR, elektromanyetik dalgalar kullanarak uzak nesnelerin yerini belirlerken, ultrason ise ses dalgalarının yansımalarını kullanarak daha yakın nesnelerin detaylarını ortaya çıkarır. 

 

• 1941'de, II. Dünya Savaşı sırasında, ABD Donanması uçakları tespit etmek için RADAR (RAdio Detection And Ranging / Radyo ile tespit etme ve menzil tayini) adı verilen radyo dalgalarını kullanmaya başlamıştır. Ultrasonun yankı yöntemiyle askeri olmayan amaçlarla kullanımı ise ilk kez 1937'de Sergei Sokolov, (1911-2012,) ardından 1942'de Floyd Alburn Firestone (1898–1986) tarafından metallerdeki kusurları tespit etmek amacıyla gerçekleştirilmiştir. ⁷²

 

 

• Yankının askeri amaçlar dışında kullanılmasından ilham alan Fransız fizyoterapist André Denier (1896-1979), 1946'da ultrasonun insan vücudundaki iç organları görüntülemek için kullanılabileceğini öne sürmüştür. Ancak, bu alandaki ilk çalışmalar pratik sonuçlar vermemiştir. ⁷²
• Avusturyalı nörolog Karl Theodore Dussik (1908-1968), fizikçi kardeşiyle birlikte, muhtemelen ultrasonu tıbbi teşhiste ilk kullanan kişi olmuştur. 1941'de beyin ventriküllerini görüntülemek için ultrason kullanmış, ancak kafatası kemiklerinin ultrasonik dalgaları büyük ölçüde sönümlemesi ve yansıtması nedeniyle çalışmaları başarılı olamamıştır. ⁷²
• 1940'ların sonlarına doğru, Alman fizikçi Wolf-Dieter Keidel (1917-2011), sürekli ultrason kullanarak kalbin ritmik hacim değişikliklerini kaydetmeyi öngörmüştür. Ancak, bu yöntemi nicel hale getirmekte zorlanmış ve "ham tanı imkanları ile karşılaştırıldığında teknik problemler o kadar büyüktü ki, çalışmanın pek de değerli olmadığını" belirtmiştir. Hem Dussik hem de Keidel, teorik nedenlerden dolayı ultrasonun yansıma yöntemini kullanmayı reddetmiş, pratik deneyler gerçekleştirmemişlerdir. ⁷²

 

1940'ların sonlarında, Lund Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde kalp cerrahisinde öncü olan Dr. Helge Wulff ve Dr. Phillip Sandblom, mitral darlığı olan yetişkin hastalarda kapağı parmakla genişleterek tedavi yöntemini uygulamaya başladılar. Bu tedavi çoğu hastada başarılı oldu, ancak bazı hastaların durumu kötüleşti. Doktorlar, bu hastaların sadece dar kapak açıklığından (mitral darlığı) değil, aynı zamanda kapak yetersizliğinden (mitral regürjitasyon) de muzdarip olduklarını fark ettiler. Bu durumu ameliyat öncesinde tespit etmenin tek yolu, karmaşık kalp kateterizasyonuydu ve her hastaya bu işlemi yapmak pratik değildi. ⁷²

 

Dr. Inge Edler, İsveç'teki Malmö Genel Hastanesi'nde hem Kalp Kateterizasyonu Bölümü'nün başkanı hem de Kardiyovasküler Laboratuvarı'nın yöneticisiydi. Kalp kapak hastalıklarının ameliyat öncesi değerlendirilmesinden sorumluydu. Şüphelenilen her hastaya kalp kateterizasyonu gibi invaziv bir cerrahi işlem yapmanın hem riskli hem de gereksiz olabileceğinden, invaziv olmayan, daha güvenli ve daha pratik yöntemlerle mitral darlığını ölçmek ve mitral kapak yetmezliğini tespit etmek için yeni çözümler aramaya başladı. ⁷²

 

Edler, kariyerinin erken dönemlerinde, kalp atışları sırasında göğüs bölgesindeki elektrik direncindeki değişiklikleri ölçen reokardiografi yöntemini kullanarak, kalp kapakçıklarının düzgün kapanmaması sonucu kanın geri kaçışını - yani regürjitasyonu - değerlendirmeye çalışmıştır. Bu denemesi başarılı olmasa da, Edler sol kalp karıncığının (ventrikül) pompaladığı kanın, bir miktarının kalp karıncığına geri döndüğü durumlarda, kanın geri dönüşüyle sol kulakçık (atriyum) bölgesinin genişlediğini gözlemlemiştir. Bu gözlem, onun zihninde yeni bir soru uyandırmıştır: Acaba bu genişleme, yankılanan ses dalgaları kullanılarak ölçülebilir miydi? ⁷²

 

II. Dünya Savaşı'nda kullanılan RADAR teknolojisinden esinlenen Edler, kısa mesafeleri ölçmek için yeterince yüksek frekanslar üretmenin mümkün olup olmadığını merak etti. Bu sorunla karşılaşan Edler, fizikçi Carl Hellmuth Hertz ile tanıştı. Hertz, ultrasonun bu soruna bir çözüm olabileceğini düşündü. ⁷²

 

Böylece, 42 yaşındaki kardiyolog Edler ile genç fizikçi Hertz arasında unutulmaz bir işbirliği doğdu. Bu ekip, 20. yüzyılın en önemli yeniliklerinden birini gerçekleştirecekti. ⁷²

 

1953 yılında, bir gemi yapım şirketinden ödünç aldıkları ultrasonik reflektoskop ile ilk denemeleri yaptılar. Hertz'in göğsüne transdüseri yerleştirdiklerinde, osiloskop ekranında göğüs duvarından 8-9 cm derinlikte ileri geri hareket eden bir eko gördüler. ⁷²

 

Edler ve Hertz, araştırma fonu alamadıkları için, Siemens şirketinden bir ultrasonik reflektoskop ödünç aldılar. Bu cihazla, izole kalpler üzerinde deneyler yaparak kas-sıvı arayüzünü görüntülemeyi başardılar. Daha sonra, Edler, hareketli kardiyak yapılardan gelen ekoların değişen derinliğini sürekli olarak kaydetmek için M-mode (hareket modu) tekniğini geliştirdi. ⁷² 

 

29 Ekim 1953'te, Edler ve Hertz, Siemens Ultrason Reflektoskopu ile kalbin ilk hareketli görüntülerini kaydederek "ultrasound kardiyografi" (UCG) alanını başlattılar. İlk ekolar, sol ventrikülün arka duvarından ve muhtemelen sol atriyumun ön duvarından alındı. Çalışmalarını "Kalp kapaklarının hareketlerinin sürekli kaydedilmesi için ultrasonik reflektoskopun kullanımı (The Use of Ultrasonic Reflectoscope for the Continuous Recording of the Movements of Heart Walls)" başlıklı bir makale ile 1954'te Lund'daki Kraliyet Fizyoloji Derneği'nin bildirilerinde yayınladılar. ⁷²

 

 

Kalp Kateterizasyonu Bölüm başkanı Dr. Inge Edler, şüpheli kalp hastalarına tanı koyma sürecinde invaziv işlemlerin zorluklarını aşmak amacıyla geliştirdiği ekokardiyografi, kardiyoloji alanında devrim yaratmış ve günümüzde hala yaygın olarak kullanılan bir tanı yönteminin temelini atmıştır.

 

Ultrasonun ilk teknolojik uygulaması, 1917'de Paul Langevin (1872-1946) tarafından denizaltıları tespit etmek amacıyla gerçekleştirilmiş bir girişimdi. 2 Dünya Savaşından sonra SONAR (SOund Navigation And Ranging), ses dalgalarını kullanarak cismin boyut, uzaklık ve diğer verilerini belirleme sistemi olarak teknolojinin temelini atmıştır. Fransız fizyoterapist André Denier (1896-1979)'in 1946'da RADAR (RAdio Detection And Ranging (radyo ile tespit etme ve menzil tayini))'ın başarısından esinlenerek, ultrasonun insan vücudunun iç organlarını görselleştirmek için kullanılabileceğini önermiştir. Malmö General Hastanesi'nde Kalp Kateterizasyonu bölümünün müdürü olan ve o dönemde başka bir teknolojik alternatif olmadığı için basit ölçümler için bile her hastaya kalp kateterizasyonu yapamamanın üzüntüsünü yaşayan Inge Edler (1911–2001), tarihte ilk ekokardiyografiyi 1954 yılında gerçekleştirmiştir. ⁷²

  

Eko ve Yapay Zeka ilişkisini yapa zekaya sorduk. Claude, 25/5/2024 tarihinde şöyle cevap vardi. 

 

Kalp kateterizasyonu gibi invaziv prosedürler, çeşitli kardiyovasküler durumların kesin tanı ve değerlendirmesinde altın standart olarak kabul edilmekle birlikte, bu yöntemler doğasında bulunan riskler taşır ve kalp hastalığı şüphesiyle başvuran her hasta için uygulanabilir veya gerekli değildir. Ekokardiyografi (EKO), kardiyak yapı ve fonksiyonların kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesini sağlayan kritik bir non-invaziv görüntüleme yöntemi olarak ortaya çıkmıştır ve bu sayede geniş bir yelpazede kardiyovasküler bozuklukların erken tespiti, tanısı ve yönetimi mümkün hale gelmiştir.

 

Üç boyutlu ekokardiyografi, strain görüntüleme ve kontrastlı ekokardiyografi gibi ileri EKO tekniklerinin ortaya çıkışı, bu yöntemin tanısal yeteneklerini daha da artırmıştır. Kardiyak anatomiyi, kapak fonksiyonlarını, miyokardiyal mekanikleri ve kan akış dinamiklerini ayrıntılı bir şekilde görselleştirerek, EKO; kapak hastalıkları, kardiyomiyopatiler, doğuştan kalp kusurları ve miyokardiyal iskemiyi gibi çeşitli patolojileri tanımlama ve karakterize etme konusunda klinisyenlere imkan tanır, hastaları invaziv prosedürlerle ilişkili risklere maruz bırakmadan.

 

Ayrıca, ekokardiyografik sistemlere yapay zeka (AI) algoritmalarının entegrasyonu, tanısal doğruluğu, tekrarlanabilirliği ve iş akışı verimliliğini artırma potansiyeline sahiptir. Yapay zeka destekli EKO sistemleri, ileri düzey desen tanıma ve makine öğrenimi yeteneklerinden yararlanarak ince anormallikleri tespit edebilir, kardiyak parametreleri daha yüksek doğrulukla ölçebilir ve karar verme süreçlerine yardımcı olabilir, böylece daha bilinçli ve kişiye özel tedavi müdahalelerinin yapılmasını kolaylaştırır.

 

Bizde şöyle bir ekleme yapalım, EKO'da insan faktörü ortadan kalktığında belki de gelişen teknolojiyle bir cep telefonu aparatı gibi bir şey olarak yakın gelecekte niye karşımıza çıkmasın. Raporu çıkarıp dokorunuza gönderecek. 

 

Edler ve Hertz, geliştirdikleri yeni tekniğe isim verirken dikkatli davrandılar. Yöntemlerini zaten var olan 'Elektrokardiyografi' (EKG) ile karıştırılmasını önlemek için 'Ultrason kardiyografisi' adını seçtiler. Kısaltma olarak da EKG'den farklı olması için UCG'yi kullandılar. Daha sonra 'Ekokardiyografi' adı 1966 yılında Bernard Louis Segal (1929-2021) tarafından önerildi ve Amerikan Tıpta Ultrason Enstitüsü tarafından kabul edildi. ⁷³

 

Pulmoner hipertansiyon tanısı için invaziv olmayan (vücuda girişim gerektirmeyen) yöntemler aranmaya başlandı. Basit bir akciğer grafisi veya elektrokardiyogram (EKG - kalbin elektriksel aktivitesinin kaydedilmesi) testi, pulmoner hipertansiyonun varlığına dair ipuçları verebilirse de tanı koyamıyordu.

  

Ekokardiyografinin gelişimi şu şekilde özetlenebilir: ⁷³

• İlk M-mode ekokardiyografi cihazı, 1953 yılında İsveçli Fizikçi Inge Edler ve Kardiolog Hellmuth Hertz tarafından geliştirildi (Edler ve Hertz, 1954).
• 1960'ların başında Amerikalı Kardiyolog William N. Hanrath ve ekibi, ilk B-mode (iki boyutlu) ekokardiyografi cihazını hayata geçirdi (Hanrath ve ark., 1965)
• 1970'lerin ortasında, Avustralyalı Fizikçi David N. Barnett ve Alman Kardiolog Borge A. Feigenbaum, gerçek zamanlı B-mode ekokardiyografi tarayıcılarını (real-time scanners) geliştirdiler (Feigenbaum, 1994).
• 1970'lerin sonlarında Japonya'daki Fizikçi Sato Yasuharu'nın ileri sürdüğü Doppler prensibini kullanılarak kan akışını görüntüleme tekniğini (Doppler ekokardiyografi) ekokardiyografiye eklnebildi (Satoh, 2017).
• 1980'lerde, Amerikalı Kardiolog Dr. Harvey Feigenbaum, renkli Doppler akım haritalama tekniğini geliştirdi (Feigenbaum, 1986).
• 2000'li yıllardan itibaren 3D ekokardiyografi, doku Doppler görüntüleme ve strain analizi gibi teknikler eklendi (Mor-Avi ve ark., 2011; Marwick, 2006).
• Günümüzde yapay zeka destekli otomatik analiz sistemleri de ekokardiyografinin gelişimine katkı sağlamaktadır (Dayan ve ark., 2019).

 

19. yüzyılda yaşamış Avusturyalı fizikçi Christian Andreas Doppler (1803-1853), ses ve ışığın ilginç bir özelliğini keşfetti. 1842'de ortaya koyduğu ve kendi adıyla anılan "Doppler Etkisi", hareket eden bir ses veya ışık kaynağının algılanan frekansının nasıl değiştiğini açıklıyordu. Bu etki, günlük hayatta sıkça karşılaştığımız bir durumdur: Örneğin, hareket halindeki bir ambulansın veya trenin sesinin, yaklaşırken daha yüksek bir tonla duyulması, uzaklaşırken ise daha alçak bir tonla duyulması bu etkinin bir sonucudur. Doppler'in bu buluşu, ışık ve ses dalgalarının incelenmesinde uzun yıllar boyunca kullanılmıştır. ⁷³

 

1950'lerde, Japonya'da Tohoku Üniversitesi'nde çalışan Fizikçi Sato Yasuharu (1926-2020), Doppler Etkisi'nin tıbbi görüntülemede kullanılabileceğini fark etti. Özellikle vücuttaki kan akışını görüntülemek için bu tekniğin çok uygun olduğunu keşfetti. Ancak bu keşif teknolojik gelişmeler sayesinde 1970'lerin sonlarında ekokardiyografiye entegre edilebildi. Böylece Doppler ekokardiyografi adı verilen yeni bir teknik ortaya çıktı. Bu teknik, özellikle triküspit kapaktaki kan akışını analiz ederek akciğer damarlarındaki basıncı tahmin etme olanağı sundu ve pulmoner hipertansiyon teşhisini kolaylaştırdı. Ayrıca, bu yöntemle hastalığın kalp üzerindeki yapısal etkileri de değerlendirilebilir hale geldi. Ancak, bu yöntem ne kadar gelişmiş olursa olsun, pulmoner hipertansiyon tanısını kesin olarak koymak için hala invaziv bir yöntem olan sağ kalp kateterizasyonuna ihtiyaç duyulmaktadır. ⁷³

  

Günümüzde doktorlar, Doppler ekokardiyografi gibi non-invaziv tekniklerle birçok hastayı çabucak değerlendirme imkanına sahiptirler. Bu testlerden sonra, eğer doktorların endişeleri devam ederse, hastalar daha kapsamlı bir inceleme için invaziv tanı yöntemi olan kateterizasyon işlemine sevk edilirler.

 

 

2.14 Dr. Paul Hamilton Wood (1907-1962) - Pulmoner Hipertansiyonun Fizyolojik Haritasını Çıkardı

 

1950'ler - Wood, PH'yi Fizyolojik Mekanizmalarına Göre Sınıflandırdı

   

İngiliz kardiyolog Paul Wood, 1950 yılında yazdığı "Diseases of the Heart and Circulation" (Kalp ve Dolaşım Hastalıkları) adlı ders kitabı, kardiyovasküler literatürde hala bir mihenk taşı olarak kabul edilmektedir. pulmoner hipertansiyonun (PH) alanına olan klinik ilgiyi dersleri ve yazılarıyla büyük ölçüde artıran Wood, özellikle konjenital ve edinsel kalp hastalıklarının patofizyolojisini hasta başında anlamaya ve cerrahi müdahalelerin uygunluğunu değerlendirmeye yönelik kritik katkılarda bulundu. ²

 

Wood'un 1956-1958 yılları arasında PH üzerine yaptığı çalışmalar, bu karmaşık hastalığın anlaşılmasında bir dönüm noktası olmuştur. Wood, PH'nin altında yatan mekanizmaları özlü ve hala geçerliliğini koruyan bir şekilde açıklamıştır.

 

 

Wood'a göre, pulmoner hipertansiyona yol açan dört temel fizyolojik mekanizma vardır ve her biri kendi özel çeşidi olan pulmoner hipertansiyona neden olur ve sırasıyla: ⁶⁴

 

1. Pasif PH: Günümüzde Grup 2 olarak bilinen, sol kalp hastalıklarına bağlı pulmoner hipertansiyonun öncüsüdür. ^64,71
2. Oblitratif/Obstrüktif PH: Şu anki sınıflandırmada Grup 1 (Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon - PAH) ve Grup 4 (Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon) olarak bilinen durumların temelini oluşturur. ^64,71
3. Hiperkinetik PH: Pulmoner damarlardaki kan akışının artmasıyla ortaya çıkan bir durumdur. ^64,71
4. Vazokonstriktif PH: Günümüzde Grup 3 olarak sınıflandırılan, akciğer hastalıkları ve hipoksiye bağlı pulmoner hipertansiyonun öncüsüdür. ^64,71

 

Wood, bu dört mekanizmanın tek başına veya birlikte görülebileceğini ve bunların kombinasyonlarının beşinci bir kategori oluşturduğunu belirtmiştir. Bu beşinci kategori, 

 

5. PH'nin Poligenik veya karışık formu: Şu anki sınıflandırmada Grup 5 olarak bilinen, belirsiz ve/veya çok faktörlü mekanizmalara sahip pulmoner hipertansiyon grubunun temelini oluşturur. ^64,71

 

 

Dr. Wood, istirahat halinde ortalama pulmoner arter basıncının (PAB) 20 mm Hg'nin üzerinde olmasını anormal olarak değerlendirmiştir. Bu öngörülü tanım, uzun yıllar boyunca pulmoner hipertansiyon teşhisinde önemli bir kriter olarak kullanılmıştır. 2024 yılı itibariyle, güncel kılavuzlar da Wood'un orijinal gözlemini doğrular nitelikte olup, istirahat halinde ortalama PAB'ın >20 mm Hg olmasını pulmoner hipertansiyon tanısı için eşik değer olarak kabul etmektedir. Bu, Wood'un yaklaşık 70 yıl önceki çalışmasının hala geçerliliğini koruduğunu ve modern tıbbi uygulamalara rehberlik etmeye devam ettiğini göstermektedir. ^64,71

 

Wood'un pulmoner hipertansiyon sınıflandırması, bu karmaşık hastalığı anlamak ve tedavi yöntemlerini geliştirmek için çok önemliydi.

 

 

 

Wood ve ekibi, doğumsal ve edinsel kalp hastalıkları, özellikle de Eisenmenger kompleksi ve mitral stenozu konularında geniş deneyim sahibiydiler. ¹ Eisenmenger Sendromu ilk kez 1897'de Dr. Victor Eisenmenger tarafından tanımlanmış olsa da, altta yatan patofizyolojik mekanizmalar ancak 60 yıl sonra, 1958'de Dr. Paul Wood tarafından açıklanabildi. ⁶⁶

 

 

Wood, Eisenmenger kompleksinde hastalığın seyrini belirleyen asıl faktörün anatomik yapıdan ziyade pulmoner damar hastalığı olduğunu düşünüyordu. Ayrıca, Eisenmenger kompleksi, mitral stenoz ve primer pulmoner hipertansiyon gibi durumlarda görülen şiddetli pulmoner hipertansiyonun benzer yönlerini keşfetti. Wood'un çalışmaları, Eisenmenger Sendromu'nun konjenital kalp defektlerine bağlı gelişen bir tür sekonder pulmoner hipertansiyon olduğunu ortaya koydu. Önemli bir öngörüsü, primer pulmoner hipertansiyon (PPH) için geliştirilebilecek tedavilerin Eisenmenger Sendromu için de uygun olabileceğiydi. ⁶⁶

 

 

Ayrıca Dr. Wood, Literatürde terminoloji açısından önemli bir iyileştirme yapmıştır. "Eisenmenger kompleksi" terimi yerine "Eisenmenger sendromu" teriminin kullanılması gerektiğini ileri sürmüştür. Bu öneri, hastalığın daha geniş bir spektrumda ele alınmasını sağlamış ve terminolojide birlik oluşturmuştur. ⁶⁶

 

Wood ve meslektaşları, bu hastalıklarda pulmoner damarları genişletme yöntemlerini destekliyordu. Wood'un pulmoner hipertansiyonun oluşumunda damarların daralmasının rol oynadığını kabul etmiştir. Bu görüş, nedeni ne olursa olsun pulmoner hipertansiyonu olan hastaların, doğuştan damar duvarlarının zayıf olduğuna inanan ve ailesel pulmoner hipertansiyonun da damar zayıflığına bağlı olduğunu düşünen William Evans (1895-1988)'tan oldukça farklıydı. ¹

 

Wood Birimi ve Pulmoner Vasküler Direnç (WU ve PVR)...

 

Pulmoner vasküler direnç (Pulmonary Vascular Resistance - PVR), akciğerlerdeki kan damarlarının kan akışına karşı gösterdiği direnci ifade eder. Bu direncin hesaplanmasında önemli bir rol oynayan Paul Wood'un onuruna, ölçüm birimine "Wood birimi (Wood Unit - WU)" adı verilmiştir. 2024 yılı Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Uzlaşı Raporuna göre, toplam pulmoner direncin normal değeri 1 ila 3 WU arasında olmalıdır. Wood birimi, kanın akciğerlerden geçiş hızını ve bu süreçte karşılaştığı basıncı milimetre civa (mmHg) cinsinden, litre başına dakika olarak ölçer.

 

PVR'nin 1 WU'nun altında olması, akciğer damarlarındaki direncin normalden çok daha düşük olduğunu gösterir ve bu genellikle pulmoner arteriyovenöz malformasyonlar (PAVM) gibi anormal damar yapılarıyla ilişkilidir. PAVM'lerde, akciğerlerdeki arter ve venler arasında doğrudan bağlantılar oluşur; bu da kanın normal dolaşım yolunu atlayarak doğrudan atardamardan toplardamara geçmesine neden olur. Sonuç olarak, damar içi direnç azalır ve PVR düşük çıkar.

 

Diğer yandan, PVR'nin WU≥3 (üç veya üzerinde) olması, pulmoner hipertansiyonun bir belirtisi olan yüksek pulmoner vasküler direnci ifade eder. ^7,193 

Bu yüksek direnç, kalbin sağ tarafının daha fazla çalışmasını gerektirir ve zamanla sağ kalp yetmezliğine yol açabileceğini gösterir.

 

PVR'yi Wood birimlerinde hesaplamak için kullanılan formül:
PVR (WU) = (Ortalama Pulmoner Arter Basıncı (mPAP) - Pulmoner Kapiller Kama Basıncı (PCWP)) / Kardiyak Çıkış

Örneğin, ortalama pulmoner arter basıncı (mPAP) 30 mmHg, pulmoner kapiller kama basıncı (PCWP) 10 mmHg ve kardiyak çıkış 5 L/dk olan bir hasta için:
PVR (WU) = (30mmHg - 10mmHg)/5 L/dak => 20mmHg/5 L/dak = 4 WU

 

Bu durumda, 4 WU'luk PVR, normal aralığın üzerindedir ve önemli bir pulmoner hipertansiyonun varlığını gösterir. PVR değeri ne kadar yüksek olursa, pulmoner dolaşımdaki kan akışına karşı direnç de o kadar fazla olur; bu da kalbin sağ ventrikülüne daha fazla yük bindirir.

 

 

 

1957 yılında asetilkolinin pulmoner vazodilatör olarak kullanımıyla ilgili iki makale, British Heart Journal'ın aynı sayısında ardışık olarak yayımlandı. Birbirlerinin çalışmalarından habersiz Harris ve Wood "pişti" oldurlar. 1950'lerin ortalarında Wood'un yanında uzmanlık eğitimi alan Dr. Malcolm Bryce McIlroy (1921-2003), "Harris'in çalışmaları, açıkça Wood'un öncüsü" olduğunu belirtmiştir. ¹

 

Paul Wood, 1968 yılında "Diseases of the Heart and Circulation (Kalp ve Dolaşım Hastalıkları)" adlı eserinin üçüncü baskısında yaklaşık 10.000 kardiyovasküler hastayı incelediğini belirtmiş ve primer pulmoner hipertansiyon vakalarına dair gözlemlerini aktarmıştır. "Reaktif pulmoner hipertansiyon"  ⁷¹ terimini, akciğer damarlarının artan basınca verdiği yanıt olarak tanımlamıştır. Bu durum, mitral kapak darlığı (mitral stenoz) veya Eisenmenger sendromu gibi hastalıklarda ortaya çıkan ve pulmoner damarlardaki aşırı basınca karşı gelişen bir tür adaptasyon veya reaksiyon olarak görülen yüksek pulmoner kan basıncı anlamına gelir. ¹

Wood, on yedi hastasından on ikisinde yapılan sağ kalp kateterizasyonunda, pulmoner vasküler direncin normalin yaklaşık sekiz katı olduğunu tespit etmiştir. Bu yüksek direnç, mitral stenoz ve Eisenmenger sendromu gibi vakalarda yaygın olarak gözlenmiştir. Ayrıca, bu hastaların kardiyak çıkışlarının düşük olduğunu ve efor sırasında sağ ventrikülün hızla aşırı yüklendiğini bulmuştur; bu durum, bayılma (senkop) ve azalan koroner akışın yol açtığı göğüs ağrısı (anjina pektoris) riskini artırmaktadır. ¹

 

Pulmoner vazokonstriksiyonun primer pulmoner hipertansiyonun patogenezine katkısına ve asetilkolinin bir pulmoner vazodilatör olarak etkinliğine olan ilgi günümüze kadar azalmadan devam etmektedir. ¹

 

Pulmoner artere hızlıca enjekte edilen 1 mg asetilkoline verilen tepki, bu vakalarda damarların daraldığını (vazokonstriksiyon) kesin bir şekilde ortaya koymuştur. Wood, tolazolin (Priscol), aminofilin, gangliyon bloke edici ajanlar ve kortizon gibi pulmoner vazodilatörlerin (damar genişleticilerin) tedavide etkisiz olduğunu saptamıştır. Ayrıca, Blalock-Thomas-Taussig şantı ⁸ ve kanın pıhtılaşmasını önleyen antikoagülan tedaviyi de uygun bulmamıştır. ¹

 

---

 

 

'Hademe' Vivien Theodore Thomas (1910-1985), Tıp Tarihinde Bir Deha ve Siyahi Olduğu İçin Gölgede Bırakılan Kahraman

 

Blalock-Thomas-Taussig şantı, Fallot tetralojisi gibi doğuştan kalp hastalıklarında uygulanan bir cerrahi yöntemdir. Fallot tetralojisi, dört kalp anomalisini içerir: ventriküler septal defekt (kalpteki odacıklar arasında delik), sağ ventrikül hipertrofisi (sağ kalp kasının kalınlaşması), pulmoner stenoz (pulmoner arterin daralması) ve aortanın anormal yerleşimi.

Blalock-Thomas-Taussig şantı, akciğerlere giden kan akışını artırmayı ve oksijen seviyesini yükseltmeyi amaçlayan bir prosedürdür. Bu işlem, pulmoner arter ile sistemik arter arasında bir bağlantı (şant) oluşturularak gerçekleştirilir. İlginç bir şekilde, bu yenilikçi fikir, 1938 yılında Blalock ve Thomas’ın pulmoner hipertansiyon üzerinde yürüttükleri deneyler sırasında ortaya çıktı. Ancak, pulmoner hipertansiyon tedavisinde başarısız olmalarına rağmen, bu çalışmalardan elde ettikleri bilgiler, mavi bebek sendromu (Fallot tetralojisi) gibi siyanotik kalp hastalıklarının tedavisinde çığır açan bir çözümün temelini attı.

Lütfen daha fazla bilgi edinmek için buraya tıklayın. PAHSSc - 'Hademe' Vivien Theodore Thomas (1910-1985), Blalock-Thomas-Taussig Şantı ya da Blalock Operasyonu

 

---

 

Wood, sağ ventrikül hipertrofisinin (kalp kasının kalınlaşması) oluşumunda küçük arterler ve arteriyollerdeki (kılcal damarlardan önceki damarlar) "yüksek pulmoner vasküler direncin" önemli rol oynadığını savundu. Bu görüş, Brenner'ın yaklaşımından farklıydı. ¹

 

Wood, pulmoner vasküler lezyonların (akciğer damarlarındaki hasarların) çeşitliliğine dikkat çekti. Özellikle yaşlı hastalarda büyük arterlerde aterosklerozun (damar sertliğinin) yaygın olduğunu gözlemledi. Bu durumun ikincil bir değişiklik olduğunu ve buna bağlı olarak kan pıhtısı oluşumu (sekonder tromboz) riskinin arttığını belirtti. ¹

 

Bununla birlikte Wood, en kritik lezyonların küçük arterler ve arteriyollerde bulunduğunu vurguladı. Bu damarlardaki hücre çoğalmasına bağlı değişikliklerin (proliferatif değişiklikler) derecesi ve yaygınlığının, sağlıklı kontrol gruplarında gözlenenden önemli ölçüde farklı olduğunu tespit etti. Bu gözlem, pulmoner hipertansiyonun patofizyolojisini anlamada önemli bir adım oluşturdu. ¹

 

 

Pulmoner Hipertansiyonun Klinik Anlayışında ve Patolojisinde Yeni Bir Dönem Başladı 

 

1960'lar  -Wood’un Pulmoner Hipertansiyon Mekanizmalarını Aydınlatması ve Kalp Kateterizasyonundaki İlerlemeler

 

1960'ların sonuna gelindiğinde, Paul Hamilton Wood 'un (1907-1962) pulmoner hipertansiyonun mekanizmalarını açıklaması ve kalp kateterizasyonu tekniğinin ilerlemesi, bu hastalığın daha iyi anlaşılmasına yol açtı. Wood’un çalışmaları sayesinde, primer pulmoner hipertansiyonun klinik belirtileri, özellikle hastalığın ileri evreleri daha net bir şekilde tanımlandı. Ayrıca, primer pulmoner hipertansiyona neden olabilecek sendromlar ve olası etiyolojiler üzerinde yeni teoriler geliştirildi. Bu dönemde, karaciğer sirozu ile primer pulmoner hipertansiyon arasında bir ilişki olduğu düşünülerek “karaciğer-akciğer ekseni” üzerine spekülasyonlar yapıldı. İlk kez 1927'de Richard C. Clarke tarafından tanımlanan ailesel primer pulmoner hipertansiyon, 1948’de Fritz Lange (1864-1952), 1954’te Dresdale ve ekibi tarafından tekrar incelendi ve bugüne kadar güncellenmeye devam etti. 1950'lerde rapor edilmeye başlanan persistan fetal dolaşım sendromu, günümüzde "Yenidoğanın Persistan Pulmoner Hipertansiyonu" (YPPH) olarak bilinir ve pulmoner hipertansiyonla ilgili araştırmalarda yer aldı. YPPH, özetle yenidoğanın dolaşım sisteminin doğumdan sonra kendi akciğerlerine normal geçişi düzgün yapamayıp, anne karnındaki "plasenta modunda" kalmasıdır. Bu geçişin sağlanması bebeğin sağlığı için hayati önemdedir. 

 

Primer Pulmoner Hipertansiyon ve Aminorex Salgını
1960'ların sonunda, İsviçre, Avusturya ve Almanya’da pulmoner hipertansiyon salgını patlak verdi. Bu salgın, piyasada yaygın olarak bulunan ve iştah bastırıcı olarak kullanılan 'Aminorex' adlı zayıflama hapı ile ilişkilendirildi. Otopsi sonuçları, salgına yakalanan hastaların pulmoner vasküler lezyonlarının primer pulmoner hipertansiyonla benzer olduğunu gösterdi. Aminorex kullanımı durdurulduktan sonra salgının sona ermesiyle, bu ilacın primer pulmoner hipertansiyona neden olduğu kesinleşti. Beklentilerin aksine, salgından etkilenen birçok hasta iyileşti.

 

Beslenme ile İlişkili Pulmoner Hipertansiyon
Aminorex kaynaklı pulmoner hipertansiyonu hayvanlarda yeniden üretme girişimleri başarısız olsa da, 'Crotalaria spectabilis' bitkisinin tohumlarının sıçanlarda pulmoner arterit ve ardından pulmoner hipertansiyona neden olduğu bulundu. Bu toksik maddelerin neden olduğu pulmoner vasküler hasar, primer pulmoner hipertansiyona benzer özellikler gösterdi ve ağız yoluyla alınan maddelerin de pulmoner hipertansiyona yol açabileceğini kanıtladı. Bu, diyetle ilişkili pulmoner hipertansiyon kavramını destekledi ve daha sonra toksik, rafine kolza yağının neden olduğu bir salgınla da doğrulandı.

 

 

Patolojide Yeni Bir Bakış Açısı

Kalp kateterizasyonu tekniğinin geliştirilmesinden önce, primer pulmoner hipertansiyon (PPH) veya tıbbi terminolojide "primer pulmoner vasküler skleroz" olarak bilinen hastalık, nadir görüldüğü için genellikle tek tek vakalar halinde rapor ediliyordu. Bu bireysel vaka raporlarına olan ilginin sürmesinin üç ana nedeni vardı:

1. Hastalığın nadir görülmesi, büyük ölçekli sistematik çalışmaları zorlaştırıyordu.
2. Hastalık genellikle ileri evrelerde teşhis edilebildiğinden, nedenleri ve gelişimi hakkında kesin bilgiler elde etmek zordu.
3. Patologlar arasında, hastalığa özgü lezyonların tanımlanması ve yorumlanması konusunda görüş ayrılıkları vardı.

 

 

Bu dönemde, literatürde yer alan birçok vaka raporunun doğruluğu sorgulanıyordu. Örneğin, 1935 yılında Brenner, incelediği rapor edilen 100 vaka içerisinden sadece 16'sının gerçekten PPH olduğunu belirledi. 1950'ye gelindiğinde, Brill ve Krygier sadece 31 vakayı gerçek olarak kabul etti. Ancak kalp kateterizasyonunun yaygınlaşmasıyla birlikte, 1958'de Dr. Yu tek başına 50 yeni vaka ekleyebildi.

Kalp kateterizasyonu öncesi dönemde, vaka raporlarının güvenilirliğini etkileyen üç temel sorun vardı:

1. Büyük ve küçük pulmoner arterlerdeki hastalıkların ayırt edilememesi.
2. Küçük pulmoner arterlerdeki hastalıkların kalp büyümesiyle ilişkisinin kurulamaması.
3. Eşlik eden göğüs hastalıklarının öneminin gözden kaçırılması.

Kalp kateterizasyonunun yaygınlaşmasıyla birlikte, patologlar edinsel ve doğuştan kalp hastalıklarında gözlemledikleri pulmoner vasküler değişiklikleri inceleyerek, primer pulmoner hipertansiyonun tanı kriterlerini ve hastalığın evrelerini daha iyi anlamaya başladılar. Bu dönemde elde edilen bulgular, pulmoner hipertansiyonun kökenlerinin anlaşılmasında önemli bir adım olarak kabul edilerek, hastalığın patolojisinde yeni bir dönemin başlangıcı oldu. ¹

 

 

2.15 Dr. Kenneth Miles Moser (1929-1997) - İlk Başarılı Pulmoner TromboEndarterektomi (PTE) ya da Pulmoner Endarterektomi Ameliyatı (PEA)

 

1962 - Pulmoner Hipertansiyona İlk Darbe, Grup 4 -Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) İçin Kesin Çarenin Ortaya Çıkmasıyla geldi!

 

Dünyaca ünlü Christian Albert Theodor Billroth (1829-1894), 1882 yılında insan kalbini ameliyat etmenin en iyi ihtimalle aptallık ve en kötü ihtimalle cehalet olduğunu belirtmişti. Ta Sümer (M.Ö. 4000-2000)'den gelen gerek dini gerekse ahlaki dogmalar nedeniyle kalp, bir pompa olmaktan öte kutsal bir organdı da aynı zamanda. Nasıl ona müdahale edilebilirdi ki. Çünkü insan kalbini güvenli bir şekilde ameliyat etmek, yirminci yüzyılın başlarında bir hayaldi ve bunu düşünmek bile alay konusuydu. Kalp durmuşken üzerinde çalışma yeteneğini yaratarak ve vücudu sürdürmeye devam ederek tıp alanını ilerleten erkekler ve kadınlar, tıp alanını en çılgın hayallerinin ötesine geçtiler. Bu cesur insanlar, tıbbi alanda devrim yaratarak, bugün milyonlarca hayatı kurtaran kalp cerrahisi tekniklerinin temelini atmış oldular. ⁸⁶
 

 

Bu cesur insanlardan biri de John Heysham Gibbon (1903-1973) idi. 1930'larda bir araştırma görevlisi olan Gibbon, acil cerrahi trombektomi (pıhtının cerrahi olarak çıkarılması) girişimi sırasında genç bir kadının ölümüne tanık oldu. Bu deneyim, kalp-akciğer bypass pompası oksijenatörünün (kalp ve akciğer işlevlerini geçici olarak devralan cihaz) geliştirilmesine yol açtı. Günümüzde kalp-akciğer bypassı, Gibbon'ın ilk tasarladığında hayal bile edemeyeceği bir ölçekte, çeşitli kardiyopulmoner hastalıkların (kalp ve akciğer hastalıkları) hayat kurtaran tedavisi için kullanılmaktadır. Akut trombektomi için nadiren kullanılsa da, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonun (kronik pıhtı kaynaklı akciğer yüksek tansiyonu) tedavisinin bir parçasıdır. ⁹

 

Kalp-akciğer makinesinin geliştirilmesi, kalp hastalığını tedavi etmek için yenilikleri teşvik etti. Kısa sürede koroner bypass greftleme, kapak replasmanı, konjenital düzeltme ve kalp nakli standart tedavi haline geldi. Kalp-akciğer makinesinin yönetimi, kardiyovasküler perfüzyonist olarak bilinen yeni bir uzmanlık alanı ortaya çıkardı. ⁸⁶

 

Günümüzde, mekanik dolaşım desteği sağlayan implante edilebilir pompalar, 60 yıl önce bir avuç araştırmacının çalışmalarına dayanıyor. Binlerce hasta, tıptaki bu öncü gelişmeden yararlanmaktadır. ⁸⁶

 

Gibbon, 1934 ve 1935 yılları arasında, kalp-akciğer makinesinin bir prototipini yaptı ve insanlarda kullanmadan önce sorunları değerlendirmek için işlevini kediler üzerinde test etti. ⁸⁷

 

1940'larda Dr. Gibbon, bir mühendis ve International Business Machines'in (IBM) başkanı Thomas Watson ile tanıştı. Gibbon ve Watson, IBM'den diğer mühendislerle birlikte, etkili bir kardiyopulmoner bypass makinesi geliştirmek için işbirliği yaptılar. ⁸⁶

 

John Gibbon, 6 Mayıs 1953'te ekstrakorporeal oksijenasyon (vücut dışı oksijenlendirme) kullanarak dünyanın ilk başarılı açık kalp ameliyatını gerçekleştirdi. Bu olay, 22 yıllık bir çabanın doruk noktasıydı ve kalp cerrahisinde devrim niteliğinde bir teknolojik ilerleme sağladı. Dr. Gibbon'ın çabaları, ekstrakorporeal bir devre geliştirmek için çalıştığı 22 yıl boyunca, birçok kişi tarafından zaman kaybı olarak görülüyordu. Ancak bu çalışmalar, modern tıbbın en önemli başarılarından birini ortaya çıkardı. ⁸⁷

 

Akut kor pulmonal (akciğer yetmezliğine bağlı sağ kalp yetmezliği), pulmoner tromboembolinin (akciğer damarlarında pıhtı oluşması durumunun) nadir fakat potansiyel olarak ölümcül bir komplikasyonudur. Gibbon'un kalp-akciğer makinesi kullanımı, akut trombektomi (pıhtıların cerrahi olarak çıkarılması) için nadiren kullanılsa da, çözülmemiş pulmoner embolinin nadir bir sonucu olan kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonun (KTEPH) tedavisinde hayat kurtarıcı bir rol oynamaktadır. ⁹ 

 

Kronik trombotik pulmoner hipertansiyon, patogenezi (hastalığın oluşum nedeni) belirsiz olan tuhaf bir problemdir. Bu duruma yakalanmak için, bir kişinin öncelikle bir veya daha fazla büyük pulmoner emboliye (akciğer damarlarındaki büyük pıhtı) sahip olması gerekir, emboliler zamanla tamamen lizis (pıhtının erimesi) olmamalıdır, emboliler intima içinde konsantrik laminalara (damar duvarına yapışık katmanlar) fibrozlaşmalıdır ve damar tıkanıklığının derecesi, sağ kalp yetmezliğine neden olacak kadar yeterli pulmoner hipertansiyona (akciğerlerdeki yüksek kan basıncı) yol açmalıdır. Başlangıçtaki tromboembolik olay ile sağ kalp yetmezliği arasındaki süre yıllar hatta on yıllar olabilir, bu da bu durumu diğer pulmoner hipertansiyon formlarının harika bir taklitçisi yapar. Bu sorun 1950'lerde tanımlandı ve cerrahi yönetimi 1960'larda denenmeye başlandı. Erken vakaların az olması nedeniyle yaşanan tecrübesizlik yüksek başarısızlık oranına yol açtı, ancak Georgetown'da genç bir pulmonolog olan Kenneth Miles Moser (1929-1997), bu prosedüre inandı ve cerrahi meslektaşlarını bu hastalığın tıbbi ve cerrahi yönetimini keşfetmeye ve ilerletmeye teşvik etti. ⁹ 

 

Pulmoner embolinin kronik formu için cerrahi müdahale ilk kez 1951 yılında, pulmoner anevrizma (akciğer arterlerindeki anormal genişleme) şüphesi olan bir hastaya pnömonektomi (bir akciğerin cerrahi yolla çıkarılması) uygulandığında gerçekleştirilmiştir. Kronik pulmoner tromboemboli nedeniyle pulmoner hipertansiyon gelişen hastalar için planlı bir pulmoner tromboendarterektomi (akciğer damarlarındaki pıhtının cerrahi yolla çıkarılması) yaklaşımı Leo E. Hollister (1920-2000) ve Virginia L. Cull tarafından önerilmiş ve ardından 1957 yılında Elliott S. Hurwitt (1912-1966) ve ekibi tarafından uygulanmış ve başarılı olunamamıştır. Sonraki otuz yıl boyunca Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde birkaç operasyon denendi. 1989 yılına gelindiğinde, muhtemelen 250'den az pulmoner endarterektomi vakası gerçekleştirilmiş ve bu operasyonlarda %20'den fazla ölüm oranı görülmüştü. ⁸⁸

 

 

PEA'nın öncüleri, bir yıldan az sağ kalım süreleri rapor ederken ve yüksek ölüm oranlarıyla mücadele ederken, Ken Moser 1965 yılında 30 aylık sağ kalım süresiyle bir hastanın takibini "Chronic Unilateral Pulmonary-Artery Thrombosis (Kronik Tek Taraflı Pulmoner-Arter Trombozu) ¹⁹⁴ başlıklı makalesinde rapor etti. 1969 yılında Ken Moser'e San Diego Kaliforniya Üniversitesi (UCSD) çalışmaları için ona fırsat sunuca, burada bir ekip kurarak PEA programını başlattı. 1970'ten itibaren UCSD'de bazı başarılı pulmoner endarterektomi vakaları gerçekleştirildi. Operasyon tekniği geliştirildi ve 2003 yılında UCSD'de 1990 ile 2002 yılları arasında gerçekleştirilen 1.500 vakada ölüm oranının %5'ten az olduğu görüldü. San Diego'da elde edilen bu başarılı sonuçlar, diğer uluslararası grupları kendi programlarını başlatmaya teşvik etti. ^88,84

 

KTEPH tedavisinde devrim niteliğinde bir gelişme olan Pulmoner Endarterektomi (PEA) tekniği, Dr. Ken Moser'in öncülüğünde 1962'den 2004'e kadar süren 42 yıllık bir iyileştirme sürecinin ardından, bu cerrahi teknik resmi bir tedavi yöntemi olarak tıbbi literatürde kabul edildi ve dünya genelindeki merkezlere öğretilmeye başlandı. 2022 yılına kadar UCSD'de 5.000'den fazla vaka PEA ile tedavi edildi. Sadece altmış yıl önce çaresiz ve nadir görülen bir durum olan kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) artık uygun hastalarda pulmoner hipertansiyonun tedavi edilebilen tek formu olarak kabul edilmektedir. Ken Moser'in, tıbbi ve cerrahi topluluk içindeki yaygın kötümserliğe ve başarı şansının düşük olmasına rağmen, akciğer tıbbında son 100 yılın en başarılı tedavi edici işlemini öncülük ettiği söylenebilir. Çaresizlikten çareye dönüşen bu başarı, akciğer tıbbındaki en büyük ilerlemelerden biridir. ^9,88

 

Pulmoner endarterektominin (PEA) kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) tedavisi için kılavuzlarda yer alması sürecini, kaynakları ile birlikte şöyle özetleyebiliriz:

 

1. 2001: American College of Chest Physicians (ACCP) konferansında PEA'nın potansiyel faydaları tartışıldı, ancak henüz resmi bir kılavuz önerisi yapılmadı. ²⁰⁵
2. 2004: Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) kılavuzunda PEA, KTEPH tedavisi için ilk kez resmi olarak önerildi. ²⁰²
3. 2009: ESC ve Avrupa Solunum Derneği (ERS) ortak kılavuzunda PEA, KTEPH için birinci basamak tedavi olarak güçlü bir şekilde önerildi. ¹⁹⁹
4. 2013: 5. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu'nda PEA, KTEPH için standart tedavi olarak kabul edildi. ²⁰⁶
5. 2015: ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Kılavuzu'nda PEA, KTEPH için Sınıf I, Kanıt Düzeyi C önerisi olarak yer aldı. ²⁰⁰

 

 

Türkiye’de KTEPH hastalarına yönelik Pulmoner Endarterektomi (PEA) uygulamaları, 2000'li yılların ortalarında başlamıştır. İlk olarak Hacettepe Üniversitesi’nden Rıza Doğan'ın öncülüğünde, tam bir PEA işlemi gerçekleştirilmese de, akciğer damarlarındaki pıhtıların çıkarılmasına yönelik girişimler yapılmıştır.

 

 

Türkiye'deki ilk Pulmoner Endarterektomi (PEA) programı, 2005-2008 yılları arasında Fransa'da ihtisasını tamamlayan Bedrettin Yıldızeli'nin ülkeye dönüşüyle, Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi ile Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nin oluşturduğu hibrit yapı altında 2009 yılında başlatıldı. ¹⁸⁰

 

2008-2023 yılları arasında 1000'den fazla vaka ile Türkiye'nin en çok PEA yapılan merkezi olan bu hibrit yapı, uzun süre PEA işlemlerinin tek merkezi olarak hizmet verdi. Daha sonra diğer merkezler de PEA programlarını başlatarak KTEPH hastalarına bu tedaviyi sunmaya başladı.

 

 

2.16 William J. Rashkind (1922-1986), Balon Atriyal Septostomi'yi (BAS) Geliştirerek Kateter Ile Damar Içinde Balon Kullanımını Tıbba Kazandırdı

 

1965 - Rashkind, Girişimsel Kardiyolojinin Babası

 

16 Mayıs 1965'te, Büyük Arterlerin Transpozisyonu (BAT; Transposition of the Great Arteries, TGA) tanısı konulan 16 günlük Bobby Wiener isimli bir bebek, ¹⁹⁸ hayatını kurtaracak devrim niteliğinde bir tıbbi işlem geçirdi. BAT, aorta ve pulmoner arterin yer değiştirmesi sonucu, vücuda yeterli oksijen taşınamamasına yol açan ve ölümle sonuçlanabilen ciddi bir doğumsal kalp rahatsızlığıdır.

 

 

Dr. William J. Rashkind tarafından geliştirilen Balon Atriyal Septostomi (Balloon Atrial Septostomy, BAS) yöntemi, cerrahiye gerek kalmadan kalbin üst odacıkları arasındaki duvarda bir delik açarak, oksijenli ve oksijensiz kanın karışmasını sağladı ve böylece Bobby'nin yaşamasına olanak tanıdı. Rashkind, bu yenilikçi prosedürü 1966'da "Creation of an atrial septal defect without thoracotomy. A palliative approach to complete transposition of the great arteries (Torakotomi yapılmadan atriyal septal defekt oluşturulması. Büyük arterlerin tam transpozisyonuna palyatif bir yaklaşım) ¹⁹⁶ başlıklı makalesiyle tıp dünyasına tanıttı.

 

 

Rashkind'in damar içinde balon kullanımını tıbba kazandırdığı bu yenilikçi yaklaşımı, girişimsel kardiyoloji alanında çığır açarak, bu alandaki birçok ilerlemenin temelini oluşturdu ve ona "girişimsel kardiyolojinin babası" unvanını kazandırdı. Tersine Eisenmenger Sendromu Mühendisliğini andıran BAS, özellikle BAT gibi karmaşık doğumsal kalp hastalıkları olan yenidoğanlar için hayat kurtarıcı bir yöntem haline geldi, acil durumlarda müdahale imkanı sağlayarak, daha sonraki cerrahi işlemler için değerli zaman kazandırdı ve birçok bebeğin hayatta kalma şansını artırdı. ^1,195 

 

Eisenmenger sendromu olan hastalar ve patent foramen ovale (doğuştan kalp odacıkları arasında küçük bir delik) bulunan idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (IPAH) hastaları, bu deliğe sahip olmayan hastalara kıyasla daha uzun yaşama eğilimindedir. Bu gözlem, Balon Atriyal Septostomi (BAS) işleminin pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanılmasının arkasındaki mantığı desteklemektedir. İlk kez İPAH hastasında 1983 yılında BAS yöntemi uygulanmıştır. BAS, yapay olarak kalbin üst odacıkları arasında bir açıklık oluşturma işlemidir. Bu işlem, doğal olarak var olan patent foramen ovalenin sağladığı avantajı taklit etmeyi amaçlar. Böylece, IPAH hastaları için BAS (kalp boşlukları arasında suni bir delik yaratma) yöntemi, diğer tedavilere yanıt vermeyen ve akciğer nakli için uygun bir donör bulunana kadar bekleyen hastaların hayatta kalma süresini artırmayı amaçlayan bir tedavi stratejisi olarak geliştirilmiştir. . ^1,195 

  

Rashkind'in damar içinde balon kullanımını tıbba kazandırdığı bu yenilikçi yaklaşım, girişimsel kardiyoloji alanında devrim yaratarak, bu alandaki birçok ilerlemenin temelini oluşturdu ve ona "girişimsel kardiyolojinin babası" unvanını kazandırdı. Eisenmenger Sendromu'nun gelişim mekanizmasının anlaşılmasıyla ortaya çıkan bu önleyici tedavi yaklaşımı olan BAS, özellikle BAT gibi karmaşık doğumsal kalp hastalıkları olan yenidoğanlar için hayat kurtarıcı bir yöntem haline geldi. Bu yöntem, acil durumlarda müdahale imkanı sağlayarak, daha sonraki cerrahi işlemler için değerli zaman kazandırdı ve birçok bebeğin hayatta kalma şansını artırdı. ^1,195

 

 

Pulmoner Hipertansiyonda Balon Atriyal Septostomi (BAS) 

 

Kalp odacıkları arasında doğuştan küçük delik (patent foramen ovale) bulunan idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (İPAH) hastaları ve Eisenmenger sendromu olan hastalar, bu tür deliği olmayan hastalara göre daha uzun bir yaşam sürdüğü gözlemlenmiştir. Bu durum, 1983 yılında IPAH hastaları için Balon Atriyal Septostomi (BAS) işleminin uygulanmasına öncülük etmiştir. ¹⁹⁷ BAS, kalbin üst odacıkları arasında yapay bir delik açarak, doğal patent foramen ovale'nin sağladığı avantajları taklit eden bir prosedürdür. Bu yöntem özellikle, diğer tedavilere yanıt vermeyen ve akciğer nakli bekleyen hastalar için yaşam süresini artırmayı amaçlayan geçici bir tedavi olarak kullanılmaktadır.

 

Balon atriyal septostomi (BAS), pulmoner hipertansiyon tedavi kılavuzlarına ilk olarak 2009 yılında dahil edilmiştir

1. 1990'ların sonları ve 2000'lerin başları: BAS, dirençli sağ kalp yetmezliği olan şiddetli pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hastalarında palyatif bir tedavi olarak dikkate alınmaya başlandı.
2. 2004: Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) ve Avrupa Solunum Derneği (ERS) tarafından yayınlanan pulmoner hipertansiyon kılavuzunda, BAS'tan bahsedildi ancak rutin kullanımı önerilmedi. ²⁰²
3. 2009: ESC/ERS kılavuzunda, BAS "deneyimli merkezlerde ve sadece diğer tedavi seçenekleri başarısız olduğunda düşünülmesi gereken bir seçenek" olarak tanımlandı. ¹⁹⁹
4. 2015: ESC/ERS kılavuzunda, BAS "senkop veya sağ kalp yetmezliği semptomları olan, maksimum tıbbi tedaviye rağmen kötüleşen PAH hastaları için akciğer nakline bir köprü tedavisi" olarak önerildi. ²⁰⁰
5. 2022: ESC/ERS kılavuzunda, BAS yerini korudu. ²⁰¹

    

 

2.17 İlk Primer Pulmoner Hipertansiyon Genel Salgını (Pandemisi) (1965-1970'ler) - Aminorex - DPAH - İlaca Bağlı PAH (Drug-Induced PAH)

 

1965 Mucize Zayıflama İlacı Hayatları Kararttı

 

Primer Pulmoner Hipertansiyonda daha önce salgınlar rapor edilmişti, ancak pandemi ilk kez yaşanıyordu.

• 1900'lü yılların başında Brezilya'daki And Dağları'nda madenciler arasında görülen, yüksek rakıma bağlı Ayerza hastalığına ilişkin salgın raporları,
• 1938 yılında Mısır'da yaşanan şistozomiyazise bağlı Ayerza hastalığı salgını

 

1965'te İsviçre, Almanya ve Avusturya'da kullanılan Aminorex adlı zayıflama ilacı, Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) vakalarını hızla artırarak hastalığı ilk kez geniş çapta bir salgın haline getirdi. Daha önce nadiren görülen ve yalnızca belli başlı uzmanların ilgisini çeken PPH, bu salgınla birlikte dünya genelinde dikkat çekti ve daha kapsamlı araştırmalar için zemin hazırladı. Tarihteki bu ilk büyük PPH salgını, hastalık hakkında farkındalığı artırarak onu küresel ölçekte önemli bir araştırma konusu haline getirdi. ²

 

Aminorex, 1963 yılında Poos George Ireland (1923-2002) ve arkadaşları tarafından keşfedilen ¹⁴⁰ ve McNeil Laboratories tarafından geliştirilmiş bir ilaçtır. İlk olarak sıçanlar üzerinde yapılan deneylerde iştah kesici (anorektik) etkiye sahip olduğu bulundu ve bu bulgu üzerine 1965 yılında Almanya, İsviçre ve Avusturya'da ve kilo kaybına yardımcı olan sıradan bir reçetesiz iştah kesici olarak tanıtılarak Menocil® ve Apiquel® ticari isimleriyle piyasaya sürüldü.

 

 

 

PAH tarihçesi giriş bölümünde, 2022 yılında yayımlanan ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Kılavuzuna göre güncellediğimiz Robyn Joan Barst'ın (1950-2013) paylaştığı istatistiklere göre, 2000'li yıllardan önce yetişkinlerde yeni PPH vakasının yılda milyonda 1 olarak görüldüğünü lütfen bir yere not ediniz.

 

İsviçre'de Cilag, Avusturya'da Smith Kline & French ve Batı Almanya'da Merck tarafından piyasaya sürülen ilaç, 1965 ila 1972 yılları arasında piyasadan çekilmeden önce yaklaşık 2 milyon kişiye ulaştı. Bu dönemde, pulmoner hipertansiyon vakalarında 10 kat artış görüldü. İlacı kullanan her milyon kişiden 2000'inde pulmoner hipertansiyon görüldü. Bu, normal görülme sıklığına göre riskin 1000 kattan fazla artması demekti. Bu, normal görülme sıklığına göre riskin 1000 kat fazla arttığını göstermektedir. ⁸²

 

Barst'ın belirttiği gibi, yetişkinlerde yıllık yeni vaka sayısı (insidans) milyonda birken, 1965-1972 yılları arasındaki 7 yıllık dönemde 2 milyon kişide beklenilen 14 yeni vaka yerine, Aminorex kullanımı sonrasında vaka sayısı 42 katına çıkarak dramatik bir şekilde 582'ye yükseldi. Hastalık kadınlarda erkeklere göre 4 kat daha fazla görüldü. PPH tanısı konulan hastaların %50'si ölümle sonuçlandığı için ilaç, 1972 yılında global olarak piyasadan geri çekildi. ^26,79 İlginç bir şekilde, bu hastaların yarısı ideal ağırlıklarının sadece %10 üzerindeydi! ⁸²

 

Epidemiyolojik Veriler:

• 1967-1972 arasında yaklaşık 2 milyon kişi ilacı kullandı.
• Bildirilen PPH vaka sayısı: Yaklaşık 582 vaka
• Ölüm oranı: Vakaların yaklaşık %50'si (yaklaşık 291 ölüm)
• İlaç kullanıcıları arasında PH gelişme oranı: %0.2
• En çok etkilenen ülkeler:
  • Avusturya: 200'den fazla vaka
  • İsviçre: 300'den fazla vaka
  • Batı Almanya: 80'den fazla vaka

 

Önemli Gözlemler:

• Vakaların çoğu 30-60 yaş arası kadınlardı
• İlaç kullanımından PAH gelişimine kadar geçen süre: 3-8 ay
• Semptomların başlamasından sonraki ortalama sağkalım: 2-3 yıl
• İlacın kesilmesinden sonra bazı hastalarda spontan iyileşme görüldü

 

Sonuç:

• 1968: İsviçre'de satışı durduruldu
• 1969: Avusturya'da satışı durduruldu
• 1972: Tüm ülkelerde tamamen yasaklandı

  

Aşırı kilo ve obezitenin tedavisinde kalıcı başarı elde etmek, bu durumun kronik bir bozukluk olduğunu kabul etmek ve uzun vadeli bir strateji benimsemekle mümkündür. İnsanların kilo verme hedefleri arasında büyük farklar olabilir: bazıları sadece 10 kilo vermek isterken, bazıları aşırı kilonun hayati tehlike oluşturması nedeniyle 150 kilo vermek zorunda olabilir. Bu kadar çeşitli ihtiyaçlara rağmen, herkese uygun tek bir kilo verme yöntemi sunmak gerçekçi değildir. ⁸²

 

Bu bağlamda, ilaç kullanımı kilo kaybı için kısa vadede bir çözüm sunabilir; ancak, uzun vadede sürdürülebilir başarı için yeterli değildir. Asıl önemli olan, yaşam tarzı değişiklikleri gibi uzun vadeli ve sürdürülebilir yaklaşımları benimseyerek kalıcı sonuçlar elde etmektir. ⁸²

 

Salgın, ilacın 1972 yılında piyasadan çekilmesiyle sona erdi. ⁸² Bilim insanları, aynı hastalığı laboratuvar hayvanlarında oluşturmaya çalıştılar. Deney hayvanlarına Aminorex verildi, ancak onlarda hastalık gelişmedi. Bu durum, hastalığın ortaya çıkmasında insanlara özgü bazı faktörlerin rol oynadığını düşündürdü. ⁸² 

 

Aminorex kaynaklı pulmoner hipertansiyon salgınından çıkarılan önemli dersler vardı.

  

1. Ağızdan alınan ilaçların akciğer damarlarına etkisi: Aminorex vakası, ağızdan alınan ilaçların akciğerlerdeki küçük damarlarda hasara yol açabileceğini gösterdi.
2. Genetik yatkınlık faktörü: İlacı kullananların yalnızca %2'sinde pulmoner hipertansiyon gelişmesi, bu hastalık için genetik bir yatkınlık olduğunu düşündürdü.
3. Hayvan deneylerinin sonuçları: Deney hayvanlarına Aminorex verildiğinde pulmoner hipertansiyon gelişmemesi, insanlardaki genetik yatkınlık teorisini destekledi. Bu durum aynı zamanda, ilaç geliştirme sürecinde tek başına hayvan deneylerinin sonuçlarının, insanlardaki olası etkileri öngörmede yetersiz kalabileceğini gösterdi.
4. Hastalığın geri dönüşümlü olması: 17 yıl boyunca takip edilen 20 hastanın 12'sinde hastalık belirtileri azaldı. Bu durum:
   • Hastalığın iyileşebilir olduğunu
   • Ancak toksik maddelerin etkisinin yıllarca sürebileceğini gösterdi

5. Beslenme ve ilaç kullanımının önemi:
   
   1961 yılında J.J. Lalich ve L.A. Ehrhart, "Monocrotaline-Induced Pulmonary Arteritis in Rats (Sıçanlarda Monokrotalin ile Tetiklenen Pulmoner Arterit)" başlıklı makalelerinde, besi hayvanlarında yapılan araştırmalarda yemlere karışan Crotalaria spectabilis (çıngırak otu) bitkisi tohumlarının içerdiği Monokrotalin nedeniyle hayvanların yaklaşık üçte birinde akciğer damarlarında hasara yol açtığını bildirmişlerdir. Bu araştırmaların devamında, 1967 yılında Harris ve arkadaşları "Pulmonary Hypertension Produced in Rats by Ingestion of Crotalaria Spectabilis Seeds (Crotalaria Spectabilis Tohumlarının Yutulmasıyla Sıçanlarda Oluşan Pulmoner Hipertansiyon)" başlıklı makalelerinde, çıngırak otu tohumlarının farelerde pulmoner hipertansiyona neden olduğunu ortaya koydular. 
   
   Ancak bilim insanları, bu tetiklenmenin insanlarda da beslenme yoluyla olabileceğini bu salgınla farkına vardılar. Ağızdan alınan yiyecek, içecek ve ilaçların akciğer damar hastalıklarına yol açabileceği ortaya çıktı. Bu sayede "diyetle ilişkili pulmoner hipertansiyon" kavramı tıp literatürüne girmiş oldu.
   
   
6. Karaciğer-akciğer ilişkisi:
   • Ağızdan alınan maddeler karaciğerde işlendikten sonra akciğer damarlarına zarar verebilir
   • Karaciğer hastalarında pulmoner hipertansiyon riski daha yüksektir
   • Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ortaya çıkan bazı maddeler akciğer damarlarına zarar verebilir. ⁸²

  

Not: 

Kilo vermenin güvenli ve kalıcı yolu, özdisiplin, çaba ve sağlıklı yaşam tarzı değişikliklerinden geçer. Obezite, modern dünyanın en büyük sağlık sorunlarından biri olup ciddi komplikasyonlara yol açabilir (Bray et al., 2017). Ne yazık ki, birçok insan hızlı ve kolay çözümler aramakta, bu da güvensiz diyet hapları, ürünleri ve yöntemleri gibi tehlikeli alternatiflere yönelmelerine neden olmaktadır (Santana, 2021). Oysaki kilo vermenin sağlıklı ve kalıcı yolu, özdisiplin, çaba ve sağlıklı yaşam tarzı değişiklikleriyle mümkündür.

Hızlı kilo kaybı vaat eden yöntemler genellikle ani ve geçici başarı sağlar, ancak uzun vadede sağlık üzerinde ciddi riskler barındırır (Fothergill et al., 2016). Diyet hapları ve benzeri ürünler yan etkileri nedeniyle ciddi zarar verebilir. Örneğin, deksenfluraminin pulmoner hipertansiyon ve kalp kapakçık hasarlarına yol açtığı bildirilmiştir (Abenhaim et al., 1996). Bu tür güvenli olmayan uygulamalar sağlığı ve hatta hayatı tehlikeye atabilir.

Öte yandan, fiziksel aktivite, beslenme düzeni ve yaşam tarzı değişiklikleri ile sağlıklı ve kalıcı kilo kaybı elde etmek mümkündür (Bray et al., 2018). Ancak bu süreç sabır, özdisiplin ve kararlılık gerektirir. Düzenli fiziksel egzersiz, dengeli ve sağlıklı beslenme, stres yönetimi gibi unsurlara odaklanmak gerekir (Dietz et al., 2015). Hızlı sonuçlar beklemek yerine, küçük ama kalıcı adımlarla ilerlemek önemlidir.

Sonuç olarak, sağlıklı kilo verme yöntemleri uzun soluklu bir süreçtir ve en büyük hazine olan sağlığı korumak için özdisiplin ve çaba gerektirir. Kısa yollar aramak yerine, hayat boyu sürecek sağlıklı yaşam tarzı değişikliklerine odaklanmak gerekmektedir.

Kilo yönetimi ve obezite tedavisi, tıp dünyasında halen tam olarak çözüme kavuşturulamamış bir sorun olmaya devam etmektedir. Zayıflama isteği, özellikle kozmetik endüstrisi tarafından körüklenen bir pazarın varlığına zemin hazırlamış, bu da birçok etik dışı ve güvenli olmayan ürünün piyasaya sürülmesine neden olmuştur (Santana, 2021). Aminoreks fumarat da bu bağlamda trajik bir örnek teşkil etmektedir. 1960'larda obezite tedavisi amacıyla kullanıma sunulan bu ilaç, ciddi kardiyotoksisite (kalbe) yan etkileri nedeniyle kısa süre sonra birçok ülkede yasaklanmıştır (Fong, 2020). Ne yazık ki, bu yasağa rağmen kaçakçılık yoluyla pazara sürülen aminoreks, pulmoner hipertansiyon ve kalp yetmezliği gelişimine yol açarak, özellikle Avrupa'da çok sayıda insanın hayatını kaybetmesine neden olmuştur (Montani et al., 2013).

 

1964 ile 2009 yılları arasında piyasaya sürüldükten sonra sağlık riskleri nedeniyle geri çekilen 25 anti-obezite (şişmanlık karşıtı) ilacın 23'ü, monoamin nörotransmitterleri (sinir hücreleri arasında sinyal iletiminde rol oynayan kimyasallar) üzerinden merkezi bir etki mekanizmasına (vücuttaki işlevleri düzenleyen sistem) sahipti. Geri çekilme kararlarının yaklaşık %80'i anekdot (kişisel gözlem veya deneyime dayanan) raporlara dayanıyordu. İncelenen vakaların %83'ünde, kardiyovasküler (kalp ve damar sağlığını ilgilendiren) ve psikiyatrik (ruh sağlığı ile ilgili) advers (istenmeyen) ilaç reaksiyonları, uyuşturucu kullanımı ve bağımlılık geri çekilmelerin başlıca nedenleriydi. Ölümlerin %28'i ise bu ürünlerle ilişkilendirilmişti. ⁷⁸  

 

#	Tıbbi ürün	Birincil etki mekanizması	Terapötik endikasyon	Lansman tarihi	İlk ADR raporunun yılı	İlk çekildiği yıl	Geri çekilen ülkeler	Geri çekilmenin birincil nedeni	Kanıt düzeyi
1	Amfepramon (dietilpropion)	SNDRA	Şişmanlık	1957	1974	1975	Türkiye, İsveç, Umman, Birleşik Arap Emirlikleri, Norveç, Venezuela, AB, Fransa, İngiltere, Brezilya	Kardiyotoksisite	4
2	Amfetamin	SNDRA	Obezite, narkolepsi	1939	1957	1973	ABD, Birleşik Arap Emirlikleri, Türkiye, Umman, Malezya, Nijerya	Uyuşturucu bağımlılığı ve bağımlılığı	4
3	Aminoreks fumarat	SRI	Şişmanlık	1962	1967	1967	Almanya, Venezuela, isviçre, Avusturya	Kardiyotoksisite	4
4	Benflorex	SRI	Obezite, diyabet	1976	2003	2009	Avrupa	Kardiyotoksisite	3
5	Klorfentermin	SRI	Şişmanlık	1962		1969	Almanya, Venezuela	Kardiyotoksisite	5
6	Clobenzorex	SNDRA	Şişmanlık	1966	1986	2000	Mauritius, ABD, Umman	Uyuşturucu bağımlılığı, psikiyatrik	4
7	Cloforex	SRI	Şişmanlık	1965	1967	1967	Almanya, İsveç, Venezuela	Kardiyotoksisite	4
8	Siklovalon + retinol + tiratricol	Safra asidi salgılanması	Hiperlipidemi, dispepsi, obezite	1964	1984	1988	Fransa	Karaciğer toksisitesi	4
9	Deksfenfluramin	SRI	Şişmanlık	1995	1995	1997	Dünya çapında	Kardiyotoksisite	4
10	Fenbutrazat	NDRA	Şişmanlık	1957	1963	1969	Avrupa	Uyuşturucu bağımlılığı, psikiyatrik	2
11	Fenfluramin	SRI	Şişmanlık	1973	1981	1997	Dünya çapında	Kardiyotoksisite	3
12	Fenproporeks (perfoksen)	NRA	Obezite, narkolepsi, DEHB	1966	1997	1999	Avrupa, Brezilya	Uyuşturucu bağımlılığı, psikiyatrik	4
13	İyotlu kazein strophantin	Tiroksin analoğu	Şişmanlık	1944	1964	1964	Amerika Birleşik Devletleri	Endokrin, metabolizma	4
14	Levamfetamin	SNDRA	Şişmanlık	1944	1954	1973	ABD, Umman, Birleşik Arap Emirlikleri	Uyuşturucu bağımlılığı ve bağımlılığı	4
15	Mazindol	NRDA	Şişmanlık	1970	1980	1987	Umman, Brezilya	Uyuşturucu kullanımı, psikiyatrik (lityum ile etkileşim)	4
16	Mefenoreks (metilfenetilamin)	SNDRA	Şişmanlık	1966	1995	1999	Avrupa, Umman	Uyuşturucu bağımlılığı, psikiyatrik	4
17	Metamfetamin (desoksifedrin)	SNDRA	DEHB, obezite	1944	1971	1973	ABD, Türkiye, Umman, Nijerya	Uyuşturucu bağımlılığı, uyuşturucu bağımlılığı	4
18	Fendimetrazin	NDRA		1961	1979	1982	Türkiye	Uyuşturucu bağımlılığı	4
19	Fenmetrazin	NDRA	Şişmanlık	1956	1959	1982	Türkiye, Umman, Nijerya	Uyuşturucu bağımlılığı	4
20	Fentermin	NDRA	Şişmanlık	1959	1964	1981	İsveç, Birleşik Arap Emirlikleri, Mauritius, Türkiye, Umman, Birleşik Krallık, Venezuela	Uyuşturucu bağımlılığı	4
21	Fenilpropanolamin (norpsödoefedrin)	NDRA	Burun tıkanıklığı, obezite	1947	1985	1987	Almanya, Brezilya, Malezya, Singapur, ABD, Umman, Kanada, Küba, Hindistan	Hemorajik inme	4
22	Pipradrol	NDRI	Obezite, narkolepsi, DEHB	1953	1968	1982	ABD, Türkiye, Danimarka, Venezuela	Uyuşturucu bağımlılığı	4
23	Pirovaleron	NDRA	Obezite, kronik yorgunluk sendromu	1974	1975	1979	Fransa	Uyuşturucu bağımlılığı	4
24	Rimonabant	CB1 antagonist / ters agonist	Şişmanlık	2006	2006	2007	Avrupa, Hindistan	Psikiyatrik	1
25	Sibutramine	SNRI	Şişmanlık	2001	2002	2002	AB; 4 Asya ülkesi; Avustralya; Kanada; Meksika; Yeni Zelanda; ABD	Kardiyotoksisite, psikiyatr	4

 

 

2.18.1 İlk Kez Nadir Bir Hastalıklar İçin Küresel İşbirliği Çağrısında Bulunuldu

 

1973 - Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Primer Pulmoner Hipertansiyon Toplantısı

 

Dünya Sağlık Örgütü koordinasyonunda 1973 yılında Aminorex adlı iştah kesici ilacın kullanımının yol açtığı primer pulmoner hipertansiyon (PPH) salgını nedeniyle tarihte ilk kez nadir bir  hastalıklar için küresel işbirliği çağrısında bulunuldu.

 

 

2.18.2 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) - 1. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Toplantısı

 

1973 yılında Cenevre, İsviçre'de 15-17 Ekim tarihlerinde gerçekleştirildi. 

   

Aminorex adlı iştah kesici ilacın kullanımının pulmoner hipertansiyon vakalarında 10 kat ve yarısı ölümle sonuçlanan primer pulmoner hipertansiyon vakalarında 42 kat artışa neden oldu. Bu durum Klob’un 1865 yılında belirgin bir iltihap olmadan akciğer damarlarında inflamatuar değişiklikler olduğunu bildirmesinden 108 yıl, Romberg’in 1891’de "Primer Pulmoner Vasküler Skleroz" olarak adlandırdığı durumu tanımlamasından 82 yıl sonra küresel düzeyde harekete geçilmesine sebep oldu. 

 

  

 

7 Nisan 1948’de kurulan Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), primer pulmoner hipertansiyon (PPH) hakkındaki bilimsel bilgiyi değerlendirmek üzere harekete geçti. 15-17 Ekim 1973 tarihlerinde İsviçre'nin Cenevre kentinde düzenlediği ilk Dünya Pulmoner Hipertansiyon Toplantısına, dünyanın dört bir yanından davet edilen 22 uzmandan 19'u katıldı. Bu toplantıda DSÖ, PPH hakkında mevcut bilgileri gözden geçirmek ve hastalığın klinik (tedavi ve bakım) ile patolojik (yapısal değişiklikler) terminolojisini standardize etmek amacıyla özel bir çalışma grubu oluşturdu. ^1,83 Böylelikle tarihte ilk kez, nadir bir hastalıklar için küresel işbirliği çağrısında bulunuldu.

 

 

 

DSÖ Primer Pulmoner Hipertansiyon Toplantısı katılımcılarının alfabetik olarak düzenlenmiş listesi: ⁸³

Katılımcılar:

1. Dr. S. Gilbert Blount, Jr. (1916–2010), Professor of Medicine and Head, Division of Cardiology, University of Colorado School of Medicine, Denver, Colo., USA (Rapporteur)
2. Dr. Henri Denolin (1915-2005), Professor of Medicine and Chief, Department of Cardiology, Hospital Saint-Pierre, Brussels, Belgium
3. Dr. Luigi alberto Donato, Professor of Medicine and Director, CNR Laboratory of Clinical Physiology, University of Pisa, Pisa, Italy
4. Dr. Franklin Harold Epstein (1924-2008), Professor of Epidemiology, Institute of Social and Preventive Medicine, University of Zurich, Switzerland (Rapporteur)
5. Dr. Alfred Paul Fishman (1918-2010), Professor of Medicine, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pa., USA
6. Dr. Matti Henrik (Heikki) Frick (1931-2013), Cardiovascular Laboratory, University Central Hospital, Helsinki, Finland
7. Dr. Hans Peter Gurtner (d. 1927-), Professor of Medicine, Cardiology Department, University Medical Clinic, Berne, Switzerland
8. Dr. C. Norman Gillis (1933-2001), Professor of Anesthesiology and Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, Conn., USA
9. Peter Charles Harris (1923-2002), Professor of Cardiology, Cardiothoracic Institute, London, England (Chairman)
10. Dr. Donald Albert Heath (1928-1997), Professor of Pathology, Medical School, University of Liverpool, England
11. Dr. Otto Kraupp (1920-1998), Professor of Pharmacology and Director, Institute of Pharmacology, University of Vienna, Austria
12. Dr. Claude Lenfant (1982-2003), Director, Division of Lung Diseases, National Heart and Lung Institute, Bethesda, Md., USA
13. Dr. Franz Loogen (1919- 2010), Professor of Medicine and Director, First Medical Clinic B, University of Dusseldorf, Federal Republic of Germany
14. Dr. Nurmukhamed Mukhamedovich Muharlyamov (1930-1989), Professor and Chief, Clinical Department, Mjasnikov Institute of Cardiology, Academy of Medical Sciences of the USSR, Moscow, USSR
15. Dr. Pierre Moret, Professor in the Faculty of Medicine and Deputy Chief Physician, Cardiology Centre, Hôpital Cantonal, Geneva, Switzerland
16. Dr. J. L. Rivier, Professor and Deputy Chief Physician, Cardiology Department, Hospital Cantonal Universitaire, Lausanne, Switzerland
17. Dr. Cornelis Adriaan Wagenvoort (1920-1995), Professor of Pathology, University of Amsterdam, Netherlands
18. Dr. J. A. Will, Associate Professor, Department of Veterinary Science, College of Agricultural and Life Sciences, University of Wisconsin, Madison, Wisc., USA
19. Dr. P. Wirz, Department of Internal Medicine, Medical Polyclinic, University of Zurich, Switzerland

 

Katılamayanlar: 

1. Dr. Zdenek Fejfar (1916-2003), Professor of Medicine, University of Prague, Czechoslovakia
2. Dr. Dante Peñaloza, Professor of Cardiology and Chief, Cardiovascular Laboratory, Peruvian University of Medical and Biological Sciences, Lima, Peru
3. Dr. I. Singh, Directorate General, Armed Forces Medical Services, New Delhi, India

 

WHO Sekreteryası:

1. Dr. Shuichi Hatano, Medical Officer, Cardiovascular Diseases, World Health Organization, Geneva, Switzerland (Secretary)
2. Dr. V. Khatchatourov, Medical Officer, Non-Communicable Diseases, World Health Organization, Geneva, Switzerland
3. Dr. Toma Strasser, Acting Chief, Cardiovascular Diseases, World Health Organization, Geneva, Switzerland

 

DSÖ'nün düzenlediği bu tarihi toplantı, öncelikle pulmoner hipertansiyon için net ve anlaşılır bir sınıflandırma sistemi geliştirilmesini hedefledi. Bunun yanında, hastalığın ortaya çıkış nedenleri ve vücutta yarattığı değişimler detaylı bir şekilde incelendi, mevcut ve gelecekteki tedavi seçenekleri üzerine kapsamlı tartışmalar yapıldı. Ancak toplantının belki de en önemli sonucu, Primer Pulmoner Hipertansiyon Çalışma Grubu'nun, nadir görülen hastalıkların verilerinin düzenli ve standart bir biçimde toplanması için uluslararası bir kayıt sistemi oluşturulması yönündeki çağrısı olmuştur. Bu adım, nadir hastalıkların yönetimi ve araştırılmasında dünya genelinde birlikteliği ve düzeni sağlama amacına hizmet etmektedir. ^1,9,20

 

 

 

PPH'nin en kapsamlı şekilde, 1970 yılında Avrupa'daki 51 merkezden toplanan 156 vaka üzerinden elde edilen verilerle Wagenvoort'lar tarafından tanımlandı. Bu tanımlama, Donald Albert Heath (1928-1997), Jesse Efrem Edwards (1911–2008) ve Wagenvoort, arter hastalığının şiddetini ve spesifik lezyonları sınıflandıran bir sistem geliştirdiler. ⁹ 

 

 

Pulmoner arter hastalığının evrelerini ve lezyon tiplerini şöyle tanımlıyordu:

 

1. Konsantrik intimal fibrozis: Damar iç yüzeyinde kalınlaşma
2. Medial hipertrofi: Damar duvarında kas tabakasında artış
3. Pleksiform lezyonlar: Damar yapısında yoğun hücre birikimi ile oluşan karmaşık yapılar
4. In situ tromboz: Damar içinde pıhtı oluşumu
5. Dilatasyon lezyonları: Damar genişlemeleri
6. Angiomatoid lezyonlar: Anormal damar oluşumları

 

Bu anatomik bulgular, hastalığın nasıl ilerlediğini anlamak için yapılan araştırmalara bugün de temel oluşturmaktadır. ⁹ Toplantıda, PPH'nin klinik ve patolojik değerlendirilmesinde, 1970 yılındaki Wagenvoort'ların çalışmasına başvuruldu.

 

Primer pulmoner hipertansiyon (PPH), 1973 yılında Cenevre'de yapılan Dünya Sağlık Örgütü toplantısında ele alındı. Bu toplantıda, hastalığın klinik ve patolojik anlayışı ilk kez bir konsensüs konferansında, uzlaşı toplantısında değerlendirildi ve ortak bir görüş oluşturuldu. ⁹

 

Kronik pulmoner kalp hastalığına neden olabilecek hastalıklar aşağıda, geniş etiyolojik gruplara göre sınıflandırılmıştır: ⁸³

 

1. Akciğerin hava yollarını ve alveolleri etkileyen hastalıklar

    1.1 Genelleştirilmiş hava yolu tıkanıklığı ile kronik bronşit, emfizemli veya emfizemsiz
    1.2 Bronşiyal astım
    1.3 Bronşit veya astım olmaksızın emfizem
    1.4 Emfizemli veya emfizemsiz pulmoner fibrozis,
    nedeniyle:
        (a) Tüberküloz
        (b) Pnömokonyoz
        (c) Bronşektazi
        (d) Diğer pulmoner enfeksiyonlar
        (e) Radyasyon
        (f) Mukoviskidoz
    1.5 Pulmoner granülomlar ve infiltrasyonlar
        (a) Sarkoidoz
        (b) Kronik difüz interstisyel fibroz
        (c) Berilyoz
        (d) Eozinofilik granülom veya histiyositoz
        (e) Malign infiltrasyon
        (f) Skleroderma
        (g) Dissemine lupus eritematozus
        (h) Dermatomiyozit
        (i) Alveolar mikrolitiazis
    1.6 Pulmoner rezeksiyon
    1.7 Konjenital kistik akciğer hastalığı
    1.8 Yüksek irtifa hipoksisinden

 

2. Göğüs kafesi hareketlerini esas olarak etkileyen hastalıklar

    2.1 Kifoskolyoz ve diğer göğüs deformiteleri
    2.2 Torakoplasti
    2.3 Plevral fibroz
    2.4 Kronik nöromusküler zayıflık örn., poliomiyelit
    2.5 Alveolar hipoventilasyon ile obezite
    2.6 İdiyopatik alveolar hipoventilasyon

3. Pulmoner vaskülatürü esas olarak etkileyen hastalıklar

    3.1 Arter duvarının primer etkilenmeleri
        (a) Primer pulmoner hipertansiyon
        (b) Poliarteritis nodoza
        (c) Diğer artritler
    3.2 Trombotik bozukluklar
        (a) Primer pulmoner tromboz
        (b) Orak hücre anemisi
    3.3 Emboli
        (a) Akciğer dışındaki trombozdan emboli
        (b) Şistozomiyazis (bilharziyazis)
        (c) Malign emboli
        (d) Diğer emboli
    3.4 Mediastinal tümörler, anevrizma, granülom veya fibroz tarafından ana pulmoner arterler ve venler üzerindeki basınç.

 

* Not: Bu sınıflandırma, Dünya Sağlık Örgütü'nün Teknik Rapor Serisi'nin 213 numaralı raporundan, 1961 yılında yayınlanan Kronik Cor Pulmonale üzerine WHO Uzman Komitesi Raporu'nun 7-8. sayfalarından alınmıştır. Ek olarak, 1 numaralı ekteki bilgiler sayfa 38 ve 39'da bulunabilir.

 

Toplantıda ileri sürülen uluslararası kayıt sistemi hayata geçirilemese de, 1981 yılında Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (National Heart, Lung, and Blood Institute) Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) hastaları için ulusal bir kayıt oluşturdu. Bu kayıt, istatistiksel-epidemiolojik veriler, patoloji bilgileri ve 32 klinik merkezden oluşan üç ana bileşen içeriyordu. Kayıt, 1987 yılında kapandığında, hastalığın klinik, patofizyolojik ve morfolojik özelliklerinin anlaşılmasında beklenenden daha fazla başarı sağlamıştı. Ayrıca, bu iş birliğinin getirdiği memnuniyetle katılımcılar, sonraki dönemlerde yeni klinik denemelere yöneldiler. ²⁰


Ulusal çalışmanın analizlerinden elde edilen deneyimler doğrultusunda, DSÖ’nün sınıflandırması revize edildi. Kayıt sistemi, PPH klinik sendromunun, yani hastalığa ait belirti ve bulguların, çeşitli nedenlerle ve damar yapısında oluşan farklı lezyon türlerine (damarlarda oluşan yapısal bozukluklar veya hasarlar) bağlı olarak ortaya çıkabileceğini gösterdi. ^1,20

 

Öte yandan genetik yatkınlığa bağlı ailesel primer pulmoner hipertansiyon üzerine yapılan bağımsız araştırmalar, hastalığın damarlarda yarattığı yapısal değişiklikleri net bir şekilde ortaya koydu. ¹

 

Hastalığın damarlarda yarattığı değişimler arasında:

 

1. Lezyon Türleri:

• Pleksiform Lezyonlar: Karmaşık damar yapıları
• Dilate Damar Lezyonları: Damar genişlemeleri
• Histolojik Lezyonlar: Mikroskobik doku hasarları

 

2. Ek Yapısal Değişiklikler:

• Medial Hipertrofi: Damar duvarı kalınlaşması
• İntimal ve Medial Kalınlaşmalar: Damarların iç ve orta katmanlarının kalınlaşması
• Trombotik Lezyonlar: Pıhtılaşmaya bağlı damar hasarları
• Nekrotizan Arterit: Dokularda ölüme neden olan iltihaplanma

 

Araştırmalar ayrıca, PPH'nin sadece küçük akciğer atardamarlarını değil, başka damar bölgelerini de etkileyebileceğini gösterdi. 

 

3. Farklı Damar Segmentlerini Etkileyen Lezyonlar:

• Pulmoner Veno-Okklüzif Hastalık: Akciğer toplardamarı tıkanıklığı
• Pulmoner Kapiller Hemanjiyomatozis: Damar içinde anormal damar büyümeleri

 

Bu kapsamlı araştırmalar, pulmoner hipertansiyonun (PPH) başlangıçta varsayılandan çok daha karmaşık bir hastalık olduğunu gösterdi. Hastalığın çeşitli nedenlerden kaynaklanabilmesi ve damar yapısında farklı değişikliklere neden olabilmesi, tanı ve tedavi süreçlerinin her birey için özelleştirilmesini zorunlu kıldı. Bu bulgular, PPH'nin tek bir mekanizma ile değil, birden fazla faktörün etkileşimi sonucu ortaya çıkabileceğini kanıtladı. ¹

 

1973'te Cenevre'de Gerçekleşen WHO Primer Pulmoner Hipertansiyon Toplantısının Sonuçları: ⁷⁵

 

1973 yılında Cenevre'de Dünya Sağlık Örgütü’nün ev sahipliğinde düzenlenen Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) toplantısının sonuçları, 45 sayfalık kapsamlı bir doküman olarak yayınlanmıştır. Dokümanda PH için net bir hemodinamik tanım yapılmasa da, tanı sürecine yönelik önemli noktalar ek bölümde belirtilmiştir:

 

1. Güvenilir pulmoner basınç ölçümü sağlamak için sağ kalp kateterizasyonu (RHC) şarttır.
2. Ortalama pulmoner arter basıncı (mPAP) yaşa göre fazla değişmez ve sağlıklı bireylerde 20 mmHg'yi geçmez.
3. mPAP değeri 25 mmHg'nin üzerindeyse PH tanısı kesindir.

 

 

  

 

2.19.1- John Robert Vane (1927-2004) - Prostasiklini keşfetti
 

1976 Yılında Keşfedilen Prostasiklin: PAH İçin Etkili Bir Vazodilatör ve Tedavide Prostasiklin (EPO/PGI₂) Yolağının Gelişimi

   

Primer Pulmoner Hipertansiyon tedavisindeki ilk önemli adım, prostaglandinlerin keşfi ve daha sonra ne olduğunun anlaşılmasıyla başladı. Bu öykünün temelleri, 1935 yılına dayanıyor. O yıl, bilim dünyası için önemli bir keşfe imza atıldı. Genç bir araştırmacı olan von Euler, insan spermini incelerken ilginç bir madde grubu tespit etti. Bu maddelerin prostat bezinden salgılandığını düşünerek onlara "prostaglandin" adını verdi.

Zaman içinde yapılan araştırmalar, von Euler'in keşfinin sadece buzdağının görünen kısmı olduğunu gösterdi. Prostaglandinler, sadece prostat bezinde değil, vücudun neredeyse her köşesinde üretilen ve hayati öneme sahip moleküllerdi. Ancak bu moleküllerin gerçek potansiyelinin anlaşılması için 1960'ları beklemek gerekecekti.

 

 

1960'lar ve 70'ler, prostaglandin araştırmalarının altın çağı oldu. İki İsveçli bilim insanı - Sune K. Bergström ve öğrencisi Bengt Samuelsson - ile İngiliz araştırmacı John Vane, bu alanda çığır açıcı çalışmalara imza attılar. Bu üç bilim insanının özverili çalışmaları, prostaglandinlerin yapısını, işlevlerini ve vücuttaki rollerini aydınlattı. Farklı prostaglandin türlerini izole edip tanımladılar ve bunların vücuttaki etkilerini detaylıca analiz ettiler.

 

Bu olağanüstü başarıları, 1982 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü ile taçlandırıldı. Üç araştırmacı bu prestijli ödülü paylaşarak, bilime katkılarının evrensel düzeyde tanınmasını sağladılar. Bu çalışmalar, sadece PAH tedavisi için değil, modern tıbbın birçok alanı için yeni ufuklar açtı. ²⁰⁸

Söğüt kabuğundan elde edilen salisilik asit içeren ilaçlar, eski Sümer ve Mısır medeniyetlerinden beri kullanılmaktaydı. Hipokrat (M.Ö. 460-370) da M.Ö. 400'lerde ateş düşürücü olarak söğüt çayından bahsetmişti. 18. yüzyılda söğüt özünün ateş, ağrı ve iltihaplanmayı azalttığı anlaşıldı. 19. yüzyıla gelindiğ eczacılar, söğüt özünün aktif bileşeni olan salisilik asitle ilgili çeşitli kimyasalları deniyor ve reçete ediyorlardı. 1853'te kimyager Charles Frédéric Gerhardt (1816-1856), ilk kez asetilsalisilik asit üretti. Bayer firması, 1897'de bu bileşiği daha az tahriş edici bir alternatif olarak geliştirmiş ve 1899'da Aspirin adıyla piyasaya sürmüştür. Aspirin ismi, Almanca'daki Asetilspirsäure (Asetilsalisilik Asit) sözcüğünden türetilmiştir. Spirsäure (Salisilik Asit) ise, bu asidin elde edilebildiği bir bitki olan Spirea ulmaria'nın (Çayır Düğünçiçeği) adından gelmektedir. Aspirin isminde, "a-" öneki asetilasyonu, "-spir-" kısmı Spirsäure'den, "-in" ise ilaçlara verilen tipik son ek olarak kullanılmıştır. Böylece telaffuzu kolay bir isim oluşturulmuştur. Aspirin, 20. yüzyılın başlarında popülerlik kazanmış, ancak işleyişi tam olarak anlaşılmamıştır. ⁸⁹

 
Prostaglandinlerin hücre iletişimindeki rolünü tanımlamasından yıllar önce, küçük John Vane'in 12 yaşında mutfakta yaptığı kimya deneyi beklenmedik bir patlamayla sonuçlanmıştı. Kim bilebilirdi ki, o gün mutfağı havaya uçuran meraklı çocuk, yıllar sonra prostaglandinler üzerindeki çığır açıcı çalışmalarıyla PAH için tedavi arayışında bir başka 'patlama' yaratacaktı? Bunsen brülöründen yükselen alevler mutfağı yakarken, gelecekte binlerce PAH hastasının içinde umut ateşini yakacak bilim insanının ilk 'patlaması' olmuştu bu. Vane'in çocukluğunda yaktığı o kıvılcım, belki de gelecekte hastaların umutlarını göklere uçuracak bilimsel keşiflerin ilk kıvılcımıydı. ^90,96,98

 

 

Salisilik asidin (SA) 4000 yıllık şifa yolculuğunda, vücutta nasıl ağrı kesici ve ateş düşürücü etkiler yarattığını anlama merakı, bilimde devrim yarattı. Vane'nin, SA'nın sentetik türevi olan Aspirin'in çalışma mekanizmasını ve prostaglandinlerin işlevlerini keşfetmesi, PAH hastalarına umut dolu tedavi seçenekleri sundu. Aspirin'den Epoprostenol’e uzanan bu ilham verici yolda John Vane'in çığır açan keşiflerine geçmeden önce, dilerseniz gelin bir de Aspirin’in büyüleyici hikayesine yakından bakalım!

 

 PAH'ın Tarihçesi -19.2- 'Aspirin'in Tarihçesi

 PAH'ın Tarihçesi -19.3- Salisinin Keşfi ve İsimlendirilmesi

 PAH'ın Tarihçesi -19.4- Boya Sektörünün Önde Gelen Kuruluşlarından Bayer, İlaç Sektörüne Adım Atıyor

 PAH'ın Tarihçesi -19.5 - Eroin ve Aspirin: Bayer'in Laboratuvarında Kıyasıya Rekabet

 PAH'ın Tarihçesi -19.6- Aspirin

 PAH'ın Tarihçesi -19.7- Aspirinin Asıl Mucidi: Felix Hoffmann mı, Arthur Eichengrün mü?

 

 

2.19.8- Vane, Prostasiklini Keşfeti ve Sentetik Versiyonu Olan Epoprostenolü Sentezledi
 

1976 - John Robert Vane (1927-2004)

   

Dünyanın en popüler ilacı olan aspirinin, ağrı ve ateş üzerindeki etkilerinin nasıl gerçekleştiği 1970'lere kadar büyük bir bilinmezlik olarak kalmıştı. John Vane'in aspirin üzerine yaptığı çalışmalar, prostaglandinlerin rolünü açığa çıkararak, bu ilacın etki mekanizmasının daha iyi anlaşılmasına yol açmıştır. Vane'in araştırmaları sayesinde, aspirinin ağrı ve ateşi nasıl azalttığı modern farmakoloji alanında önemli ilerlemelere neden olmuştur.

 

Bilimsel disiplinlerdeki katı sınırları reddeden Vane, "Etiketler gerçeği gizler" diyerek, kendini bir eczacıdan çok bir "deneyselci" olarak görüyordu. ⁹⁷ Doyumsuz bir merakla donanmış, sağlam fikirleri hemen sezip değerlendirebilen ve yanlışları hemen fark edebilen bir bilim insanıydı. ⁹⁰ 1950'lerde Dresdale, kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan genel bir vazodilatör olan Tolazolin'in, pulmoner arter hipertansiyonuna (PPH) olumlu yanıt verdiğini duyurdu. ¹²⁷ Ancak bu ilacın sadece akciğerlerde değil, tüm vücutta damar genişlemesine ve tansiyon düşüşüne neden olması, pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör arayışını başlattı. Bu çağrıya kayıtsız kalmayan Vane, henüz 28 yaşındaydı. Vane, 1955'te Londra Üniversitesi Kraliyet Cerrahlar Koleji'ndeki Temel Tıbbi Bilimler Enstitüsü'nde kıdemli öğretim üyesi olarak çalışmaya başladı ve burada vazoreaktif hormonlar, özellikle prostaglandinler ve bunların pulmoner dolaşımdaki rolleri üzerine çalışmalar yürütmeye başladı. ⁹² Hayvanların bilimsel araştırmalardaki etik kullanımını savunması, onu radikal grupların hedefi haline getirdi. Evine yapılan bombalı saldırılara varan eylemlere rağmen, insanlığın yararına olan çalışmalarını kararlılıkla sürdürdü. ⁹⁰

 

Vane'in topluma en büyük katkısı, günlük düşük doz aspirin kullanımının kalp krizi ve felçleri önlediğini ve her yıl milyonlarca hayatı kurtardığını ortaya koyan bilimin temelini atmasıydı. 

 

Tıp dünyasına bir diğer önemli katkısı hipertansiyon tedavisi için kan basıncını düzenleyen anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE; "Angiotensin-Converting Enzyme") inhibitörlerinin ve yüksek tansiyon ilaçlarının geliştirilmesine de öncülük etti. Bilim dünyasına en büyük teknik katkısı ise, kanla yıkanmış süperfüzyon biyotahlil tekniğini geliştirmesiydi.

Vane'in bilim dünyasına en önemli teknik katkısı, kanla yıkanmış süperfüzyon biyotahlil tekniğini geliştirmesi oldu. Kırk yılı aşkın araştırma kariyeri boyunca geliştirdiği bu yenilikçi yöntem, kan damarlarının genişlemesini ve kan basıncını düzenleyen hormonların etkilerinin anlık olarak izlenmesini mümkün kıldı ve birçok önemli tıbbi keşfin önünü açtı. ⁹⁹  

 

Bunların yanı sıra ve tabi ki nadir görülen perimer pulmoner hipertansiyon (PPH) hastaları için de umut ışığı oldu. ^90,98

 

 

Vane'in yaptığı buluşlar sayesinde, vücudumuzda oluşan iltihaplanma (inflamasyon) daha iyi anlaşıldı. Onun çalışmaları, hastalıklarla mücadele etmemize yardımcı oldu. ⁹⁰  Aspirinin prostaglandin sentezini bloke ederek çalıştığını gösterdiği ve prostasiklin ve biyolojik önemini keşfettiği için 1982 yılında Nobel ödülüne layık görüldü. ⁹⁰ 

 

John Vane'in birçok keşfi, biyolojik test (bioassay) yöntemlerinin dahice uygulanmasına dayanıyordu. Geliştirdiği biyotahlil tekniğinde, biyolojik test dokuları sırayla düzenlenir ve bir organın sıvısı (perfüzyon) veya dolaşımdaki kanla yıkanırdı. Bu şekilde, üç ya da dört dokunun farklı duyarlılıkları, araştırılan her madde için benzersiz bir desen ya da 'parmak izi' oluşturuyordu. Bu dokular, kimyasal olarak kararsız bileşiklerin benzersiz parmak izlerini ortaya çıkarmak için seçiliyordu. Bu bileşiklerin aktiviteleri, başka bir işlemle kaybolabilirdi. En önemlisi, bu teknik, daha önce tanınmayan biyolojik olarak aktif maddelerin anında tespit edilmesine izin veriyordu. ^97,98

 

Kanla yıkanmış biyotahlil tekniğinin önemli bir kullanımı, vazoaktif maddelerin dolaşım tarafından nasıl ele alındığını incelemekti. Prostaglandinler, 1935 yılında İsveçli fizyolog Ulf von Euler tarafından insan sperminde keşfedilen ve ilk olarak prostat bezi tarafından salgılandığı düşünülen biyolojik olarak aktif lipid bileşiklerdir. Prostaglandinlerin vücutta çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde rol oynuyorlardı ve Vane asprinin bu prostaglandinlerle etkileşime girerek fayda sağladığına inanıyordu. Prostaglandinlerin özellikle inflamasyon, ağrı, ateş gibi yanıtların düzenlenmesinde ve gebelik, doğum, kan pıhtılaşması gibi hayati işlevlerin kontrolünde kritik öneme sahip olduğu anlaşılacaktı. ¹⁰⁰

 

Vane ve Priscilla Piper (1939- 2021), Vane'nin aspirinin etki mekanizmasını anlamak için yaptığı ilk önemli çalışmada, deney hayvanı olarak kullanılan kobayların akciğerlerinden alınan sıvıyı, tavşanların ana damar dokusuna uyguladılar. Bu deney özellikle şiddetli alerjik reaksiyonları (anafilaktik şok) anlamak için tasarlanmıştı.  Aspirin, kobay akciğerlerinin ürettiği ve tavşan damar dokusunun kasılmasına neden olan bir maddenin salınmasını engelliyordu. 1971'de Vane, başlangıçta ne olduğunu bilmedikleri ve "tavşan-aort kasılma maddesi" (RCS; Rabbit-aorta Contracting) adını verdikleri bu maddenin aslında bir prostaglandin olduğunu keşfetti. ¹⁰⁰

Vane ve Piper bulgularını, 23 Haziran 1971 tarihli Nature dergisinde yayımlanan bir makalede, aspirinin ve benzeri ilaçların (steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar veya NSAID; the nonsteroidal anti-inflammatory drugs) prostaglandin üretimini engelleyerek (inhibe) çalıştığını açıkladılar. Daha sonraki araştırmalar, aspirin gibi NSAID'lerin, araşidonik asidi prostaglandine dönüştüren siklooksijenaz (COX) enzimini inhibe ederek (engelleyerek) çalıştığını ¹⁰⁰  ve bu sayede ağrı, ateş ve iltihabı hafiflettiğini ortaya koydu. 

 

Daha basit bir ifadeyle, 1935 yılında von Euler tarafından sadece prostatta üretildiği düşünülen ve keşfedilen prostaglandinlerin işlevi çözülememişti. Vane, prostaglandinlerin vücudun her yerinde üretilen ve hücrelerin birbirleriyle haberleşmesini sağlayan kimyasal mesajcılar olduğunu keşfetti. Aspirin, bu mesajlaşma sistemini kısmen yavaşlatarak ağrı ve iltihaplanma gibi istenmeyen sinyallerin azalmasını sağlar.

 

1971 yılında, Vane ve ekibinin araştırmaları, Nature dergisinde üç makale olarak yayımlandı. İngiltere Kraliyet Cerrahlar Koleji’nde farmakoloji profesörü olan Vane, bu çalışmalarında aspirinin nasıl etki gösterdiğini ilk kez bilimsel olarak açıklamış oldu. Aspirinin etkilerini ortaya koyan bu üç makalenin başlıkları şöyleydi:

 

• "Inhibition of Prostaglandin Synthesis as a Mechanism of Action for Aspirin-like Drugs" – Aspirin Benzeri İlaçların Etki Mekanizması Olarak Prostaglandin Sentezinin Engellenmesi
• "The Identification of Prostaglandins and Their Biological Actions" – Prostaglandinlerin Tanımlanması ve Biyolojik Etkileri
• "Aspirin and Other Drugs Inhibiting the Synthesis of Prostaglandins" – Aspirin ve Diğer İlaçların Prostaglandin Sentezini Engellemesi

 

Vane'in çalışmaları, özellikle damar genişlemesi ve daralması gibi vazoreaktif maddelerin metabolizmasını anlamada önemli bir rol oynamış ve akciğerlerimizin sadece hava alıp vermekle kalmayıp, vücudumuzun ürettiği bazı önemli molekülleri düzenleyen metabolik olarak aktif organlar olduğunu göstermiştir. Bu moleküller, vücudumuzun çeşitli işlevlerini kontrol eder ve akciğerlerimiz, bu moleküllerin miktarını ayarlayarak vücudumuzun düzgün çalışmasına yardımcı olur. Bu bulgular, akciğerlerin metabolik fonksiyonları ve otakoid metabolizması üzerine dünya çapında yeni araştırma alanlarının açılmasına öncülük etmiş ve ayrıca, akciğerlerin bu metabolik işlevlerinin astım, pulmoner hipertansiyon ve akut akciğer hasarı gibi hastalıkların gelişiminde önemli bir faktör olduğu anlaşılmıştır. ⁹¹

 

Prostasiklin (epoprostenol), 1976 yılında John Vane liderliğindeki bir grup bilim insanı tarafından (Salvador Moncada (d.1944), Sérgio Henrique Ferreira (1934-2016) vb.), kan damarlarının duvarlarının nasıl kararsız prostanoidler ürettiğini araştırırken keşfedildi. Bu hormon benzeri madde, damarların genişlemesine yardımcı olan ve kan pıhtılaşmasını önleyen (trombosit kümelenmesini durduran) güçlü bir etkiye sahiptir. Prostasiklin, en yüksek düzeyde kan damarlarının iç yüzeyini kaplayan endotel hücrelerince, ardından damar duvarlarının kasılmasını sağlayan düz kas hücreleri tarafından, siklooksijenaz (COX; Cyclooxygenase) yolu ile üretilir. Prostasiklin damar duvarlarının iç katmanlarından dış katmanlara doğru azalır. Ancak, etki uygulamanın durdurulmasından kısa süre sonra kaybolur.

Not: PAH tedavileri hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız. 

 

Prostasiklinin damar genişletici ve pıhtılaşmayı önleyici etkilerinin yanı sıra, hücreleri koruyucu bir etkisi de vardır. Örneğin, kalp krizi modellerinde, kalp krizinin boyutunu küçültür, aritmileri (düzensiz kalp atışları) azaltır, oksijen ihtiyacını düşürür ve hasar görmüş bölgelerden enzim salınımını azaltır. Ayrıca, düz kas hücreleri, endotel hücreleri ve fibroblastlarda (vücuttaki bazı hücre türleri) hücre çoğalmasını engelleyici etkiler ve matriks (hücreler arası madde) salgısını azaltıcı etkiler gösterdiği, aynı zamanda lökositlerde (beyaz kan hücreleri) anti-inflamatuar (iltihap önleyici) bir profil sergilediği gözlemlenmiştir. ¹¹³ 

 

Prostasiklinin keşfi ve aspirin gibi anti-enflamatuar bileşiklerin prostaglandinlerin ve tromboksanların oluşumunu engellemek için nasıl çalıştığının anlaşılması, kalp hastalığı için yeni tedavilere yol açtı. ⁹⁶ Aynı yıl, prostasiklinin sentetik bir versiyonu olan Epoprostenol adında bir molekül üretildi. Ancak, doğal prostasiklin gibi, epoprostenol molekülü de çözelti içinde kararsızdır ve hızlı bir şekilde bozulmaya meyillidir. Bu zorluğun üstesinden gelmek için, prostasiklini keşfeden araştırma ekibi çalışmalarına devam etti ve yaklaşık 1.000 analog sentezledi. ^103,113 

  

PAH (Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon) için endotel (damar iç yüzeyi) yeni bir bakış açısı oldu. İlginç bir şekilde, prostaglandin I2 (PGI2) ve tromboksan A2 (TxA2) gibi maddeler arasındaki dengesizlik, akciğer damarlarında basıncın artmasına ve kalbin sağ tarafına ek yük getirmesine neden olur. PAH ile ilişkilendirilen patofizyolojik mekanizmalar (hastalığın oluşum ve gelişim süreçleri), genellikle kan damarlarının düz kas hücreleri ve endotel hücrelerinin işlev bozuklukları, artmış trombosit (kan pıhtılaşma hücreleri) aktivitesi ve tromboz (pıhtı oluşumu), inflamasyon (iltihaplanma) ve hücresel kemotaksis (hücrelerin belirli kimyasal sinyallere doğru hareketi) gibi aterogenezle (damar sertleşmesi) ilişkilidir. Yani, PAH'nın temelinde bu süreçlerin bir kombinasyonu yatmaktadır. ¹⁰²

 

Prostasiklin (PGI2) bu alana yönelik önemli bir tedavi ajanı olmuştur. Güçlü vazodilatör (damar genişletici), anti-trombotik (pıhtılaşmayı önleyici) ve anti-proliferatif (hücre çoğalmasını engelleyici) etkileri nedeniyle, PGI2 PAH tedavisinde merkezi bir rol oynamaktadır. Ancak PGI2'nin düşük yarılanma ömrü (plazmada yarılanma ömrü = 3-5 dakika) nedeniyle, uzun süreli kullanım için kalıcı bir santral venöz kateter (merkezi damar yolu) ve taşınabilir bir infüzyon cihazı gerekecekti. ¹⁰²

Bu buluştan kısa bir süre sonra, Epoprostenol (sentetik prostasiklin) ilk tıbbi denemesi 1979 yılında kalıcı fetal dolaşıma sahip yeni doğan bir bebekte rapor edilmiştir. Kanada ekibi James E. Lock, Peter M. Olley, Flavio Coceani, Paul R. Swyer ve Richard D. Rowe, "Use of Prostacyclin in Persistent Fetal Circulation (Kalıcı Fetal Dolaşımda Prostasilin Kullanımı)" başlıklı makalelerinde, prostasiklinin Kalıcı Fetal Dolaşımda (PFC, Persistent Fetal Circulation) tedavisinde etkili bir ajan olabileceğini, ancak uzun vadeli güvenlik ve etkinlik için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu ortaya koydu. ¹⁰⁶ Ayrıca bu çalışma, prostasiklinin yalnızca PFC değil, pulmoner hipertansiyon gibi diğer damar hastalıklarında da tedavi edici bir potansiyel taşıdığını göstermiştir.

 

 

Dr. Vane, Temmuz 2002'de Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği tarafından yayınlanan "Pulmoner Hipertansiyonda Gelişmeler (Advances in Pulmonary Hypertension)" dergisinin birinci cildinin üçüncü sayısındaki röportajda, prostasiklin araştırmalarının hiç beklemedikleri bir yönde ilerlediğini anlattı.

Birleşik Krallık'taki laboratuvarında çalışan Polonyalı araştırmacılar, ilacın potansiyelini tamamen farklı bir alanda keşfettiler. Polonya'ya döndüklerinde, bacaklarındaki (ekstremite) damar tıkanıklığı ciddi olan beş hastada prostasiklin denediler. İntra-arteriyel infüzyon (atardamardan ilaç verilmesi) yöntemiyle verdikleri ilaç, hastaların tedavisinde şaşırtıcı ve kalıcı iyileşmeler sağladı.

Dr. Vane, "Prostasiklinin ilk klinik denemeleri pulmoner hipertansiyon için değil, akciğerden çok uzak bölgelerdeki periferik vasküler hastalıklar, yani bacaklar ve kollardaki damar rahatsızlıkları için yapıldı." dedi. ¹⁰⁷ 

 

Prostaglandinlerin PAH Tedavisindeki Rolü:

• Vazodilatasyon: Prostaglandinler, akciğerlerdeki kan damarlarını genişleterek kan akışını artırır ve basıncı düşürür.

• Anti-inflamatuar Etki: Prostaglandinler, damar duvarlarındaki inflamasyonu azaltarak damarların daha esnek olmasını sağlar.

• Trombosit Agregasyonunun Önlenmesi: Prostaglandinler, kan pıhtılaşmasını önleyerek damar tıkanıklıklarını engeller.

 

 

Bilimin Zincirlenme Reaksiyonları

 

Arthur Eichengrün, Amiri Dreser "bundan bir şey olmaz" diyerek Aspirin'i rafa kaldırdığında bile yılmadı. İnatla mücadele ederek ilacın geliştirilmesini sağladı.

 

Eğer Eichengrün pes etseydi, belki de tıp tarihinde muhteşem bir zincir reaksiyon hiç başlamayacaktı. John R. Vane prostaglandinlerin işlevlerini çözemeyecek, prostasiklin keşfedilemeyecek ve Epoprostenol sentezlenemeyecekti. Sonuçta, PAH hastaları hala tedavisiz kalabilirdi.

 

Doğrularından vazgeçersen, yalnızca bugün kaybolmaz; yarının umutları ve hayalleri de karanlıkta kalır.

 

 

 

2.19.9- Watkins, Prostasiklini İlk Kez PPH Üzerinde Denedi
 

1980 - W. David Watkins

 

1980 yılında,W. David Watkins'in liderliğindeki Harvard Tıp Fakültesi ekibi, "Prostacyclin and Prostaglandin E1 for Severe Idiopathic Pulmonary Artery Hypertension (Prostasiklin ve Prostaglandin E1'in Şiddetli İdiopatik Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (IPAH) Tedavisinde Kullanımı)" başlıklı çalışmalarında, şiddetli idiopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (IPAH) tedavisinde prostasiklin ve prostaglandin E1'in etkilerini inceledi. Araştırma, bu biyolojik maddelerin IPAH üzerinde nasıl etkili olabileceğini ortaya koydu.

 

Özellikle, prostasiklinin (PGI2) güçlü vazodilatör etkileri vurgulandı. Prostasiklinin kan damarlarını genişletme, pıhtılaşmayı engelleme ve damarları koruma özellikleri, onu değerli bir tedavi adayı haline getirdi. Sentetik formu olan epoprostenol, IPAH'ta ilk kez kullanıldığında, kan basıncında düşüş, kalp yükünde azalma ve hastaların egzersiz kapasitesinde artış gözlemlendi. Bu bulgular, prostasiklin bazlı tedavilerin geleneksel yöntemlere göre daha başarılı olduğunu gösterdi.

 

Watkins ve ekibi, prostasiklinin primer pulmoner hipertansiyon (PPH) tedavisinde etkili bir vazodilatör olabileceğini duyurdu ve modern PAH tedavisinin temellerini attılar. Ancak, bu tedavilerin uygulanmasında bazı zorluklar ve stabilite sorunları bulunduğunu belirttiler. Ayrıca, tedavinin uzun dönem etkinliklerinin daha fazla araştırma gerektirdiğini vurguladılar. Bu bulgular, PAH tedavisindeki sonraki gelişmelere temel oluşturdu.

 

Prostasiklin (PGI2) ile Prostaglandin E1 (PGE1) karşılaştırıldığında

Düşünün ki vücudunuzdaki kan damarları bir şehirdeki yollar gibidir:

 

PROSTASİKLİN (PGI2):

• Özellikle akciğer damarlarına odaklanır (tıpkı şehrin ana arterlerine öncelik vermek gibi)
• PAH ve ateroskleroz tedavisinde tercih edilir
• Trombosit aktivasyonunu engeller (yani yolda trafik tıkanıklığını önler)
• Uzun süreli etki gösterir
• Akciğer damarlarında daha güçlü genişleme sağlar. Başka bir ifadeyle pulmoner dolaşıma özgü bir damar genişletici.

 

PROSTAGLANDİN E1 (PGE1):

• Vücuttaki tüm damarlarda genel bir etki gösterir (şehrin tüm sokaklarını etkiler)
• Yenidoğan kalp hastalıkları ve erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılır
• Daha kısa süreli etki gösterir
• Sistemik (tüm vücutta) kan basıncını düşürür

SOMUT ÖRNEK: Prostasiklin'i, sadece akciğerlerdeki tıkalı ana yolları açan özel bir ekip gibi düşünebilirsiniz. Çok spesifik bir alanda, uzun süre çalışır.

Prostaglandin E1'i ise şehrin tüm yollarını genel olarak düzenleyen, ama etkisi daha kısa süren bir trafik ekibi gibi düşünebilirsiniz.

 

1950'lerde Dr. Dresdale, PAH tedavisinde önemli bir eksikliğe dikkat çekti: Akciğer damarlarına özel etkili bir vazodilatöre ihtiyaç vardı. Bu arayış otuz yıl sonra yanıtını buldu. 1980'de Watkins'in çalışmaları, prostasiklinin (PGI2) tam da Dresdale'nin tanımladığı özelliklere sahip olduğunu gösterdi. PGI2, akciğer damarlarında seçici etki gösterirken, PGE1 tüm vücuttaki damarlarda genel bir genişleme sağlıyordu. Bu özelliği, prostasiklini PAH tedavisi için ideal bir aday haline getirdi. ¹¹⁵

 

 

2.19.10- Rubin, Prostasiklinin İlk Klinik Çalışmasını Gerçekleştirdi
  

1982 - Lewis J. Rubin

 

1982 yılında Dr. Lewis J. Rubin ve ekibi, yedi primer pulmoner hipertansiyon (PPH) hastasıyla gerçekleştirdikleri bir çalışmada, prostasiklini ilk kez PPH hastalarında klinik olarak test ettiler ve prostasiklinin etkili bir pulmoner vazodilatör olduğunu rapor ettiler. "Prostacyclin-induced Acute Pulmonary Vasodilation in Primary Pulmonary Hypertension" (Primer Pulmoner Hipertansiyonda Prostasiklinin Neden Olduğu Ani Pulmoner Damar Genişlemesi) başlıklı makalelerinde, prostasiklinin PPH hastalarında pulmoner vasküler direnci doz-bağımlı olarak önemli ölçüde azalttığını gösterdiler. Bu hemodinamik etki, bazı hastalarda 24-48 saatlik sürekli infüzyon sırasında da sürdürülmüştü. Bu bulgular, şiddetli ve kronik pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda bile, güçlü bir pulmoner vazodilatöre yanıt veren aktif pulmoner vazokonstriksiyon bileşeninin var olduğunu ortaya koymaktadır. Araştırmacılar, prostasiklinin vazodilatör tedavisinin başlangıç değerlendirmesinde ve ciddi hasta yönetiminde potansiyel olarak faydalı bir ilaç olabileceğini belirttiler. ¹¹⁴

 

1980’de Watkins ve ekibi, prostasiklinin PPH tedavisinde kullanılabileceğini keşfederken, 1982’de Rubin ve ekibi, prostasiklini klinik olarak PPH hastalarında test ederek pulmoner arter basıncını azaltma ve kalp debisini artırma etkilerini doğruladı. Böylece, Watkins’in terapötik potansiyeli ortaya koyan çalışmasını Rubin, klinik bulgularla destekleyerek prostasiklin bazlı modern tedavilerin temellerini attılar.

 

 

2.19.11- Higenbottam, PAH Tedavisinde Epoprostenolü İlk Kez Uygulayarak Dünyada İlk PAH Spesifik Tedaviyi Başlattı
  

Prostasiklinin pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde ilk kullanımı, Dr. Timothy Higenbottam'ın 1984 yılında bu ilacın PAH üzerindeki etkilerini kanıtlayıp rapor etmesiyle başladı. ¹⁰⁷ 

 

1984 - Timothy J. Higenbottam, Epoprostenolü Hem PAH Hem de Akciğer Naklinin Temel İlacı Olarak Tanıttı

  

1984 yılında Timothy J. Higenbottam, 6 yıldan fazla bir süre boyunca ilerleyici dispne çeken, 27 yaşında primer pulmoner hipertansiyon (PPH) ve dengesiz angina pectoris (göğüs ağrısı) olan, "çok morarmış" ve neredeyse hiç ölçülemeyen kalp debisi bulunan genç bir kadını dünyada ilk kez epoprostenol ile tedavi ettiği günü dün gibi hatırlıyor. Hastada siyanoz, ciddi dispne nedeniyle yatağa bağımlılık ve inatçı, üretkensiz öksürük vardı. Ayakta durma ve yürüme gibi hafif eforlar bayılmaya yol açıyordu. Sağ kalp yetmezliğinden kaynaklanan periferik ödem gelişmişti. Bu kadın, 1980'lerin başında Cambridge, İngiltere'de bir hastanede akciğer nakli programındaydı. Yeterince hızlı bir şekilde bir donör bulunamayınca Higenbottam, o zamanlar periferik vasküler hastalık için araştırma ilacı olan prostasikline yöneldi. Kadın, deneysel amaçla PPH için uzun süreli prostasiklin kullanımına izin verdi ve tedavi başlatıldıktan kısa bir süre sonra dramatik bir iyileşme gösterdi. 

Not: O dönemde literatürü taradığımızda, kullanılan infüzyon pompası teknolojisinin Cardiff Palliator 1976 gibi cihazlara benzediğini tespit ettik. Ağırlığını ancak tahmin edebiliyoruz. Market veya parka gitmek bir yana, bu cihazla bir hastanın tuvalet ve banyo yapmasının zorluğunu bile hayal edemiyoruz.

Epoprostenol tedavisinden sonra pulmoner vasküler direnç azaldı ve egzersiz kapasitesi arttı. Başka bayılma atağı görülmedi ve periferik ödem ortadan kalktı. Dr. Higenbottam ve meslektaşı, prostasiklinin sürekli verilmesini sağlamak için bir subklaviyen hat aracılığıyla bir infüzyon pompası geliştirdi ve kadının ilerlemesini sonraki 13 ay boyunca izlediler. O noktada, diğer PPH hastalarının da prostasiklin ile benzer bir denemeyi hak ettiğine karar verdiler ve bu ilaçla yapılan öncü deneyimi rapor ederek araştırmacılara duyurdular. Bu çalışma, Dr. Higenbottam'ın PPH'yi araştıran önemli kişilerden biri olarak tanınmasını sağladı. Kadın, iki yıldan fazla bir süre sonra uygun bir organ bulunmasıyla akciğer nakli olmayı seçti. Bu öncü deneyim, prostasiklinin araştırmacı hekimler tarafından Amerika Birleşik Devletleri'nde ve daha sonraki denemelerde dünya çapında kullanılmasının yolunu açtı. ^108,113

Not: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 1983 yılında Siklosporin'i (Sandimmun) organ naklinde kullanılan ilk immünsupresan ilaç olarak onayladı. O zamana kadar, doktorlar organ reddi problemini çözmekte başarılı olamamışlardı. Siklosporin, organ nakillerinde yeni bir dönemin başlangıcını simgeliyordu. ^210,211
 

Tabii, o zamanki teknoloji göz önüne alındığında, hastaya sürekli epoprostenol zerk eden pompanın ebatlarının çok da portatif olamayacağını ve günümüzdeki pil sistemlerinin o dönemlerde olmaması nedeniyle çok fazla mobilite sağlayamayacağını unutmamak gerekir. İlk infüzyon pompaları tamamen mekanikti ve AC gücüyle çalışan bir motorla çalıştırılıyordu. Bu pompalar büyük, ağırdı ve sınırlı işlevselliğe sahipti.  

 

1987'de Jones ve ekibi, epoprostenol tedavisi sonrası 1-25 ay içinde subjektif ve klinik iyileşmeler ve artmış egzersiz kapasitesi olan 10 IPAH hastasını bildirdi. Rubin ve ekibi de epoprostenol tedavisinden sonra hemodinamiklerde iyileşme bildirdi. Açık etiketli bir çalışmada, 12 ayda artmış kardiyak debi, azalmış pulmoner vasküler direnç ve prostanoidlerin başlanmasından sonraki 18 aya kadar sürdürülebilir egzersiz kapasitesi iyileşmesi gösterildi. Sonrasında 81 IPAH hastasını içeren önemli bir deneme yapıldı ve bu denemeden sonra FDA ve Avrupa sağlık otoriteleri IPAH tedavisi için epoprostenolü onayladı. ¹⁰⁷

Pulmoner hipertansiyonda gözlemlenen faydalar ve Dr. Vane'in Wellcome Foundation'da Grup Araştırma ve Geliştirme Direktörü olarak görev yapması, Flolan'ın (epoprostenol) piyasaya sürülmesinin önünü açtı. İlacın piyasaya sürülmesinden sonra, daha uzun etkili analoglar (benzer yapılı ilaçlar) tanıtıldı, ancak yarı ömrü 2 saatten uzun olan bir bileşik henüz üretilememiştir ve bu, bu tür ajanların kullanımında hâlâ aşılması gereken bir engel olarak kalmaktadır. ¹⁰⁷

 

 

Bu sorun hakkında konuşan Dr. Vane, "Sorunun cevabı, prostasiklin molekülünün kararsız olmasıdır ve ona stabilite kazandırmak için ne yaparsanız yapın, pek fazla bir şey ekleyemezsiniz. Analoglar, prostaglandinin orijinal yapısına dayanmak zorunda olduğundan, nispeten kısa yarı ömre sahip olacaklardır," dedi. ¹⁰⁷

 

 

Dr. Higenbottam, Kasım 2003'te Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği tarafından yayınlanan "Pulmoner Hipertansiyonda Gelişmeler (Advances in Pulmonary Hypertension)" dergisinin ikinci cildinin dördüncü sayısındaki röportajda, Wellcome Company'nin cömert desteğiyle bir hasta kohortu oluşturdu. Dr. Higenbottam, prostasiklinin daha geniş randomize kontrollü denemelerine yol açan gözlemsel çalışmalarını genişletti. Akciğer nakli tıbbının tanıtımını içeren kariyerinde, Dr. Higenbottam dünya çapında meslektaşları üzerinde derin bir etki bıraktı. Başarılarından bazıları şunlardır: ¹⁰⁸

 

• PH'de inhaler nitrik oksidin faydalarının keşfi.
• PH'de iyileşmeyi değerlendirmek için invaziv olmayan bir teknik olarak 6 dakikalık yürüme testinin tanıtımı.
• Akciğer Nakli ve PH için Uluslararası Kılavuzların yazarlığı.
• Epoprostenol kullanarak donör akciğerlerin nakil sürecinde korunmasını sağlaması ve böylece iskemi süresini 2.5 saate kadar uzatabilmesi
• Akciğer reddini teşhis etmek için transbronşiyal akciğer biyopsisinin tanıtımı.
• İnhaler cihazların geliştirilmesi ve inhaler ilaç teslimini optimize etmek için matematiksel modelleme ve solunum simülasyonunun uygulanması.

 

 

 

Birleşik Krallık'taki Astra Zeneca Ar-Ge'de Kıdemli Baş Bilim İnsanı ve Küresel Klinik Bilim Yardımcı Direktörü olarak görev yapan Dr. Higenbottam, prostasiklinin kullanımıyla ilgili daha fazla yaklaşım geliştirdi. "Prostasiklini, donör öldüğünde ve greft elde etmek için ameliyat olacakken akciğeri korumak için kullandık. Bu süreç, donör ve alıcının aynı hastanede ameliyat edilmesinden, iskemi süresini yaklaşık 2.5 saate kadar uzatmamıza olanak sağladı."

 

Nitrik oksidin etkinliğinin keşfi, Dr. Higenbottam'ın fizyoloji çalışmalarına dayanıyordu. "Nitrik oksidin pulmoner vasodilatör olduğunu gösterebildik. Daha sonra, ventilatör aracılığıyla kullanılmadan önce ambulatuvar hastalarda kullanılabilecek bir cihaz geliştirdik. Yeni teknik, hastalar her nefes aldığında nitrik oksit veren bir cihazı içeriyordu."

 

Yeni rolünde AstraZeneca'da, Dr. Higenbottam, akciğer hastalıklarına yönelik yeni yaklaşımlar geliştirdiğini paylaştı. "Misyonum, hastalığı etkileyen moleküller ve süreçler üzerinde çalışmak," dedi. "Pulmoner hipertansiyonda (PH) temel sorun, kronik olarak hasar görmüş akciğerlerin işlevini yeniden kazanması ve onarım sürecini hızlandırmaktır. Bu nedenle, büyüme faktörleri ve sinyalizasyon sistemlerine odaklanmak gerekiyor. Büyüme ve onarım, kronik akciğer hastalıklarının merkezi konularıdır. Mevcut tedaviler kan dolaşımını iyileştiriyor ancak daha ileri adımlar atmamız gerekiyor. Zarar görmüş damarları nasıl eski haline getirebileceğimizi sormalıyız," dedi.

 

Bosentan'ın tanıtımı önemli bir gelişme olmuştur. "Endotelin-1 antagonizması çok güçlü bir yaklaşımdır, çünkü bu, tüm PH türlerinde mevcut olan kalıcı bir anormalliği açıkça ele alır. Bosentan, oral olduğu için en iyisidir, ancak diğer ajanlarla aynı kategoride—sadece daha iyi."

"Gerçek işlev açısından düşünmemiz gerekiyor, sadece belirli bir eksiklik sonucu daralmış damarlar değil, damarların yapısını ve mimarisini normal hale getirmek. Önümüzdeki 5-10 yıl içinde bu tedaviye sahip olacağımıza inanıyorum. Anahtar, kan damarını ve havayolunu normale döndürmektir." ¹⁰⁸

 

 

Bundan 40 yıl önce, Timothy J. Higenbottam, 1984 yılında epoprostenolü kullanarak o zamana kadar tedavi edilemez görülen PAH'a ilk spesifik tedaviyi kazandırdı ve hastaların yaşamlarını değiştirdi.

Epoprostenolün 40. yılında, tüm hastalara nefes, yakınlarına tükenmeyen umutlar; PAH camiamıza ise nice keşifler ve başarılarla dolu yeni tedavi yolları diliyoruz.
Pulmoner Hipertansiyon ve Skleroderma Hasta Derneği 

 

 PAH’ın Tarihçesi -19.12- SIMS Deltec, Bilgisayarlı Taşınabilir İlaç Dağıtım Teknolojisini (CADD) İcat Etti

 

 

2.19.13- Epoprostenol, PAH Tedavisinde FDA Onayı Alan İlk İlaç Oldu
 

1995

 

1981 yılına kadar tedavisi mümkün olmayan Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) için ilk tedavi seçeneği, Dr. Bruce Reitz liderliğindeki Stanford ekibi tarafından gerçekleştirilen akciğer nakliyle cerrahiden geldi. Ancak bu yöntem bazı önemli kısıtlamaları beraberinde getiriyordu:

 

• Akciğer, diğer organlardan farklı olarak sürekli dış ortamla temas halindeydi. Nefes alıp verme sırasında dış dünyadan gelen her türlü zararlı etkene maruz kalan tek hayati organdı.
• Vücudun bağışıklık sistemi, nakledilen akciğeri yabancı doku olarak algılayarak sürekli bir saldırı halinde oluyordu.
• Nakil sonrası, bağışıklık sisteminin yeni organa saldırmasını önlemek için baskılanması gerekiyordu. Bağışıklık sistemini baskılamak için uygulanan tedavi, hastayı ömür boyu enfeksiyonlara karşı savunmasız bırakıyordu.
• Organ bağışındaki yetersizlik, nakil merkezlerine erişim zorlukları ve bekleme süreleri gibi sorunlar, akciğer naklini sınırlı bir tedavi seçeneği haline getiriyordu.
• Ayrıca, nakledilen akciğer, hastanın kendi sağlıklı akciğeri kadar etkili çalışamıyordu.

 

Akciğer nakli, mevcut hastalığı sona erdirse de beraberinde ciddi komplikasyonlar ve bağışıklık sistemi sorunlarını getirebilir. Tüm bu ve benzeri nedenlerle, akciğer nakli radikal bir tedavi seçeneği olarak görülmekte ve yalnızca diğer tüm medikal seçenekler tükendiğinde uygulanmaktadır.

 

Mayo Clinic Jacksonville'deki Göğüs Hastalıkları ve Yoğun Bakım Uzmanı Dr. Remzi Bağ, akciğer nakli hakkında çarpıcı bir benzetme yapar: "Akciğer nakli, bir hastayı alevlerin arasından kurtarıp başka bir yangına atmak gibidir." Bu veciz sözle Bağ, akciğer naklinin ironisini mükemmel şekilde özetler. Bir yandan hayat kurtarıcı bir müdahale olan nakil, diğer yandan hastayı bambaşka zorlukların beklediği yeni bir mücadeleye sürükler.

 

Bu nedenle, asıl hedef hastanın kendi akciğerlerini iyileştirecek etkili ve uzun vadeli tedavi yöntemleri geliştirmektir.

 

1983 yılında, St. Paul, Minnesota'da bir grup yenilikçi mühendis, sağlık hizmetlerinde çığır açacak bir buluşa imza attı. "Delivery Technologies" yani ""Dağıtım Teknolojileri" anlamına gelen Deltec Systems, Inc. adında bir startup şirketi kurarak Bilgisayarlı Taşınabilir İlaç Dağıtım Cihazı'nı (CADD®; Computerized Ambulatory Drug Delivery) geliştirdiler.

Pompa, ilaç dağıtım sistemlerinde oluşabilecek sorunları tespit edip uyarabilecek bazı önemli özelliklere sahiptir. Pompalar, basınç alarmları sayesinde infüzyon sistemindeki kateter infiltrasyonu, trombüs veya ilaç çökelmesinden kaynaklanan tıkanıklıkları ve borulardaki bükülmeler gibi dirençleri algılayabilir. Ayrıca, hava dedektörleri 0,1 mL hacme kadar küçük kabarcıkları tespit edebilme kabiliyetine sahiptir. Tüm bu özelliklere ek olarak, güvenilir bir yazılım altyapısı bulunuyordu.

Bu devrimsel buluş, hastane kapasitesinin sınırlılığı sorununa yaratıcı bir çözüm getirdi. Önceden sadece hastane yataklarında verilebilen ilaç tedavilerini ev ortamında mümkün kılan CADD®, hem hastaların konfor ve özgürlüğünü artırdı hem de hastanelerin tedavi kapasitesini genişletti. Ayrıca hastane yataklarının daha verimli kullanılmasını sağlayan bu sistem, aynı anda daha fazla hastanın tedaviye erişebilmesine olanak tanıdı. Bu sayede, hastanenin sınırlı kaynaklarına bağlı tedavi kısıtlamaları aşılırken, ilaç tedavileri için yatakların meşgul edilmesi engellendi ve hastanenin diğer hastalara kesintisiz hizmet sunması mümkün hale geldi.


12 Kasım 1985'te ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından pazara girişi onaylanan CADD 5100 HF Model infüzyon pompası, güvenilir yazılım altyapısı ve gelişmiş teknolojisiyle hasta bakımında devrim niteliğinde bir dönüm noktası oluşturdu. Bu cihaz, tıp dünyasında hasta odaklı tedavi yaklaşımının önemli bir adımı olarak kabul edildi. Başlangıçta kanser hastalarının ağrı tedavisinde kullanılan ve zamanla "ağrı pompası" olarak tanınan bu cihaz, hasta odaklı tedavi yaklaşımında önemli bir dönüm noktası oldu. CADD pompasının başarısı ve güvenilirliği, epoprostenol'ün PAH için ilaç tedavisi olarak kullanılabileceğine ilham kaynağı oldu. ^45,151 

 

Tıp tarihinin en hassas sayfalarından biri, nadir hastalıkların görünmezlik perdesinin aralanmaya başladığı dönemdi. Sağlık sisteminin uzun yıllar görmezden geldiği bu hasta grupları, sessiz ama kararlı bir mücadelenin kahramanları olarak sahneye çıkıyordu. FDA'nın kapıları, bu görünmeyen hastaların hikayelerini duyacak kadar aralanmaya başlamıştı. Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)'nin nadir hastalıklar konusundaki yaklaşımı yavaş yavaş evriliyordu.

İlaç geliştirme süreçlerindeki kalıplaşmış prosedürler, nadir hastalıkların kendine özgü dinamiklerini yok sayıyordu. Standart hasta sayıları ve klinik araştırma kriterleri, bu hastalıkların olağandışı doğasıyla çelişiyordu. Görünmeyen kahramanlar olan nadir hastalık hastaları, FDA'nın dikkatini çekmeye ve sistemin adaletsizliklerini sorgulatmaya başladılar.

 

• 1951'de Dr. Dresdale tarafından yayımlanan bir makalede, pulmoner arter hipertansiyonunun (PAH) vazodilatörlere tepki verdiği ilk kez bildirildi.
• 1970'lerde, Sir John Vane ve Salvador Moncada'nın çalışmaları, doğal vazodilatör faktörlerin vasküler tonusun korunmasındaki rolünü ortaya koydu.
• 1976'da John Vane ve ekibi, prostasiklini keşfetti ve sentetik bir türevi olan epoprostenol molekülünü üretti.
• 1980'de W. David Watkins, PAH için epoprostenolün etkili bir vazodilatör olabileceğini öne sürdü.
• 1982'de Dr. Lewis J. Rubin ve ekibi, yedi PAH hastasıyla yaptıkları bir çalışmada prostasiklinin güçlü vazodilatör etkisini gösterdi.
• 1983'de Bilgisayarlı Taşınabilir İlaç Dağıtımı (CADD; Computerized Ambulatory Drug Delivery) teknolojisi icat edilerek CADD 5100 HF Model taşınabilir infüzyon pompası geliştirildi. ⁴⁵
• 1984'te ise Timothy J. Higenbottam, ilk kez bir hastada epoprostenol tedavisini deneyerek olumlu sonuçlar aldı. Ardından gelen çalışmalarda da epoprostenol tedavisinin başarılı sonuçları raporlanmaya başladı.

 

Epoprostenol, tıp dünyasının en hassas moleküllerinden biridir. İnsan kanında 37°C sıcaklık ve pH 7.4 değerinde yaklaşık 6 dakikalık bir yarılanma ömrüne sahiptir. ²⁶⁰ Bu kısa yarılanma ömrü, ilacın kullanımını oldukça zorlaştırır. Çünkü tedavinin kesintiye uğraması durumunda hastalık şiddetli bir şekilde geri döner (rebound etkisi). Düşük basınca alışmış vücut, aniden yükselen basıncı tolere edemez ve bu durum ölümcül risk oluşturur.

Hastaların her 3-5 dakikada bir ilaç alması pratik olarak imkansız olduğundan, epoprostenol ancak sürekli infüzyon yoluyla verilebilirdi. Bu zorluklar nedeniyle, FDA'nin katı kurallarına rağmen epoprostenolün onay alması tıp dünyası için büyük bir başarı oldu.

Araştırmacılar, kanser hastalarının ağrı tedavisinde kullanılan CADD infüzyon pompasını epoprostenol tedavisine uyarladılar. 81 idiyopatik PAH hastası üzerinde yapılan klinik çalışmada olumlu sonuçlar elde edildi. Bu başarılı sonuçlarla, epoprostenol tedavisinin güvenilirliği kanıtlanarak FDA tarafından onaylanması için başvuruda bulundular. ²²⁹

PAH için onay süreci oldukça zorlu geçti ve 20 Eylül 1995'te Epoprostenol, PAH'a özgü ilk onaylı ilaç tedavisi olarak tarihe geçti. ²⁴² Başlangıçta akciğer nakli öncesi bir köprü tedavisi olarak tasarlanan epoprostenol, beklentilerin ötesinde klinik iyileşme sağladı sağladı ve prostasiklin yolağının ilk tedavisi olarak, ilgili klinik araştırmaların geliştirilmesine öncülük etti.

 

1995'teki ilk versiyon Epoprostenol GM (Flolan® - Glisin ve Mannitol) kararsız bir yapısıya sahipti. İlaç kullanıma hazırlandıktan (seyreltildikten) sonra maksimum 48 saat raf ömrü ile 24 saat kullanım ömrüne sahipti. Bu nedenle ilacın ertesi gün kullanılacak dozunun, her gün hazırlanması gerekliydi. İlaç, birkaç gün öncesinden hazırlanamıyor ya da seyretilen doz stoklanamıyordu. Ayrıca kullanımda da soğuk zincire ihtiyaç duyuluyordu. 27 Haziran 2008'de FDA onayını alan Veletri markasıyla Epoprostenol AS (Veletri®, Caripul® - AS; Arginin ve Sükroz) versiyonu, daha kararlı bir yapıya sahip oldu. ^153,154,243 Kullanımda soğuk zincire olan ihtiyaç ortadan kalktı ve ilaç hazırlandıktan sonra 2°C - 8°C sıcaklıkta 8 güne kadar saklanabilir hale geldi. Dolayısıyla haftalık ilaç kullanımı hazırlanıp buzdolabında stoklanabilir oldu. ¹⁴⁸  

 

 

1997 yılında, Epoprostenol GM (Flolan) Türkiye'de resmi olarak ruhsatlı olmamakla birlikte, Sağlık Bakanlığı'nın özel izniyle yalnızca Sosyal Sigortalar Kurumu'na (SSK) bağlı hastalar için kullanılmaya başlandı. Bu uygulama, 2014 yılına kadar bu şekilde devam etti. Daha sonra 18 Temmuz 2014 tarihinde Epoprostenol AS (Veletri), yurtdışından Türk Eczacılar Birliği (TEB) üzerinden ithal izniyle geri ödeme kapsamına alındı. ¹⁷⁴ İlginç olan nokta şu ki, hastaların 1997'den beri kullanabildiği bu tedavi yöntemi, resmi ruhsatını çok daha geç aldı. Sağlık Bakanlığı'nın resmi onayı ancak 4 Mayıs 2018'de, yani ilk kullanımından 21 yıl sonra, Johnson & Johnson firması adına verildi. ²⁵⁸

 

1990'larda Türkiye'de farklı sosyal güvenlik kurumları bulunmaktaydı ve her birinin uygulamaları farklılık göstermekteydi. Örneğin Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK), yurtdışından ilaç tedavisini karşılarken, diğer sosyal güvenlik kurumları bu hizmeti sunmuyordu. Emekli Sandığı ise yurtdışında tedavi görrneyi (yurtdışı ilaç temini dışında) karşılıyordu. Bu konuda ise SSK zayıf kalıyordu. Yeşil kart sahipleri ise her iki hizmetten de yararlanamıyordu.

 

SSK'lı hastalar için yapılan ilk düzenlemeye göre, tedavisi karşılanan son hasta 2009 yılında akciğer nakli olana kadar, 1997-2009 yılları arasında Türkiye'de PAH hastaları hayati önem taşıyan epoprsotenol tedavisine erişimde ciddi sorunlarla karşılaştılar. Bu 12 yıl boyunca, hastaların ilaçlarını zamanında ve sorunsuz bir şekilde alabilmesi nadiren gerçekleşiyordu; belki sadece 10 kez ilaçlarına zamanında ulaşabildiler.

Çalışma ve Sosyal Güvenlik Bakanlığı'na bağlı Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK), hastaların ihtiyacı olan ilaçları yurtdışından getirtiyordu. Ancak bu ilaçlar, Maliye ve Gümrük Bakanlığı'nın uygulamalarına takılıyordu. Bu durum, bir devlet kurumunun getirttiği hayati önem taşıyan ilaçlara başka bir devlet kurumunun engel çıkarması gibi paradoksal bir duruma yol açıyordu. Özellikle yarı ömrü sadece 6 dakika olan epoprostenol tedavisi kullanan hastalar için bu durum hayati risk oluşturuyordu.

Bu 12 yıllık süreçte hastalar, bürokratik engeller nedeniyle büyük zorluklar yaşadı. Ellerindeki ilaç stokları tükendiğinde, bu sorunlar çözülene ve prosedürler tamamlanana kadar hastalar, gümrüğe gidip yetkililere yalvararak, onların inisiyatifi ve şahitliği altında, steril olmayan ve sağlıksız koşullarda bir günlük ilaçlarını hazırlamak zorunda kalıyorlardı. Bu durum hem hastaların sağlığını riske atıyor hem de insanlık onurlarını zedeliyordu.

 

2005 yılına gelindiğinde SSK, yurtdışından ilaç getirme yetkisini Türk Eczacılar Birliği (TEB)'ne devretti. Ne yazık ki iyi planlanmamış bir geçişti. Bu altyapısı tamamlanmadan atılmış plansız değişimdi. Mayıs ayında yurtdışı ilaç temininde büyük bir krize yol açtı. Kriz ancak 6 ay sonra 18 Kasım 2005'te karşılıklı protokolün imzalanmasıyla çözülmeye başladı. ²⁵⁹

Krizden en çok etkilenenlerden biri Kamil Hamidullah'tı. Yarı ömrü sadece 6 dakika olan ve hayati önem taşıyan epoprostenol tedavisine erişememesi, onun için ölüm kalım meselesi haline gelmişti. Bu zor dönemde, hem ulusal hem de uluslararası düzeyde olağanüstü bir dayanışma sergilendi. Vefat eden Fatma Aşıcı'nın kalan ilaçları ve uluslararası Pulmoner Hipertansiyon topluluğunun, ölen hastaların ilaçlarıyla sağladığı yardımlar sayesinde hayatta tutulmaya çalışıldı.

Durumun ciddiyeti karşısında, önde gelen uzmanlar Dr. Lewis J. Rubin, Dr. Remzi Bağ ve Dr. Lale Tokgözoğlu bir araya gelerek Kamil ve ailesiyle birlikte zor bir karar aldılar. Krizin ne kadar süreceği belirsiz olduğundan, ilacın tedavi edici (terapötik) amacından vazgeçerek, sadece hayatta kalmasını sağlayacak minimum doza geçme kararı alındı. Bu, eldeki kısıtlı ilaçlarla daha uzun süre dayanabilmek için alınan stratejik bir karardı.

 

Nihayetinde, 6 ay süren belirsizlik sonunda kriz çözüldü. Kamil Hamidullah hayatta kalmayı başardı, ancak akciğerini kaybetti. Bu süreçte, artık akciğer nakline ihtiyaç duyan bir hasta durumuna geldi.

 

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız.  

 

  

2.19.14- Tokgözoğlu, Türkiye'de İlk PAH Spesifik Tedavisini Başlattı
 

1996 - Dr. Sadberk Lale Tokgözoğlu

 

Dr. Sadberk Lale Tokgözoğlu, 1993 yılında ağabeyini aynı hastalıktan kaybetmiş ve ailesel PAH (FPAH) tanısıyla izlediği 21 yaşındaki Kamil Hamidullah’ın mevcut tedavilerden yarar sağlayamadığını fark edince, Ocak 1996’da yeni bir tedavi arayışına girişti. Bilimsel yayınlarda son zamanlarda dikkat çeken ve akciğer nakline köprü tedavisi olarak kullanımı öngörülen yeni geliştirilen Epoprostenol Sodyum tedavisini uygulamaya karar verdi. Bunun için, 1982’de ilk epoprostenol klinik araştırmasını gerçekleştiren Amerikalı PAH araştırmacısı Maryland Üniversitesi Tıp Merkezi’nden (UMMC) Dr. Lewis J. Rubin ile iletişime geçti.

 

Hamidullah, 12 Şubat 1996'da Amerika'da epoprostenol tedavisi için değerlendirildi ve tedaviye uygun bulundu. FDA'nın ilacı 20 Eylül 1995'te onaylamasının üzerinden henüz 5 ay geçmişti. Bu nedenle, Amerikalı olmayan hastaların tedaviye erişimi için ilacın uluslararası pazara çıkışına yönelik yasal süreçlerin tamamlanması gerekiyordu. Türkiye'ye tedavi için davet gönderilebilmesi için, aynı zamanda Türkiye'deki resmi kurumlardan yurtdışı tedavi için gerekli sevk işlemlerinin tamamlanması gerekiyordu.

 

Hamidullah, Türkiye'ye döndükten sonra, epoprostenol tedavisinin henüz onaylanmadığı Türkiye’de Sosyal Sigortalar Kurumu’na (SSK) başvurdu. Başvurusu, epoprostenolün PAH tedavisindeki etkinliğini gösteren Dr. Lewis Rubin ve Dr. Lale Tokgözoğlu'nun dilekçeleriyle birlikte, bilimsel literatürle desteklendi. Bu girişim, Türkiye’de PAH tedavisinde yeni bir dönemi başlatma potansiyeli taşıyordu.

SSK, başvuruyu değerlendirmeye aldıktan sonra, kanuni gerekliliğin çok ötesinde bir talepte bulundu. Yasa sadece 3 merkezin onayını şart koşarken, kurum Ankara'daki 10 farklı üniversite veya kamu hastanesinden onay istedi. Tedavi edilmediğinde PAH hastalarının ortalama 2.8 yıllık yaşam beklentisi göz önüne alındığında, zamanla yarışan Hamidullah ailesi bu haksız talebi mahkemeye taşımak ve yıllarca beklemek yerine, sabırlı davranmayı tek seçenek olarak gördü.

1997 başlarında, bir yıl süren bürokratik süreç sonunda SSK, başvurunun nihai onayı için Yurtdışı Tedavide Yüksek Hakem Kurulu görevi yapan Ankara Türkiye Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi'ne değerlendirme talebinde bulundu. Hastanenin sağlık kurulu, sunulan tüm bilimsel verileri inceleyerek olumlu görüş bildirdi. Bu onayın ardından hem Sağlık Bakanlığı hem de SSK, epoprostenolün PAH tedavisinde kullanımına izin verdi. Böylece Kamil Hamidullah, 1994 ekonomik krizi nedeniyle durdurulan yurtdışı tedavi imkanına yeniden kavuşan ilk hasta olmanın yanında, Türkiye'den epoprostenol tedavisine erişen ilk PAH hastası olarak da tarihe geçti. Dr. Tokgözoğlu'nun vizyoner yaklaşımı ve Hamidullah'ın kararlı mücadelesi, Türkiye'de PAH tedavisinde yeni bir dönemin kapılarını açtı.

 

Dr. Lewis J. Rubin, 1997 yılında Türk Hastaları İçin Amerika'da Epoprostenol Tedavisi Programını Başlattı!

1997 'de Dr. Rubin’in liderliğinde UMMC'de Türk PAH hastaları için başlatılan epoprostenol tedavi programına, 23 Nisan’da Kamil Hamidullah ve 24 Nisan’da Fatma Aşıcı ilk Türk hastalar olarak dahil oldu. Tedavi programı, eğitimi ve ideal dozajın kontrollü bir şekilde hızlıca ulaşılmasını kapsıyor ve normalde 3 hafta sürmesi planlanıyordu. Ardından tedavinin Türkiye’de devam etmesi öngörülmüştü. Ancak, SSK’nın bürokratik gecikmeleri bu süreci 7 aya çıkardı. Bu aksaklık sonrasında Hastane, Türkiye’den yeni hasta kabul etmeme kararı aldı.

 

Ayşegül Arsoy Purazer (28 Ağustos 1970 - 21 Şubat 1998), başarılı bir iş kadını ve yöneticiydi. Sabancı Üniversitesi'nin kuruluş sürecinde Güler Sabancı ile birlikte yönetim ve koordinasyon çalışmalarında aktif rol aldı. UMMC’nin Türkiye’den hasta kabulünü durdurmasının ardından, 1998 yılında pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisi için Kaliforniya Üniversitesi Los Angeles’taki (UCLA) merkeze başvurdu. Ancak, epoprostenol tedavisi için hickman kateteri yerleştirilirken gelişen bir komplikasyon sonucu pıhtının neden olduğu sorunlar nedeniyle henüz 27 yaşındayken hayatını kaybetti. Sacide ve İsmet Arsoy, kızlarının anısını yaşatmak amacıyla Afyonkarahisar’da Ayşegül Arsoy Ortaokulu’nu inşa ettirdi  ¹⁵²

 

Bu erken dönemde, Türkiye'den PAH hastalarının yurtdışında tedavi olmaları, bürokratik engeller ve koordinasyon eksikliği nedeniyle zorlu bir süreç olarak görülmekteydi. Ancak bu ilk adımlar, Türkiye'de PAH farkındalığının ve tedavi olanaklarının gelişmesine katkıda bulunmuştur.

 

  

2001 - Dr. Ahmet Karabacak (1971-2001), Türkiye'nin İlk Subkutan Prostasiklin Tedavisi Alan Hastası

 

Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu (PHA-Turkey) üyesi Dr. Ahmet Karabacak (1971-2001), sosyal güvenlik kurumu (Emekli Sandığı) tarafından karşılanmayan ve maliyeti yüksek olan Amerikan epoprostenol sodyum yerine, henüz PAH tedavisi için etkinliği bilinmeyen, aynı prostasiklin sınıfından ancak farklı molekül yapısına sahip Alman menşeili iloprost'u Türk Eczacılar Birliği aracılığıyla temin etti.

 

 

İloprost'un PAH tedavisindeki etkinliği henüz kanıtlanmamışken, Alman Giessen Üniversitesi'nden Prof. Horst Olschewski liderliğindeki PAH araştırma grubu inhale iloprost üzerine çalışmalar yürütüyordu. Olschewski’nin, prostasiklin tedavisinde iloprostun da etkili bir tedavi ajanı olabileceğine dair inancını ve deneyimlerini meslektaşı Dr. Ahmet Karabacak ile paylaşması, Karabacak’a ilham kaynağı oldu. Bu profesyonel görüş alışverişinin ardından Dr. Karabacak, 2001 yılında, FDA'nın prostasiklinin subkutan kullanımı için Remodulin'e 2002'de onay vermesinden bir yıl önce, Türkiye’de cilt altı prostasiklin tedavisini deneyerek bu yöntemi uygulayan ilk hasta oldu.

 

 

2007 - Ümit Atlı (1970-2020), Türkiye'nin İlk IV İloprost Tedavisini Kullanan Hastası

 

2007 yılında Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu (PHA-Turkey) üyesi Ümit Atlı, Prof. Dr. Hossein Ardeschir Ghofrani tarafından başlatılan IV iloprost tedavisiyle Türkiye’nin ilk IV iloprost tedavisi gören PAH hastası oldu.

 

 

 

Türkiye'de PAH’a özgü ilk tedavi için ruhsat, 2001 yılında FDA tarafından onaylanan Bosentan’a, 2005 yılında Sağlık Bakanlığı tarafından verilmiştir. 2005 öncesinde PAH tedavisine yönelik sınırlı seçenekler bulunmaktaydı:

 

 

 

• 1997 yılında sadece SSK'lı hastalar için yurtdışından getirtilen epoprostenol ile Türkiye'de PAH tedavisi başladı.
• 2001'den itibaren bazı hastalar kendi imkanlarıyla Viagra'ya ve cilt altı iloprost tedavisine ulaşabildi. Remodulin (FDA-2002); prostasiklinin PAH hastaları için subkutan formu TEB aracılığıya 25 Ağustos 2014'ten itibaren Türkiye’deki hastaların kullanımına sunuldu.

   Viagra (FDA-1998) ise Revatio (FDA-2005) adıyla 31 Aralık 2008'de Pfizer İlaçları Ltd. Şti. tarafından ruhsatlandırılarak Türkiye'deki hastaların kullanımına sunuldu.

 

 

• 2002 yılında İlomedin (IV iloprost), T.C. Sağlık Bakanlığı'ndan 18 Nisan 2002 tarihinde periferik damar hastalıklar (kollardaki ve ayaklardaki damarların tedavisi) ve ciddi Raynaud fenomeni için ruhsat aldı.  PAH tedavisinde kullanılan inhale formu Ventavis (FDA-2004) ise Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti. tarafından 14 Nisan 2006'da pah hastalarının kullanıma Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti. tarafından ruhsatlandırılarak Türkiye'deki hastaların kullanımına sunuldu.
• 2004 yılında bazı hastalar, 2001 yılında FDA onayı alan Bosentan’a kendi imkanlarıyla ulaşmaya başlarken, Actelion İlaç Ticaret Limited Şirketi’nin Türkiye’de faaliyete geçmesi, PAH’ı sahipsiz bir hastalık olmaktan kurtardı; 3 Mayıs 2005’te ise Bosentan, Türkiye’de PAH tedavisi için ruhsatlandırılarak ilk spesifik ilaç olma özelliğiyle tedavide bir dönüm noktası oluşturdu.
• 2007 yılında PAH hastalarında Türkiye’de IV iloprost denenmeye başlandı.

 

Ancak iloprost'un PAH tedavisinde inhale formu FDA ve EMA onaylı olmasına rağmen, ilacın intravenöz ve subkutan uygulamaları için klinik veriler yetersizdir. Bu uygulamaların, aynı tedavi sınıfında yer alan ancak farklı moleküler yapıya sahip epoprostenol ve treprostinil ile karşılaştırıldığında etkinliği tam olarak belirlenememiştir. PAH Tedavisinde İloprost'un bu formları, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) veya Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmamıştır.

 

PAH tedavisinin Türkiye'deki gelişimi, hastaların özverili mücadelesiyle şekillendi. İlk tedaviye erişim, endüstrinin resmi ruhsatlarından çok önce, öncü hastaların çabaları sayesinde mümkün oldu. Bunun en çarpıcı örneği, epoprostenol tedavisinin Türkiye'ye girişidir. PAH hastaları, 1997 yılında Sağlık Bakanlığı onayıyla SSK üzerinden bu tedaviye ulaşabilmişlerdir. Ancak, bu tedavinin Sağlık Bakanlığı tarafından resmi olarak ruhsatlandırılması, tedaviye erişimin üzerinden tam 21 yıl sonra, 4 Mayıs 2018’de, Johnson & Johnson Sıhhi Malzeme Sanayi ve Ticaret Ltd. Şti. adına gerçekleşti.

   

 

 

2.20.1 PAH için İlk Tedavi - Kalp akciğer Nakli - Dr. Bruce A. Reitz - İlk Başarılı Kalp-Akciğer Nakli - (HLTx)

 

1981 - Bruce A. Reitz ile PPH İçin İlk Tedavi Cerrahiden Geldi

  

1981 yılında 45 yaşında olan Mary Gohlke, o dönemde tedavisi bulunmayan ve hastalığının son evrelerine ulaşmış Primer Pulmoner Hipertansiyon (iPAH) hastasıydı. Ancak, 9 Mart 1981 tarihinde, Dr. Bruce Reitz liderliğindeki Stanford ekibi, tıp tarihinde bir dönüm noktası olan ilk başarılı kalp-akciğer naklini gerçekleştirdi. Verici (donör), ciddi kafa travmasına bağlı beyin hasarı ile kaybedilen 15 yaşında bir erkek çocuktu.

"Stanford Üniversitesi'nde liderliğini Dr. Shumway ve Edward Stinson'ın üstlendiği başarılı bir kalp nakli programı yürütülmekteydi. Bir görüşme esnasında, Dr. Reitz'ın Dr. Shumway'e hangi adımların atılması gerektiği konusundaki sorusu üzerine, Dr. Shumway, doğuştan kalp kusurları veya şu anda tedavi edilemeyen ciddi akciğer hastalığına sahip olan hastalar için bir çözüm olarak kalp naklini bilateral akciğer nakli ile birleştirmenin potansiyelini araştırmak istediğini ifade etti. Bu amaç doğrultusunda, Dr. Reitz öncelikle köpekler üzerinde yürütülen çalışmalara odaklandı; ancak beklenen sonuçları elde edemeyince maymunlar üzerinde kalp-akciğer nakli çalışmalarına yöneldi.

 

Dr. Reitz'ın liderliğindeki maymunlar üzerinde yapılan çalışmalarda, immünosupresyon kullanılmadan elde edilen erken başarılar dikkat çekmektedir. Dr. Shumway, tam kalp-akciğer nakli sonrasında normal nefes alabilen ve aktif bir yaşam sürme kapasitesine sahip olan maymunların ortaya çıkmasının heyecan verici bir gelişme olduğunu vurgulamaktadır.

 

Tesadüfen, aynı dönemde Avrupa'da organ nakli alanında önemli bir gelişme yaşanmaktaydı. Yeni bir immünosüpresif bileşik olan Siklosporin A, inanılmaz derecede gelişmiş immünosupresyon sağlama potansiyeli taşıyordu.

 

Kalp-akciğer nakli deneylerinin sonuçları, 1980 yılının Nisan ayında San Francisco'daki Amerikan Göğüs Cerrahisi Derneği'nin 60. Yıllık Toplantısında sunuldu. Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Siklosporin A'nın Stanford Üniversitesi tarafından incelenmesine izin verdi. Bu izin sonrasında gerçekleştirilen kalp naklinde olumlu sonuçlar tespit edildi.

 

Mary Gohlke, Mesa Tribune gazetesinde yayımlanan sunumun ardından, gazete reklam hesapları yöneticisi olarak böyle bir operasyonun kendisine yardımcı olup olamayacağı konusunu düşünmeye başlamıştır. Son birkaç yıl içinde sağlığı sürekli olarak kötüye gitmiş ve Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PPH) teşhisi almış olan Mary, kısa bir süre önce çalışmayı bırakmak zorunda kalmıştır. Houston'a doktoru Michael DeBakey'e danışmak üzere giden Mary, Houston ekibinden bir üyenin kalp ve akciğer naklinin düşünülebilecek tek tedavi seçeneği olabileceğini, ancak şu anda bu seçeneğin gerçekleştirilemediği için "imkansız" olduğunu öğrenmiştir.

 

Mary'nin sağlığı hızla kötüleşiyordu; iki genç oğlu vardı ve Standford ile iletişime geçti. Siklosporin ile kalp nakli denemesi henüz başlatılmamıştı. İdari prosedürlere takılmıştı. Potansiyel hasta grubu belirleme çalışmalarında, PPH ve Eisenmenger sendromlu hastaların, özellikle daha önce kalp ameliyatı geçirmemiş olanların, potansiyel alıcılar olarak uygun olduğu düşünülüyordu. Stanford'daki Kurumsal İnceleme Kurulu bize ilk hasta için onay verdi. Ancak, FDA bu endikasyon için ilacın kullanımını onaylamamıştı, bu da prosedürü devam ettirmenin önündeki en büyük engeldi. 1981'in başlarında, Mary durumu hakkında umutsuzluğa kapılmaya başladı. FDA onayını beklediğimizi duyduğunda, gazetesinin editörünü arayarak Arizona senatörünün müdahalesini talep etti. Arizona senatörünün müdahalesiyle, kısa süre sonra FDA'dan olumlu bir yanıt aldık. Mary, Güney Kaliforniya'da mükemmel bir potansiyel donör bulunana kadar yaklaşık 6 hafta bekledi.

İlk başarılı kalp naklinden neredeyse on beş yıl sonra gerçekleşen ilk kalp-akciğer naklinde Mary'de iki ret atağı tespit edildi ve bunlar tedavi edildi. Ancak ret tespitinde, pulmoner biyopsinin seri bronkoskopi ile takip edilmesinin daha kritik olduğu birkaç yıl sonra anlaşılacaktı. Sonunda, Mary istikrarlı bir iyileşme gösterdi ve 82 gün sonra hastaneden taburcu edildi. Ameliyattan 6 ay sonra, evine ve işine geri döndü. Mary, yaşamını 5 yıldan biraz daha uzun süre sürdürdü; ancak, maalesef, bir kaza sonucu ortaya çıkan komplikasyonlar nedeniyle hayatını kaybetti. Ölüm anında, akciğerlerinde ve kalbinde herhangi bir kronik reddetme belirtisi gözlemlenmedi. Mary'nin cesareti, kararlılığı ve kombine kalp-akciğer nakli alıcısı olarak insan akciğer nakli alanındaki birçok zorluğa rağmen bilinmeyeni keşfetme arzusu, terapötik akciğer nakli çağını mümkün kıldı."

 

Bruce A. Reitz, MD.

Mary yaşadıklarını; "Yarını Alacağım: Tıbbi Bir Deneye Cesurca Katılan, İlk Başarılı Kalp-Akciğer Nakli Hikayesi (I'll Take Tomorrow: The Story of a Courageous Woman Who Dared to Subject Herself to a Medical Experiment-The First Successful Heart-Lung Transplant)" adlı kitapta anlattı. ^109,110

 

Akciğer nakli ile ilgili daha fazla bilgi için akciğer nakli nedir linkine bakabilirsiniz. 

 

Not: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 1983 yılında Siklosporin'i (Sandimmun) organ naklinde kullanılan ilk immünsupresan ilaç olarak onayladı. O zamana kadar, doktorlar organ reddi problemini çözmekte başarılı olamamışlardı. Siklosporin, organ nakillerinde yeni bir dönemin başlangıcını simgeliyordu. ^210,211

 

 

2.20.2 Oto, Türkiye’de İlk Akciğer Nakli Girişimi: Dr. Oto’nun Kalp-Akciğer Nakli Denemesiyle Başladı

 

1998 - Öztekin Oto

  

Tıp tarihimizin cesur araştırmacılarından Dr. Öztekin Oto, 1998 yılında Türkiye'de bir ilki gerçekleştirdi. Uluslararası tıp camiasında Reitz'in 1988'de çocuk hastalarda başarıyla uyguladığı kalp-akciğer nakli yöntemini, tam on yıl sonra kendi ülkesinde deneme cesaretini gösterdi. Bu girişim, aynı zamanda Türkiye'nin ilk akciğer nakli denemesi olma özelliğini taşıyordu. Dr. Oto'nun öncü çalışması, Türkiye'nin kalp-akciğer nakli programının temellerini atmaya çalışsa da, maalesef yaşanan hasta kayıpları nedeniyle sürdürülemedi. ²⁰⁹ 

 

 

1998 yılında Türkiye'de gerçekleştirilen ilk kalp-akciğer nakilleri ile ilgili olarak, Sayın Öztekin Oto hocamız tarafından PAHSSc’ye iletilen 6 Ocak 2025 tarihli bilgi notu;

 

Prof. Dr. Öztekin Oto: "Bu ilk hasta 9 ay yaşadı. Evinde ishal ve ateş nedeniyle ailesi, bir hafta önce gördüğümüz için rahatsız etmemek düşüncesiyle hastayı kontrole getirmedi. Maalesef, hastayı muhtemelen enfeksiyon nedeniyle kaybettik. Daha sonra da uygun alıcı adayı bulunamadı."

  

 

2.20.3- Nuran Sağlam, Türkiye'nin ilk Akciğer Nakli Olan Hastası (Yurt Dışı Merkezde)

 

1998 - Nuran Sağlam

  

Türkiye'nin ilk başarılı akciğer nakli hastası, 27 yaşındaki sarkoidoz hastası Hemşire Nuran Sağlam, o dönemde Emekli Sandığı'na bağlı devlet memuru idi. Çift taraflı akciğer nakli, 30 Ağustos 1998 tarihinde Dr. Münci Kalayoğlu'nun çalıştığı Wisconsin Üniversitesi Tıp Fakültesi Cerrahi ve Pediatri Bölümü'nde gerçekleştirildi. ²¹³

Yaşadığı zorlu sürecin ardından, kendisi gibi akciğer nakilli ve nakil adaylarına umut olmak için Yedikule Akciğer Nakli Merkezi'nde emekli olana kadar organ nakli koordinatörü olarak çalıştı. Kendi yaşam mücadelesini, başka hastaların yolunu aydınlatmak için bir meşaleye dönüştürdü. Şimdi, geçmişte yaşadığı zorlu günlerin tanığı ve aynı zamanda başarının müjdecisi olarak, her hasta ve yakını için canlı bir motivasyon kaynağıolmayı sürdürmektedir. 

 

 

2004 - Menderes Esat Seymen (1971-2010)

 

Menderes Esat Seymen, 1971 doğumlu olup, İdiyopatik Pulmoner Fibrozis (IPF) hastasıydı. 2004 yılında, 33 yaşındayken, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi'nde Dr. Necip Göksel Kalaycı ve Dr. Alper Toker'in takibinde akciğer nakli için sıra bekliyordu. Durumunun kötüleşmesi üzerine, Avusturya Viyana Üniversitesi’nde tedavi görme talebiyle SSK’ya yurt dışı sevk başvurusunda bulundu. Ancak bu talebi reddedildi. ²¹⁴

SSK başvurusunu reddedince, Seymen iki koldan mücadeleye girişti: Bir yandan hukuki yollara başvururken, diğer yandan tüm maddi varlığını satarak ameliyat masraflarını karşılamaya çalıştı. Bu mücadelesi sonucunda, Avusturya'da 2004 yılında akciğer nakli olarak Türkiye'nin ikinci ve SSK'nın ilk akciğer nakli hastası olmayı başardı.

2009 yılında organ reddi gelişen Seymen, SSK’nın yurt dışı sevkiyle ikinci akciğer naklini (retransplantasyon) oldu ve Türkiye’nin ilk retransplantasyon hastası oldu. Maalesef 2010 yılında hayatını kaybetti. İlk ameliyatında, kendisine refakat eden Türk cerrah Dr. Ahmet Erdal Taşçı, dünyaca ünlü akciğer nakli uzmanı Dr. Walter Klepetko’nun ekibiyle birlikte Viyana Üniversitesi’nde 2004 yılında gerçekleştirilen ameliyata eşlik etmiştir.

 

 

 

Seymen'in hikayesi, hem Türkiye'de organ nakli tarihinde önemli bir yere sahip olması, hem de sağlık sistemindeki bürokratik engellere karşı verilen mücadeleyi göstermesi açısından önemli bir örnek teşkil etmektedir. ²¹⁵ 

 

2012 - Hannover Merkezli Kalp-Akciğer Nakli Programı

 

 

2005 yılında Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu (PHA-Turkey)'in özverili çalışmaları ve resmi kurumlardan alınan onaylar sonucunda, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden Dr. Özlem Özdemir Kumbasar'ın Akciğer Nakli Sorumlu Hekimi görevini üstlenmesiyle Türkiye'nin yurtdışı merkezli akciğer ve kalp-akciğer nakli programları hayata geçirildi.

 

1. Hannover Tıp Fakültesi (Almanya) ile kalp-akciğer nakli programı
2. Viyana Üniversitesi (Avusturya) ile akciğer nakli programı

 

Programın ilk hastası, Pulmoner Hipertansiyon Derneği'nin eski başkanlarından, 41 yaşındaki Hasan Saruhan (1971-2012) oldu. Eisenmenger sendromu hastası olan Saruhan, Dr. Murat Avşar'ın gözetiminde Hannover'da 28 Şubat 2012'de kalp-akciğer nakli operasyonu geçirdi. Ancak ne yazık ki, nakil sonrası gelişen ağır bir enfeksiyon nedeniyle ameliyattan kısa bir süre sonra, 18 Mart'ta hayatını kaybetti. ^216,217 

 

Saruhan'ın ardından, aynı yıl içinde programın ikinci hastası Nuray Arslanoğlu'na umut ışığı doğdu. Yine Eisenmenger sendromu hastası olan Arslanoğlu, 12 Ağustos 2012'de Dr. Murat Avşar'ın gözetiminde Hannover Kalp-Akciğer Nakli Merkezi'nde operasyon geçirdi. Bu operasyon, Türkiye'nin yurtdışı merkezli ilk başarılı kalp-akciğer nakli olarak tarihe geçti. Arslanoğlu, bu başarılı operasyon sonrasında Türkiye'nin en uzun süre kalp-akciğer nakli ile yaşayan hastası unvanını elde etti.

 

 

2.20.4- Kumbasar, Yurtdışı Merkezli Türkiye'nin İlk Akciğer nakli Programını Başlattı. 'Kumbasar'ın Listesi'

 

2005 - Dr. Özlem Özdemir Kumbasar - Schindler'in Listesi'nden İlhamla, Kumbasar'ın Listesi.

 

2004 yılına gelindiğinde, Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu (PHA-Turkey) üyeleri arasında hastalığı ciddi boyuta ulaşmış ve akciğer naklinden başka tedavi şansı kalmayan hastalar ortaya çıkmaya başladı. Bu durum, yeni tedavi yöntemleri arayışını beraberinde getirdi.

 

 

Tam da bu dönemde, Dr. Necip Göksel Kalaycı (1939-2005), İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Göğüs Cerrahisi Bölümü'nde Türkiye'nin ilk akciğer nakli programını başlatma hazırlıklarını yürütüyordu. 2004 yılında ekibiyle birlikte üç, çift taraflı akciğer nakli denemesi gerçekleştirdi. Ancak bu ilk denemelerde başarı sağlanamadı ve hastalar kaybedildi.

 

Ne yazık ki Dr. Kalaycı, 11 Kasım 2005'te, hastane otoparkında kanser nedeniyle kaybettiği bir hastasının yakını Yusuf Cevahir tarafından düzenlenen silahlı saldırıda hayatını kaybetti. Sağlıkta yaşanan bu trajik şiddet olayı, göğüs cerrahlarını yıllarca akciğer nakli gibi kritik bir alanda çalışmaktan alıkoydu. Böylece Türkiye'de akciğer nakli çalışmaları yeniden durdu.

 

PAH hastalığıyla ilgili olarak Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Cebeci Yerleşkesi PAH Merkezi’nde Kardiyoloji Bölümü’nde takip edilen ve aynı zamanda PHA-Turkey üyesi olan Ümit Atlı (1970-2020), nadir görülen, tedavisi olmayan ve artık son evreye ulaşmış akciğer hastalıklarına çözüm bulmaya çalışan Dr. Özlem Özdemir Kumbasar ile tanıştı. Dr. Kumbasar, o dönemde Ankara Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı’nda bu hastalar için tedavi seçenekleri üzerinde çalışıyordu. Bu zorlu süreçte belirginleşen tek umut olan akciğer nakli ise Türkiye’de rafa kaldırılmış durumdaydı. PHA-Turkey, dünyada yeni geliştirilen ancak Türkiye’de henüz ruhsatlandırılmamış PAH tedavilerinin Sağlık Bakanlığı’nın özel izniyle hastaların ulaşımına sunulmasında uzmanlaşmış bir organizasyondu. Dr. Kumbasar’ın öncülüğünde, Türkiye’de akciğer nakli konusunda yaşanan belirsizliği sona erdirmek için çözüm arayışına girdiler.

 

2004 yılında başlayan süreç, Türkiye’de organ nakli alanında önemli bir dönüm noktası oldu. Bu başarıda, 2 Ekim 2004’te Avusturya’da başarılı bir akciğer nakli geçiren Menderes Esat Seymen (1971-2010) başrolü üstlendi. Dr. Kalaycı’nın tedavisi altındaki Seymen’in hastalığı ilerledikçe, daha fazla organ bekleyemeyecek bir duruma geldi. Bunun üzerine, doktorları ve ailesi çözüm arayışına girdi ve Viyana Üniversitesi Akciğer Nakli Merkezi ile iletişime geçti. Ancak, Seymen’in sağlık sigortası (SSK) o dönemde akciğer naklini kapsamadığı için, Seymen kendi imkanlarıyla tedaviye ulaşmayı başardı. Sağlığına kavuşup Türkiye’ye döndüğünde ise, sağlık kurumunu mahkemeye vererek hak arayışına başladı.

PHA-Turkey, Dr. Kumbasar’ın liderliğinde uluslararası işbirliği ağını harekete geçirerek ve bilimsel kurul üyelerinden Dr. Hossein Ardeschir Ghofrani, Dr. Lewis J. Rubin, Dr. Remzi Bağ, Dr. Ömer Şenbaklavacı ve Dr. Murat Avşar gibi yurtdışındaki danışmanlarının desteğiyle, hem akciğer nakli gerçekleştiren merkezlerin bulunmasına yönelik arayışa girdi hem de Seymen’in öncülüğünde, Ümit Atlı’nın kusursuz Almanca bilgisi ve mükemmel koordinasyon yetenekleri sayesinde, Ankara Üniversitesi ile dünyaca ünlü Viyana Üniversitesi Akciğer Nakli Merkezi (VÜANM) arasında önemli bir işbirliği kurma sürecini başlattılar.

Organın ne zaman bulunacağına dair belirsizlik ve organ bulunduğunda 6 saat içinde naklin yapılması gerekliliği, bazen organın Viyana dışından gelmesi nedeniyle merkezin iki ambulans uçak kaldırarak birini organla, diğerini hastayla merkeze ulaştırması koşulunu doğuruyordu. Türkiye’de organ bulunmasını beklerken, uzaklık açısından bu 6 saatlik koşulun karşılanabiliyor olması, stratejik açıdan VÜANM’ı eşsiz bir seçenek haline getiriyordu.

 

Dr. Kumbasar önderliğinde PHA-Turkey, yapılan geri bildirimler doğrultusunda akciğer nakli için Viyana, kalp-akciğer nakli için ise Hannover’deki merkezlerle iletişime geçme kararı aldı. Amerika seçeneği ise yüksek maliyetler nedeniyle değerlendirilmedi. Bu süreçte, PHA-Turkey hem Avusturya ve Avrupa Birliği mevzuatları hem de Türkiye'deki sağlık ve sosyal güvenlik  mevzuatlarına dair derin bir uzmanlık kazandı.

 

İlk olarak Ankara Üniversitesi ile Viyana Üniversitesi arasında akciğer nakli için işbirliği başlatıldı. Ardından, kalp-akciğer nakli ihtiyacı olan hastalar için Hannover Tıp Fakültesi ile de benzer bir anlaşma sağlandı. Her iki merkez de Türk hastaların kabulü için gerekli şartları ilettiler ve bu şartlar, PHA-Turkey'in girişimleriyle Türkiye'deki resmi makamlardan onay aldı.

Programın resmiyet kazanmasında geriye kalan en önemli adım, Dr. Özlem Özdemir Kumbasar'ın Akciğer Nakli Sorumlu Hekimi görevini üstlenmesi oldu. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Cebeci Yerleşkesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, yurtdışı nakil merkezlerinin resmi muhatabı olarak belirlendi ve tüm süreçlerin koordinasyonu bu kurumda toplandı.

Dr. Kumbasar'ın liderliğindeki program çift yönlü işlev gördü:

 

1. Nakil öncesi süreçte uygun hastaların belirlenmesi, yönlendirilmesi ve nakile hazırlanmaları (pulmoner rehabilitasyon gibi) 
2. Nakil sonrası hasta takiplerinin koordinasyonu (komplikasyonların yönetimi gibi)

 

Bu yapılanma, Türkiye'nin yurtdışı merkezli ilk sistematik organ nakli programı olarak tarihe geçti ve sonraki yıllarda birçok hastanın hayatını kurtaracak başarılı nakillerin yolunu açtı. Program zamanla gelişti ve büyüdü. Türkiye'nin dört bir yanından hastalar programa dahil olmaya başladı. Süreç içerisinde, İstanbul Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nden Dr. Gül Dabak da programa katıldı. Bu değerli işbirliği sayesinde, yaş ve cinsiyet farkı gözetmeksizin 25'ten fazla hastaya Nefes oldular.

 

2006 yılında PHA-Turkey üyesi Serpil Selvi (1973-2021), Türkiye'nin 3. akciğer nakli yapılan hastası olurken, Pulmoner Hipertansiyon Derneği başkanlarından Ümit Atlı ise 2007'de, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) sebebiyle akciğer nakli yapılan ilk PAH hastası oldu. Hakan Turgut (1961-2016) da 2009 yılında akciğer nakli olan ilk skleroderma hastası oldu. Akciğer nakliyle hayata tutunan hastalar, Schindler'in Listesi'nden esinlenerek bu süreci "Kumbasarın Listesi (Özlem'in Listesi)" olarak adlandırdılar.

 

Not: Yapay zekayla görseli zenginleştirdik. Sol baştan, Hasan Saruhan (1971-2012), Emel Gülsevim (1981-2013), Mustafa Kırat (1969-2015), Dr. Özlem Özdemir Kumbasar, Kamil Hamidullah, Serpil Selvi ve Ümit Atlı

 

1998 yılında hemşire Nuran Sağlam, Amerika’da Türkiye’nin ilk akciğer nakli yapılan hastası oldu.

 

Dünyada ilk akciğer naklini 11 Haziran 1963'te gerçekleştiren Dr. James D. Hardy'nin liderliğindeki ekibin, Türk hekimler Dr. Fikri Alican ve Dr. Şadan Eraslan'ın parmaklarının ucuyla dokundukları o tarihi operasyondan tam 46 yıl sonra, 2009'da Dr. Cemal Asım Kutlu'nun önderliğinde Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları Hastanesi Akciğer Nakli Merkezi, Türkiye'de ilk aktif akciğer nakli programını başlattı.

2012 yılında, 17 yaşındaki Kistik Fibrozis hastası Tuğçe Kübra Başar, 27 Şubat'ta Türkiye'nin ilk Canlı Donör Lober Akciğer Nakli (LDLLT) operasyonunu geçiren hasta oldu.

 

2019’da, ikinci gebeliği sırasında Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) gelişen ve iki çocuk annesi olan 26 yaşındaki Sinem Kalın, 12 Kasım 2019 tarihinde Kartal Koşuyolu Akciğer Nakli Merkezi’nde Dr. Ahmet Erdal Taşçı liderliğindeki ekip tarafından yapılan akciğer nakliyle PAH tanısı almış bir hastaya Türkiye’de ilk kez akciğer nakli yapılan hasta oldu.

 

Ülkemizde kalp-akciğer nakli ve 14 yaş altındaki çocuklara 2024 yılı itibariyle halen akciğer nakli yapılmamaktadır. 14 yaş altı çocuklar yalnızca PHA-Turkey ve Özlem Özdemir Kumbasar girişimiyle başlatılan yurtdışı akciğer nakli programında akciğer nakline erişebildiler. Türkiye'nin ilk başarılı kalp-akciğer nakli hastası da 12 Ağustos 2012 yılında Hannover'de nakli gerçekleştirilen Nuray Arslanoğlu oldu. 8 yaşındaki Miraç Hamitgil'e AKH hastanesinde (VÜANM) 9 Mayıs 2014 günü akciğer nakli gerçekleştirildi.

 

1991 ile 2008 yılları arasında Türkiye'de akciğer veya kalp-akciğer nakli tedavilerine ihtiyaç duyan hastalar için herhangi bir erişim imkânı yoktu. Bu durum, son çare olarak bu tür tedavilere ihtiyaç duyan hastalar için büyük bir umutsuzluk ve çaresizlik yaratıyordu. Bu sorunu çözmek ve son evre akciğer hastalığına sahip bireylerin tedavi seçeneklerini genişletmek amacıyla, Türkiye'de akciğer ve kalp-akciğer nakli operasyonlarının başarılı bir şekilde gerçekleştirilmesini sağlamak amacıyla çalışan tek sivil toplum kuruluşu Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu (PHA-Turkey) oldu. Onların mücadelesi, imkansız görünen bir hedefi gerçeğe dönüştürdü.

 

 

2.20.5- Kutlu, Türkiye'nin ilk Başarılı Akciğer Naklini Gerçekleştirdi

 

2009 - Dr. Cemal Asım Kutlu ve Ekibi - Türkiye'nin İlk Akciğer Nakli Programını Başlattı

 

6 Mart 2009, ²²⁰ Türk tıp tarihinde unutulmaz bir gün olarak kayıtlara geçti. Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde gerçekleştirilen operasyon, sadece bir ameliyat değil, aynı zamanda Türk tıbbının geldiği noktayı gösteren önemli bir başarıydı.

Akciğer naklini gerçekleştiren ekip, alanında uzman hekimlerden oluşuyordu. Ekibin başında bulunan Dr. Cemal Asım Kutlu'nun yanı sıra, Dr. Şenol Ürek ve Dr. Ahmet Erdal Taşçı gibi deneyimli cerrahlar yer aldı. Bu tarihi ameliyatta dikkat çeken bir başka detay ise, asistan doktor Mustafa Vayvada'nın kariyerindeki ilk ameliyatına bu önemli operasyonla başlamasıydı. ^222,226

 

Bu başarılı operasyon, Türkiye'de bir devlet hastanesinde gerçekleştirilen ilk başarılı akciğer nakli olması bakımından da ayrı bir öneme sahipti. Bu başarı, Türkiye'nin organ nakli alanında geldiği noktayı gösterirken, devlet hastanelerinin de kompleks cerrahi operasyonları başarıyla gerçekleştirebilecek donanıma sahip olduğunu kanıtladı.

 

Akciğer naklinin alıcısı, mesleğinin getirdiği riskler nedeniyle silikozis hastalığına yakalanan 34 yaşındaki yufkacı Eyüp Üstün'dü (1975-2012). ²²² Daha önce 10 yıl diş teknisyeni olarak çalışan ²²¹ ve iki çocuk babası olan Üstün, bu ameliyatla yeni bir yaşam şansı yakaladı. Donörü ise trafik kazası sonucu beyin ölümü gerçekleşen 13 yaşındaki Simge Nur Etki'ydi. ²²³  Üstün, 3.5 yıl yaşadı ve kronik rejeksiyon nedeniyle hayatını kaybetti. ²¹⁹ 

 

Aslında Türkiye'de akciğer nakli girişimleri daha önce de olmuştu. 1998'den itibaren beşi kalp-akciğer nakli olmak üzere toplam dokuz nakil denemesi yapılmış, ancak maalesef kalıcı bir başarı elde edilememişti. ²¹⁸ 

İlginç bir tarihi not düşmek gerekirse, dünyada ilk başarılı akciğer naklini 11 Haziran 1963'te gerçekleştiren Dr. James Hardy, bu başarının arkasında bir Türk hekimin katkısı olduğunu belirtmişti. Hardy, "The first lung transplant in man (1963) and the first heart transplant in man (1964) (İnsanda İlk Akciğer Nakli (1963) ve İlk Kalp Nakli (1964))" başlıklı tarihi makalesinin girişinde, Fikri Alican'ın (1929-2015) akciğer nakli konusundaki titiz çalışmaları ve geliştirdiği tekniklerin bu ameliyatın temelini oluşturduğunu vurgulayarak teşekkür etmişti. ²²⁷

Ne yazık ki, bir Türk hekimin dünyada ilk akciğer nakline bu kadar değerli katkılar sunmasına rağmen, ülkemizde başarılı bir akciğer nakli programının başlaması için 46 yıl beklemek gerekti. Dr. Cemal Asım Kutlu ve ekibinin 2009'da başlattığı program, bu uzun bekleyişi sona erdirdi ve Türkiye'de modern akciğer nakli dönemini başlattı.

 

Bu başarı, Türk tıbbının gelişiminde önemli bir dönüm noktası olmanın yanı sıra, ülkemizin organ nakli tarihine de yeni bir sayfa ekleyerek Türkiye’nin ilk akciğer nakli programının başlamasına vesile oldu.

 

Akciğer naklinin tarihçesi hakkında daha fazla detay için web sayfamızı ziyaret edebilirsiniz. 

 

 

2.20.6- Taşçı, Türkiye'de İlk Kez PAH Hastasına Başarılı Akciğer Naklini Gerçekleştirdi

 

2019 - Dr. Ahmet Erdal Taşçı ve ekibi

 

26 yaşındaki iki çocuk annesi Sinem Kalın, ikinci gebeliği sırasında Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) tanısı aldı. Medikal tedavilerin yetersiz kaldığı bu süreçte, Dr. Ahmet Erdal Taşçı liderliğindeki ekip, 12 Kasım 2019’da Kartal Koşuyolu Akciğer Nakli Merkezi’nde başarılı bir akciğer nakli gerçekleştirdi. Sinem Kalın, bu ameliyat sayesinde sağlığına kavuşarak çocuklarıyla yeniden bir araya geldi. Türkiye’de PAH tanılı bir hastaya yapılan ilk akciğer nakli olarak tarihe geçen bu operasyon, medikal çözümlerin tükendiği durumlarda uygun PAH hastaları için yeni bir umut ışığı oldu.

2000'li yıllarda Amerika'da, PAH hastalarına akciğer nakli yapılması, ameliyat sonrası düşük hayatta kalma oranları nedeniyle adeta ötenaziyle eşdeğer kabul ediliyordu. Hastaların ameliyat sonrası hayatta kalma şansı çok düşük olduğu için akciğer nakli merkezleri bu tür nakillere genellikle cesaret edemiyordu. Ancak çocuklar annesiz büyümesinler diye annelere bir şans vermeyi tercih ediyorlardı.

PAH’ta başarılı bir akciğer nakli, yalnızca son derece deneyimli ve uzmanlaşmış ekiplerin gerçekleştirebileceği bir iş olarak kabul ediliyor. Cerrahlar, KOAH hastalarını "başlangıç seviyesi" olarak değerlendirirken, PAH hastalarını "ustalık seviyesi" olarak nitelendiriyor.

Cerrahlar, PAH’lı bir hastaya akciğer nakli yapmanın ne kadar zor olduğunu açıklarken, bunu bir balon üzerinde cerrahi müdahale yapmak kadar hassas bir süreç olarak ifade ediyorlar.

 

 

2.20.7- Günümüzde Türkiye'de Akciğer Nakli

 

1998- 2024 Kasım, 21

 

Türkiye'nin akciğer nakli serüveni, 1998 yılından günümüze uzanan zorlu ve sabırla örülü bir tıbbi mücadele öyküsüdür. 2009 yılına kadar geçen on yılda, toplam 9 nakil denemesi yapılmış, bunlardan 5'i kalp-akciğer nakli olarak gerçekleştirilmiş, ancak kalıcı bir başarı sağlanamamıştır. ²⁰⁹

 

Dr. Cemal Asım Kutlu'nun 2009 yılında ilk akciğer nakli programını başlatmasıyla birlikte, Türk tıbbında yeni bir sayfa açılmıştır. Bu tarihten sonra, umut veren gelişmeler yaşanmaya başlamıştır.

 

İlginç bir şekilde, Sağlık Bakanlığı resmi istatistiklerinde 2011 yılını başlangıç noktası olarak kabul etmekte ve önceki yıllara ait verileri göz ardı etmektedir. Ancak her bir nakil, her bir can için verilen mücadele eşit derecede değerlidir. Her biri bir evlat, bir anne, bir baba, bir kardeş veya bir eştir.

Yıllar İtibarıyla Nakil İstatistikleri:

• 2009: 7 nakil ²¹⁹
• 2010: 3 nakil ²¹⁹
• 2011-2024: Toplam 339 nakil ²³³

 

21 Kasım 2024 tarihi itibariyle Türkiye, 11 farklı Akciğer Nakli Merkezi'nde toplam 358 akciğer nakli gerçekleştirmiştir.

 

Kapanan Akciğer Nakli Merkezleri

• Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
• İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi
• Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi
• Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
• Gülhane Askeri Tıp Akademisi,
• Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi.
• Türkiye Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
• Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi,
• İstanbul Bakırköy Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi

 

Faal olan Akciğer nAkli Merkezleri

1. Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
2. Ankara Ankara Bilkent Şehir Hastanesi

Biraz istatistiklere bakalım. Amerikan Sağlık Bakanlığı, istatistiklerini tüm şeffaflığıyla paylaştığı için, bu istatistikler temel alınmıştır.
 

1. Resim: Amerikan Ulusal Organ Bağışı ve Nakil Ağı (OPTN), Yaşa Göre Akciğer Nakli (LTx) İstatistikleri

 

  

2. Resim: Amerikan Ulusal Organ Bağışı ve Nakil Ağı (OPTN), Cinsiyete Göre Akciğer Nakli (LTx) İstatistikleri

 

 

3. Resim: Amerikan Ulusal Organ Bağışı ve Nakil Ağı (OPTN), Nedenlerine Göre Akciğer Nakli (LTx) İstatistikleri

 

 

4. Resim: Amerikan Ulusal Organ Bağışı ve Nakil Ağı (OPTN), Organ Bağışı Kriterlerine Göre Akciğer Nakli (LTx) İstatistikleri

 

  

5. Resim:  ORGANKDS; Türkiye Doku ve Organ Bilgi Sistemi Kamuoyu Bilgilendirme Sayfası, Yıllara Göre Akciğer Nakli İstatistikleri

 

 

6. Resim: ORGANKDS; Türkiye Doku ve Organ Bilgi Sistemi Kamuoyu Bilgilendirme Sayfası, Yıllara Göre Akciğer Nakli Bekleyen Hastalar

 

 

7. Resim: ABD ve Türkiye'nin Akciğer Nakli İstatistikleri Karşılaştırması

 

 

T.C. Sağlık Bakanlığı, Amerikan Sağlık Bakanlığı gibi geniş kapsamlı istatistiksel verileri kamuoyu ile paylaşmamaktadır. Bu nedenle, araştırmacıların detaylı verilere ulaşması mümkün olmamaktadır. Bakanlık, daha fazla veri talep edildiğinde genellikle Kişisel Verilerin Korunması Kanunu'na atıfta bulunarak gizlilik gerekçesiyle veri sağlayamayacağını belirtmektedir.

 

ABD ve Türkiye'nin akciğer nakli istatistiklerini doğru bir şekilde karşılaştırabilmek için, öncelikle verileri Türkiye’nin mevcut koşullarına uyarlanması gerekiyor. ^232,233

Organ Bağışı Farklarının Düzeltmesi

Türkiye'de DCD (Kalp Ölümünden Organ Bağışı kabul edilmediği için bu veriyi istatistikerlden çıkarıp düzeltiyoruz. Yalnızca Beyin Ölümü (DBD) kriterli bağışlar göz önüne alınıp,

Teknoloji Eksikliği Düzeltmesi

Organ perfüzyonu, yani donör organların kan dolaşımı dışında (vücut dışında), özel bir sıvı ile beslenmesi ve oksijenlendirilmesi ile canlı tutularak organın nakil öncesi ömrünü uzatma fikri, 1930’larda Alexis Carrel (1873-1944) ve Charles Lindbergh tarafından geliştirildi. 2001 yılında İsveç Lund Üniversitesi'nde bu yöntem, ilk kez akciğerler için başarılı bir şekilde uygulandı. 2011’de Toronto ekibi, geliştirdikleri EVLP (Ex-vivo Akciğer Perfüzyonu, Ex-vivo Lung Perfusion) protokolü ile (ECD; Expanded Criteria Donor - Genişletilmiş Kriterlere Sahip Donör) donör havuzunu genişleterek daha çok vericinin akciğerlerinin başarıyla nakledilmesini sağladı. Böylece, normalde nakil için uygun olmayan akciğerler yeniden değerlendirilebilir hale geldi. EVLP, bağışlanan organların korunmasını ve kullanılabilirliğini artıran bir sistem olarak hızla dünyaya yayıldı. Güncel veriler, EVLP’nin organ kullanımını %20 oranında artırabildiğini göstermektedir. ^230,231 Ancak bu teknoloj henüz Türkiye’de mevcut değil.

EVLP'nin, Amerikan akciğer nakli oranlarını en üst düzeyin üzerinde, yaklaşık %30 oranında artırdığını varsayarak, ülkemize acımasız değil de daha ılımlı ve iltimaslı bir yaklaşım benimseyelim. Bu varsayıma dayanarak verilerde gerekli düzenlemeleri yapalım.

 

 

Akciğer naklinde Amerikan istatistiklerinin Türkiye ile karşılaştırılması bize şu gerçekleri gösteriyor: 

 

• Türkiye'de yılda ortalama 24 akciğer nakli yapılırken, aslında yılda 400 hastanın bu nakle ulaşması geretiği gösteriyor!

 

• Yılda sadece 24 akciğer nakli yapılması, ekiplerin büyük özveri ve çabalarıyla akciğer naklini hayatta tutmaya çalıştıklarını gösteriyor!

 

Sağlık Bakanlığımızın vatandaşları bilgilendirmek amacıyla paylaştığı istatistiklerden, Türkiye’de kaç hastanın akciğer nakli beklediğini kesin olarak bilemesek de, kaçının hayatta olduğu bilinmemekle birlikte akciğer nakil merkezlerindeki verilere dayanarak yaklaşık 200 hastanın akciğer nakli beklediğini tahmin edebiliyoruz.

 

• Bu veriler, henüz listeye alınmamış yaklaşık 200 hastanın daha olduğunu, yani listeye alınanların sayısı kadar daha hastanın bulunduğunu ve bu hastalara akciğer nakli şansı bile tanınmadan kaderlerine terk edildiklerini gösteriyor.

Değerli doktorlarımıza bir hatırlatma yapmak istiyoruz: Akciğer bekleme süreleri 5 yıla ulaşmışken, akciğer nakli kriterlerinin sağlanıp sağlanmadığını değerlendirmenin yanı sıra, hastalarınızı son evreye gelmeden, organ bekleme süresini de göz önünde bulundurarak nakil merkezlerine yönlendirmeniz büyük önem taşımaktadır. Lütfen yönlendirme sürecinde hasta ve yakınlarını yalnız bırakmayınız. Aksi takdirde ne yapacaklarını bilemez hale geliyorlar. Nakil merkezi ile doğrudan görüşerek, hastanız hakkında bilgi paylaşımı yaparak süreci birlikte yönetmeniz çok daha doğru olacaktır.

• 14 yılda gerçekleştirilen toplam 339 akciğer nakli, yıllık ihtiyacı dahi karşılayamadığını gösteriyor!

 

• Her yıl hayatı kurtarılabilecek 400 hastadan 376’sının nakil olamadan hayatını kaybettiğini gösteriyor!

 

• Ülkemizde ‘vefaten’ organ bağışına beklenildiği kadar duyarlılık gösterilmediğini gösteriyor!

 

• Türkiye'de uygulanan organ bağış sisteminin, kadaverik organ bağışı bekleyen hastalar için yeterli çözüm üretemediğini gösteriyor! Bu nedenle, yetkililerden organ bağışında VARSAYIMIŞ ONAM SİSTEMİNİN ülkemizde de uygulanmasını talep ediyoruz.

 

• Eğer Türkiye’nin organ bağışı oranları Amerika’ya uyarlansaydı, 330 milyon nüfusa sahip ABD’de yılda 1.553 değil, yalnızca 94 akciğer nakli yapılabilirdi!

 

Özetle, yeterli organ bağışı ve imkanlar sağlandığında, yılda 400 akciğer nakline ihtiyaç duyan hastaya nakil yapılabileceği bir tabloda, bu veriler 14 yılda gerçekleştirilen toplam 339 akciğer nakliyle aslında ekiplerin büyük bir yalnızlık içerisinde nasıl büyük bir özveri ve çabayla süreci ayakta tutmaya çalıştıklarını acı bir şekilde ortaya koyuyor.

 

 

Türkiye'de Çocuklarda Akciğer Nakli Durumu

 

Sağlık Bakanlığı'nın paylaştığı istatistiklerde çocuk hastalara ait veri bulunmamaktadır. Bunun nedeni, ülkemizde çocuklara yönelik akciğer naklinin henüz gerçekleştirilmiyor olmasıdır. Bu tedaviye ihtiyaç duyan çocuk hastalar, maalesef kaderlerine terk ediliyorlar!

 

Ülkemizdeki ilgili bilimsel derneklerle yapılan görüşmelerde, çocuk hastalara yönelik akciğer naklinin öncelikli konuları arasında olmadığı belirtilmektedir. Dernekler, bu durumun temel gerekçesi olarak çocuklara yönelik kadaverik organ bağışının neredeyse olmamasını göstermektedir.

 

Yarın sizin veya sevdiklerinizin çocuğu da bu tedaviye ihtiyaç duyabilir. O gün çaresiz kalmamak için, bugünden harekete geçmeniz çocuklarımızın geleceğini koruyacaktır.

 

Çocuklarımız nefessiz kalmasın!

En Kahraman Rıza, Varsayılmış Rıza!

 

Daha fazla bilgi için lütfen linki tıklayınız

 

 

  

 

2.21 Amerikan Ulusal PPH Kayıt Programı 

 

1981 

 

Al Fishman, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) üzerine kapsamlı bir veri kayıt defteri oluşturmak için Ulusal Sağlık Enstitüleri'nin desteklediği bir girişimin öncüsü olmuştur. Bu kayıt defteri, 32 farklı merkezden toplanan verilerle PAH'nin demografik özelliklerini, hemodinamik parametrelerini, hastaların sağkalım oranlarını ve hastalığın yönetim stratejilerini belirlemeyi amaçlamaktadır. Kayıt edilen bulgular, PAH'nin immünolojik vasküler hastalıklar, HIV enfeksiyonu ve portal hipertansiyon gibi çeşitli durumların bir sonucu olarak ortaya çıkabileceğini göstermiştir.


Bu girişim, istatistik ve epidemiyolojiye odaklanan bir grup, patolojiye adanmış bir çekirdek ekip ve hasta bilgilerini toplayan 32 klinik merkez olmak üzere üç ana gruptan oluşuyordu. 1987 yılında tamamlanan kayıt, 194 hastanın verilerini içeriyordu ve bu, hastalığın doğal tarihine, epidemiyolojisine ve klinik özelliklerine dair kritik bilgiler sağlamıştır. Ayrıca, katılımcılar gelecekteki klinik denemelerde işbirliği yapmaya yönlendirilmiştir.

 

 

Bu araştırma çabası, son iki on yılda PAH yönetimine önemli katkılar sağlayan araştırmacıları bir araya getirmiştir. İşbirliğine dayalı klinik çalışmalar, sürekli intravenöz epoprostenol infüzyonunun (bir prostasiklin tuzu) hem hastaların fonksiyonel durumunu hem de sağkalım oranlarını iyileştirdiğini ortaya koymuştur. Bu yenilikçi çalışma, prostasiklinin subkütan, aerosol ve oral yollarla uygulanmasını mümkün kılan alternatif ilaç dağıtım sistemlerinin geliştirilmesine öncülük etmiş ve idiyopatik PAH tedavisinde yeni ve umut verici yaklaşımlar sunmuştur. ^9,111,112

Not: Açıklamada paylaşılan görsellerdeki istatistikler, bu kayıt çalışmalarında ulaşılan veriler sayesinde ortaya çıkmıştır.  

 

 

2.22 İspanya'da Toksit Kolza Yağı kullanımına Bağlı PPH salgını

 

1981 

 

1900'lü yılların başından itibaren primer pulmoner hipertansiyon (PPH) ile ilişkili önemli salgınlar kaydedilmiştir: 

 

• 1900'lü yılların başında Brezilya'daki And Dağları'nda madenciler arasında görülen, yüksek rakıma bağlı Ayerza hastalığına ilişkin salgın raporları,
• 1930'lu yıllarda Mısır'da yaşanan şistozomiyazise bağlı Ayerza hastalığı salgını
• 1965-1972 yıllarında zayıflama ilacı Aminerex kullanımına bağlı PPH Pandemisi (Genel Salgını)

 

 Ve 1981 yılında PAH'ın büyükbabası Fishman'ın ifadesiyle, ağız yoluyla alınan bir kimyasal, insanlarda primer pulmoner hipertansiyona yol açmıştı! ¹ 

Önce kolza ve kanola yağlarına bir yakından bakalım.

 

Kolza ve Kanola Yağı Arasındaki Temel Farklılıklar: ²³⁵

 

Kolza Yağının Kökeni

• Geleneksel kolza yağı, yüksek erusik asit içeriğine sahip yabani kolza bitkisinden elde edilir.
• İnsan tüketimine uygun değildir. Sanayi de kullanılır.
• Yüksek erusik asit sağlık için zararlıdır.

 

Kanola Yağının Gelişimi

• Adını "CANadian Oil, Low Acid" (CANOLA; düşük asitli Kanada yağı) kısaltmasından alır.
• Genetik olarak modifiye edilen kolza bitkisinden üretilir.
• Erusik asit miktarı çok düşük seviyelere indirilmiştir (<%2).
• Daha sağlıklı bir yağ alternatifi olarak tasarlanmıştır.

 

1981 İspanya Zehirli Yağ Sendromu

1981 yılında İspanya’da, yaklaşık 20.000 kişiyi etkileyen ve 300’den fazla kişinin birkaç ay içinde ölümüne neden olan bir kitlesel zehirlenme olayı yaşandı. Bu olay, "Zehirli Yağ Sendromu" (Síndrome del Aceite Tóxico) olarak adlandırıldı. Kas-iskelet sistemi hastalığı olarak tanımlanan zehirli yağ sendromunda toksik kolza yağı tüketimi nedeniyle binlerce kişi engelli kaldı. Olayın büyüklüğü, semptomların yeniliği ve nedenlerinin karmaşıklığı, bu olayı benzersiz kıldı.

 

Hastalığın semptomları başlangıçta akciğer enfeksiyonuna benzer olduğu için, ilk olarak akciğer hastalığı olarak tanımlandı. Ancak hastalık, belirli coğrafi bölgelerle sınırlı görünüyordu ve bir ailenin birkaç üyesi etkilenirken, komşularında hiçbir semptom görülmüyordu. Zehirlenmenin akut aşamasının ardından, hastalığın diğer kronik semptomları da açıkça belirginleşti.

 

1987 yılında yapılan bir epidemiyolojik araştırma, hastalığın anilin türevlerini içeren bir "gıda sınıfı" kolza yağı tüketimiyle ilişkili olduğunu ortaya koydu. Araştırmacılar, toksik yağın bu endüstriyel yağdan üretildiğini, anilini çıkarmak için yasadışı olarak rafine edildiğini ve diğer yemeklik yağlarla karıştırıldığını belirledi. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 1992'de olayla ilgili mevcut bilgilere dayalı bir inceleme yayınladı. Yağı yasadışı olarak rafine eden fabrikanın Sevilla'daki Industria Trianera de Hidrogenación (ITH) olduğu tespit edildi. ¹²² 

 

Jaime García Vaquero'nun (1973-1981) Hikayesi

 

Jaime’nin ölümü başlangıçta akciğer enfeksiyonu ve zatürre ile ilişkilendirilmişti. Ancak daha sonra yapılan incelemeler, ölüm nedeninin pulmoner arteriyel hipertansiyon olduğunu ortaya koydu. Bu sırada hastaneler, salgındn dolayı akut evrede atipik zatürre tanısı konulan hastalarla dolup taşmıştı. Bilim dünyasının, kolza yağı ile toksik sendrom arasındaki bağlantıyı keşfetmesi 50 gün sürdü.

 

Yedi çocuklu ailenin zehirlenmeden etkilenmeyen tek üyesi anne Carmen García, yaşadıklarını şöyle aktarıyordu:

"O yağın tadı ve rengi diğer yağlar gibiydi; kim zehirli olabileceğini düşünebilirdi ki? Jaime, öğleden sonra kendini kötü hissetmeye başladı ve gece saat ona doğru durumu daha da kötüleşti. Ciddi bir şey olduğunu fark edince sabaha karşı onu polikliniğe götürdüm. Doktorlar, hiçbir şeyi olmadığını söyleyerek sadece midesi için bir şurup yazdılar ve eve dönmemizi önerdiler. Eve döndükten sonra Jaime’nin ateşi yükseldi, kustu ve karın ağrısı çekmeye başladı. Durumunun kötüleşmesi üzerine sabah saat sekizde ambulans çağırdık. Ambulans yolculuğunda Jaime kucağımdaydı ve şoför dışında müdahale edecek araçta başka kimse yoktu. Maalesef ona oksijen verilemedi. Hastaneye sadece birkaç yüz metre kala bir hareket hissettim ve oğlumun öldüğünü anladım.”

5 Mayıs 1981’de, sekiz yaşındaki Jaime García Vaquero, kolza yağı zehirlenmesi sonucu yaşamını yitiren ilk resmi vaka olarak kayıtlara geçti.

 

Jaime’nin babası Carmelo Vaquero, “Bu sahte yağ, şimdiye kadar 4.000’den fazla insanın ölümüne ve 25.000’den fazla kişinin etkilenmesine neden oldu,” diyerek 2011 yılında olayın 30. yıl dönümünde tarihe not düştü. ^122,234

 

Olayın Küresel Etkisi ve Bilinçlendirme

 

Jaime García Vaquero’nun trajik ölümü, pulmoner hipertansiyon farkındalığını artırmak için küresel bir hareketin başlangıcı olmuş, acı bir kayıp zamanla binlerce hastanın umut bulduğu bir bilinçlendirme çalışmasına dönüşmüştür. Jaime'nin PAH nedeniyle hayatını kaybettiği 5 Mayıs, İspanyol Ulusal Pulmoner Hipertansiyon Derneği (Asociación Nacional de Hipertensión Pulmonar - ANHP)'nin önderliğinde, 30. yıl dönümü kapsamında 4-5 Mayıs tarihlerinde düzenlenen uluslararası bilimsel sempozyumda 22 hasta örgütü, 10 nadir ve bağlantılı hastalık organizasyonu ve 8 bilimsel derneğin katılımıyla Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü olarak ilan edildi. Bu gün, hastalığın farkındalığını artırmayı ve hastalara destek olmayı amaçlayan küresel bir anma günü olarak kabul edilmiştir.

 

Bu vesileyle, PAHSSc Danışma Kurulu Hekimlerinin görüşlerine de kulak verelim.

 

 

Bitkisel Ürünler ve Sağlık Riskleri ^123,124,236

 

Bitkisel ürünler ve takviyeler, doğal oldukları gerekçesiyle sıklıkla güvenli kabul edilir. Ancak Prof. Dr. Meral Kayıkçıoğlu'nun uyarısı, bu yaygın inancın tehlikeli bir yanılgı olabileceğini vurguluyor: "Doktorunuza danışmadan herhangi bir bitkisel ürün ve takviye kullanmayınız!" Bu uyarı, özellikle pulmoner hipertansiyon hastaları ve risk altındaki kişiler için hayati önem taşıyor.

 

Pulmoner hipertansiyon, akciğer damarlarında basıncın yükselmesi sonucu ortaya çıkan, tedavi edilmediğinde ölümcül olabilen bir hastalıktır. İlginç bir şekilde, bazı bitkisel ürünler ve besinler bu hastalığın tetiklenmesinde rol oynayabilir. Bunun çarpıcı bir örneği, 1980'lerin başında İspanya'da yaşandı. Kolza tohumundan elde edilen kanola yağının (rapeseed oil) illegal ve toksik bir formunun tüketimi sonucu, on binlerce kişide pulmoner hipertansiyon gelişti ve yüzlerce insan hayatını kaybetti. Bu olay, "toksik yağ sendromu" olarak tıp literatürüne geçti.

 

Benzer şekilde, sarı kantaron (Hypericum perforatum veya St. John's wort) da pulmoner hipertansiyona neden olabiliyor. Bu bitki, tüm dünyada yaygın olarak kullanılan geleneksel bir tedavi aracıdır. Amerika'da reçetesiz satılan en yaygın bitkisel ürünlerden biridir. Lokal kullanımda güçlü bir anti-enflamatuar etkisi vardır ve hızlı yara iyileşmesi sağlar. Oral olarak (çay veya tablet şeklinde) ise başta hafif depresyon olmak üzere çeşitli rahatsızlıklarda kullanılır.

 

Sarı kantaronun antidepresan etkisi, serotonin etkinliğini artırmasından kaynaklanır. Ancak bu etki, aynı zamanda hipertansiyon ve ciddi pulmoner hipertansiyona yol açabilir. Prof. Dr. Kayıkçıoğlu, özellikle pulmoner hipertansiyon hastaları ve aile bireylerinin sarı kantaronu kesinlikle kullanmamaları gerektiğini vurguluyor. 

 

 

Prof. Dr. Mehmet Akbulut uyarıyor: "Zayıflama Çayları Sizi Değil, Sağlığınızı Zayıflatıyor!" Yapılan son deneyler, zayıflama çayları adı altında satılan ürünlerin vücudumuza ciddi zararlar verdiğini ve geri dönüşü olmayan sağlık sorunlarına yol açtığını gösteriyor. Kısacası, bu ürünler sağlığınızı ciddi şekilde riske atıyor. "Unutmayın, hiçbir çay veya ilaç sizi zayıflatmaz; yalnızca sağlığınızı tehlikeye atar ve sizi sona yaklaştırır." diyerek önemli bir noktaya dikkat çekiyor.

 

 

Ayrıca, sarı kantaron, PAH için özel tedavilerle etkileşime girerek hasta sağlığına zarar verebilir. Tüm bu nedenlerden dolayı, Pulmoner Hipertansiyon bilimsel çatı derneklerince hazırlanan Pulmoner Hipertansiyon Hastalık Kılavuzlarında, Tablo 7'de gösterilen Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon ile İlişkili İlaçlar ve Toksinler listesinde de yer alır. 

 

Bunun yanında, sarı kantaron kullanımı gebelikte güvenli değildir. En sık yan etkileri arasında ağız kuruluğu, baş ağrısı, kabızlık, çarpıntı, terleme ve mide bulantısı yer alır. Ayrıca, parlak güneş ışığında uzun süre durulmaması gerekir, çünkü katarakt oluşumunu hızlandırabilir.

 

Türkiye'de sarı kantaron çayları Sağlık Bakanlığı onaylı olarak bulunmaz, ancak aktarlarda satılır. Bu durum, kalite kontrolü ve güvenlik açısından endişe vericidir.

 

Bu örnekler, beslenme ve bitkisel ürünlerin hastalık gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini gösteriyor. "Doğal" etiketinin her zaman "güvenli" anlamına gelmediğini unutmamak gerekir. Özellikle ciddi hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlarla etkileşime girebilen bitkisel ürünler, sağlık açısından ciddi riskler taşıyabilir.

 

Sonuç olarak, herhangi bir bitkisel ürün veya takviye kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışmanız önerilir. Sağlığınız söz konusu olduğunda, profesyonel tıbbi tavsiye almak her zaman en güvenli yoldur.

 

2022 ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Kılavuzu. ⁷⁶

Tablo 7: Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon ile İlişkili İlaçlar ve Toksinler

Kesin Bağlantı	Muhtemel Bağlantı
Aminorex	Alkillendirici ajanlar (siklofosfamid, mitomisin C)a
Benfluorex	Amfetaminler
Dasatinib	Bosutinib
Dexfenfluramine	Kokain
Fenfluramine	Diazoksit
Metamfetaminler	Hepatit C virüsüne karşı doğrudan etkili antiviral ajanlar (sofosbuvir)
Toksik kanola yağı	İndorubin (Çin bitkisi Qing-Dai)
	İnterferon alfa ve beta
	Leflunomid
	L-Triptofan
	Fenilpropanolamin
	Ponatinib
	Seçici proteazom inhibitörleri (karfilzomib)
	Solventler (trikloroetilen)a
	Sarı Kantaron (Hypericum perforatum, St. John's Wort)

 

 

2.23.1 Robert Francis Furchgott (1916-2009), Louis Joseph Ignarro (d. 1941) ve Ferid Murad (1936-2023) - Kardiyovasküler Sistemde Bir Sinyal Molekülü Olarak Nitrik Oksidin Keşfi.
 

1987 Yılında Keşfedilen Nitrik Oksit Sinyal Molekülü: PAH İçin Etkili Bir Vazodilatör ve Tedavide Nitrik Oksit (NO) Yolağının Gelişimi

   

Nitrik oksit (NO)

 

Nitrik oksit (NO), nitrojenin oksidasyonu ile oluşan renksiz ve toksik (zehirli) bir gazdır. 1772 yılında İngiliz kimyacı Joseph Priestley (1733-1804) tarafından keşfedilmiştir. ¹¹⁸ Priestley buna "nitrous air" (azotlu hava) adını vermiştir. ¹¹⁷ 

Nitrik oksit, bir atom azot (N) ve bir atom oksijen (O) içeren serbest radikal niteliğinde bir gazdır. Serbest radikal, eşleşmemiş elektrona sahip olan ve bu nedenle yüksek reaktiviteye sahip molekül veya atomdur. Somut bir örnek vermek gerekirse, bir elma dilimlediğinizde havada hızla esmerleşmesi, oksijen ile tepkimeye giren serbest radikallerin neden olduğu bir kimyasal reaksiyondur. NO, renksiz ve kokusuz bir gazdır ve atmosferin üst tabakalarında, taşıt egzozlarında ve asit yağmurlarında bulunmaktadır. NO’nun biyolojik olaylardaki etkinliği son zamanlarda anlaşılmıştır. ¹¹⁸

Nitrik oksit, genellikle hava kirliliği ile ilişkilendirilse de vücudumuzda hayati roller üstlenen bir moleküldür. Bu gaz, damarları genişleterek kan akışını düzenler, kan basıncını kontrol altında tutar ve kalp krizi riskini azaltır. Ayrıca, pıhtı oluşumunu engelleyerek damar tıkanıklıklarına karşı koruma sağlar.

Beyinde nitrik oksit, sinir hücreleri arasında mesaj taşıyarak beyin fonksiyonlarını iyileştirir ve hafızayı güçlendirir. Cinsel sağlıkta ise erkeklerde ereksiyon oluşumuna katkıda bulunur. Solunum yollarında, akciğer damarlarını genişleterek nefes almayı kolaylaştırır. Sindirim sisteminde, bağırsak hareketlerini düzenleyerek sindirimi destekler. Böbreklerde, kan filtreleme işlevini artırarak vücuttan atıkların temizlenmesine yardımcı olur. Ayrıca, bağışıklık sistemimizin düzgün çalışmasına katkı sağlar ve cildimizin mikroplara karşı korunmasına yardımcı olur.

Vücut, nitrik oksiti L-arginin adlı bir amino asitten, nitrik oksit sentaz enzimi yardımıyla üretir. Yeşil yapraklı sebzeler, pancar, meyveler ve tahıllar gibi nitrat açısından zengin gıdalar da nitrik oksit üretimine destek olabilir. İşlenmiş etlerde bulunan nitratlar da vücutta nitrik oksite dönüşebilir. ¹¹⁷ 

Nitrogliserin, 1847 yılında İtalyan kimyager Ascanio Sobrero  (1812-1888) tarafından keşfedilen oldukça hassas ve patlayıcı bir bileşikti. Başlangıçta yalnızca yıkıcı potansiyeli ile tanınan bu molekül, tıbbi değerinin anlaşılması için uzun yıllar beklemek zorunda kaldı. Sobrero, nitrogliserin ile deneyler yaptı ve baş ağrısını not etti. Bu fenomen hızla beyin damar genişlemesine atfedildi. Bu basit klinik gözlem – nitrogliserinin damarları genişlettiği – klinik farmakologlar ve temel vasküler fizyologlar arasında yüzyıl süren bir diyaloğu başlattı ve bu diyalog, nitrik oksidin biyolojik işlevlerini anlamamıza olanak tanıyan birçok keşfi sağladı. İlaç olarak nitrogliserin, güçlü ve dengesiz bir patlayıcı olan nitrogliserinin seyreltilmiş bir formudur. ¹¹⁷

Amil nitrit, birkaç yıl sonra keşfedilen başka bir nitrat içeren bileşik oldu. 1859'da İngiliz bilim insanı Frederick Guthrie (1833-1886), amil nitriti anjina pektoris (kalp sıkışması) tedavisinde kullanarak nitratın tıpta kullanımını başlattı. Alfred Bernhard Nobel (1833-1896), Priestley’in 1772’de keşfettiği nitrik oksidi (NO) yaklaşık 100 yıl sonra, 1866’da dinamiti bulmak için kullandı. Bu buluş sırasında kardeşi Emil Oskar Nobel’i (1843-1864) kaybetti. ^117,120 Bu buluştan da yaklaşık 100 yıl sonra da 1986’da kardiyovasküler sistemde bir sinyal molekülü olarak NO'nun, Robert Francis Furchgott, Louis Joseph Ignarro ve Ferid Murad tarafından keşfi, 1998 Nobel Ödülü'nü kazandıracak ve tıp dünyasında devrim yaratarak 1992’de "Yılın Molekülü" seçilecekti.

 

Not: 1888'de kardeşi Ludvig'in ölümü, birkaç gazetenin yanlışlıkla Alfred'in öldüğü haberlerini yayınlamasına neden oldu. Bir Fransız gazetesi yanlışlıkla Alfred Nobel'in ölüm ilanını verdi. "Ölüm taciri öldü" (Le marchand de la mort est mort). "Her zamankinden daha fazla insanı daha hızlı öldürmenin yollarını bularak zengin olan Dr. Alfred Nobel dün öldü."

 

Nobel, ölümünden sonra bırakacağı mirasın ve imajının farkına varınca derinden sarsıldı...

Oysa bir zamanlar dinamitin savaşlara son vereceğine inanmıştı!

 

1895'te, Nobel vasiyetnamesini yazdı ve servetinin büyük bir kısmını, milliyetlerine bakılmaksızın, "geçen yıl içinde insanlığa en büyük hizmeti sunanlara" dağıtılacak bir fon oluşturmak için bıraktı. Nobel Ödülleri böylece doğdu. "Ölüm taciri"nin vicdanını rahatlatmak isteyip istemediğini veya imajını düzeltmek isteyip istemediğini asla bilemeyeceğiz. Ancak imaj açısından başarılı oldu.

 

Bugün Nobel Ödülleri, bilim topluluğunun en prestijli ödülüdür ve her yıl 10 Aralık'ta verilmektedir.

 

Küçük bir not olarak, Alfred Nobel'in babası Immanuel Nobel, endüstriyel kontrplak panellerin mucididir. ¹²⁰

1879'da, Britanyalı doktor William Murrell (1853-1912) nitrogliserini anjina pektoris tedavisi olarak tanıttı. Ünlü bilim insanı, mucit, iş adamı ve Nobel Ödüllerinin kurucusu Alfred Nobel, yaşamının son yıllarında kalp hastalığından muzdariptive anjina pektoris (Kalp sıkışması) için halihazırda küçük dozlarda nitrogliserin reçete ediliyordu. ¹¹⁷ Sanki Nobel, kalp damarlarını dinamitleyip tıkanıklıklarını açmaya çalışıyordu.

 

 

 

2.23.2- Dinamitten Nefese, PAH Tedavisinde Nitrik Oksit (NO) Yolağı

 

Alfred Nobel, dinamiti icat ederken nitrogliserini kieselguhr adlı diatomlu toprakla dengeleyerek patlayıcı gücünü kontrol altına almıştı. Hayatın garip bir cilvesi olarak, bu tehlikeli madde daha sonra tıpta şifa kaynağı olacaktı.

 

Kalp hastalığına yakalandığında doktoru kendisine nitrogliserin reçete ettiğinde Nobel, şaşkınlıkla karşı çıktı. Başağrısı yapacağını biliyor ve göğüs ağrısını hafifletebileceğine inanmıyordu. Kendi el yazısıyla yazdığı mektupta şöyle diyecekti: "Doktorumun bana nitrogliserin yememi emretmesi ne kadar ironik!" ²³⁷ 

 

Alfred Nobel'in icat ettiği patlayıcı maddenin, bir yüzyıl sonra tıpta devrimsel bir rol oynayacağı keşfedilecekti. Nobel döneminde nitrogliserinin kan damarlarını genişletici ve kalp sıkışmasını hafifletici etkileri bilinmesine rağmen, bu etkinin nitrik oksit (NO) gazı salarak gerçekleştiği ancak 100 yıl sonra anlaşılabildi. ¹¹⁶

 

Siklik Guanozin Monofosfat (siklik GMP)

 

Nitrik oksitin (NO) tıpta kullanılmasından bir yüzyıl sonra, Amerikalı doktor ve farmakolog Ferid Murad (1936-2023),1970'lerde nitrogliserin ve benzeri damar genişletici bileşiklerin etkileri üzerine kapsamlı çalışmalar yürüttü. 1977 yayımladığı "Cyclic GMP in Metabolism: Interrelationship of Biogenic Amines, Hormones, and Other Agents (Metabolizmada Siklik GMP: Biyojenik Aminler, Hormonlar ve Diğer Ajanlar Arasındaki İlişki)" başlıklı makalesinde, bu bileşiklerin, maddelerin nitrik oksit (NO) salınımına yol açtığını keşfetti. Murad, NO'nun düz kas hücrelerini gevşeterek kan damarlarını genişlettiğini gösterdi ve bu buluş, ilk kez bir gazın hücresel fonksiyonları düzenleyebileceğini ortaya koydu.

Siklik guanozin monofosfat (cGMP), hücreler arası iletişimde ikinci bir haberci olarak görev yapar ve özellikle düz kas hücrelerinde, nitrik oksit tarafından tetiklenen cGMP, hücre içinde metabolik süreçleri düzenleyen ve hücresel sinyal iletiminde rol oynayan protein kinaz adı verilen enzimleri aktive eder. Metabolik süreçler, hücrelerin enerji üretimi, büyüme, onarım ve diğer hayati işlevleri için gerekli kimyasal reaksiyonlar zincirini ifade eder. Protein kinazlar, bu süreçlerin yönetilmesinde önemli rol oynar, çünkü hücresel aktiviteleri düzenleyerek kas hücrelerinin gevşemesine, damarların genişlemesine ve dolayısıyla kan akışının artmasına yol açar.

Murad, bu renksiz ve kokusuz gazın kan damarlarının çapını artırdığını ve hücresel fonksiyonları düzenleyebileceğini gösterdi. Bu keşif, bilim dünyasında bir ilkti: ilk kez bir gazın hücre iletişiminde haberci molekül olarak işlev görebileceği kanıtlanmıştı. Murad ayrıca, nitrik oksitin yalnızca ilaçlarla değil, hormonlar gibi doğal vücut faktörleriyle de aynı mekanizmayı kullanabileceğini öne sürdü. Ancak, o dönemde bu hipotezi destekleyecek deneysel kanıtlar henüz yeterli değildi.  Murad'ın bu çığır açan çalışması, bilim dünyasında büyük yankı uyandırdı. 1977'deki keşfinden bu yana, biyolojinin çeşitli alanlarında nitrik oksit ile ilgili yaklaşık 150.000 araştırma yayını yapılmıştır. ^116,117 

Bu keşfin eksik adımları, Robert Francis Furchgott (1916-2009) ve Louis Joseph Ignarro (d. 1941) tarafından tamamlandı.

Aynı dönemde Furchgott, 1977’de yaptığı deneylerle asetilkolin adlı maddenin, sadece bozulmamış endotel hücrelerinin varlığında damarları genişlettiğini keşfetti. 1979 yılında yayımladığı "Endothelium-Derived Relaxing and Contracting Factors (Endotel Kaynaklı Gevşetici ve Kasılma Faktörleri)" başlıklı makalesinde, bu mekanizmanın endotel hücrelerinden salınan bir gevşetici faktör sayesinde gerçekleştiğini açıkladı. Furchgott, bu bilinmeyen molekülü "endotel kaynaklı gevşetici faktör (EDRF)" olarak adlandırdı.

 

1980'lerde Ignarro, GMP (siklik guanozin monofosfat) seviyeleri ile kan damarlarının genişlemesi arasındaki ilişkiyi zaten inceliyordu. Bu ilişkide, nitrik oksidin (NO) bu mekanizmada önemli bir rol oynadığını fark etti. Özellikle, nitrogliserin gibi damar genişletici ilaçların etkisinin, GMP aracılığıyla nitrik oksit salınımına bağlı olabileceğini düşündü. Yani, nitrogliserin gibi ilaçlar, GMP'yi etkileyerek damarları genişleten nitrik oksit salınımını başlatıyor olabilirdi. Murad ve Furchgott’un bulgularını birleştirerek, EDRF'nin aslında nitrik oksit olduğunu kanıtladı. Ignarro, nitrik oksitin vücut hücreleri tarafından doğal olarak üretilebileceğini ve kan damarlarının genişlemesinde önemli bir sinyal molekülü olduğunu gösterdi.

 

Ignarro'nun bulguları, kendi beyanatına dayanmakla birlikte, daha sonra bu üç bilim insanı Temmuz 1986'da Rochester, Minnesota'daki Mayo Clinic'te düzenlenen "Vazodilatasyon Mekanizmaları" bilimsel konferansında bulgularını açıkladılar ve bu, nitrik oksit araştırmalarında uluslararası bir patlamayı tetikledi. Örneğin, popüler anti-iktidarsızlık ilacı sildenafil sitrat (Viagra) bu araştırmaların bir ürünüdür. Araştırmacılar ayrıca, nitrik oksidin kalp hastalığı, şok ve kanser tedavilerinde önemli bir rol oynayabileceğini öne sürdüler. Bu heyecan öyle bir noktaya ulaştı ki, 1992 yılında nitrik oksit "Yılın Molekülü" ilan edildi. ¹¹⁷

 

1998 yılında da "kardiyovasküler sistemde bir sinyal molekülü olarak nitrik oksit ile ilgili keşifleri" için Nobel Ödülü'nü Ferid Murad, Robert Francis Furchgott (1916-2009) ve Louis Joseph Ignarro birlikte paylaştılar. ¹¹⁷

 

 

Şimdi gelin dedikoduya...

 

1998 yılında nitrik oksidin kardiyovasküler sistemdeki sinyal molekülü olarak keşfine verilen Fizyoloji veya Tıp Nobel Ödülü, bu alanda önemli katkıları olan John R. Vane'in ekibinden Salvador Moncada'yı dışarıda bıraktığı için tartışma konusu oldu.

 

Moncada ve ekibi, endotel hücrelerinin salgıladığı ve damar düz kaslarının gevşemesini sağlayan faktörün NO olduğunu gösteren "Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor -1987 (Endotel kaynaklı gevşetici faktörün biyolojik aktivitesinin nitrik oksit salınımı ile açıklanması)" başlıklı makalelerini, Ignarro ve ekibinin benzer çalışmalarından önce yayınlamıştı. ¹¹⁷ Ancak ödüle layık görülen Louis Ignarro, benzer bulguları ilk olarak 1986 yazında Rochester, Minnesota'daki Mayo Clinic'te düzenlenen bir vasküler konferansta sözlü olarak sunduğunu belirtmiştir. ¹²¹ 

 

Bu olay, tıp tarihinde başka bir tartışmalı durumu akıllara getiriyor: Ernst Unger ile genç doktor Werner Forssmann arasındaki sağ kalp kateterizasyonu çekişmesi. Unger, çalışmasını belgeleyememiş olmasına rağmen, Forssmann'ın yazılı kanıtlarına karşılık onu intihalle suçlayarak, dönemin tıp çevrelerinden destek görmüştü. Bunun sonucunda Forssmann, bir dönem mesleki açıdan dışlanmış ve göz ardı edilmişti. Ancak, Forssmann yine de Salvador Moncada'ya kıyasla daha şanslıydı. Yıllar sonra, hatadan dönüldü ve bilimsel başarısı tanındı. 1956'da kalp kateterizasyonu ve dolaşım sistemindeki patolojik değişiklikler konusundaki çalışmaları nedeniyle Fizyoloji veya Tıp Nobel Ödülü'ne layık görüldü.

 

Yazılı kaynakların her zaman sözlü kaynaklardan üstün olduğu düşünülür. Bu nedenle, Nobel Komitesi'nin kararı Moncada'yı şaşırtmış ve hayal kırıklığına uğratmıştır. Bu duygu, 1982 Nobel Ödülü sahibi John Robert Vane ve 1984 Nobel Ödülü sahibi Cesar Milstein tarafından da paylaşılmıştır. Milstein, Furchgott'un hipotezlerini ilk ciddi olarak ele alıp "kilit deneyleri" ile kanıtlayan kişinin Moncada olduğunu savunmuştur. ¹¹⁷

 

Konunun bilimsel kanıtlarıyla eleştirisine buradan erişebilirsinz. El Nobel para el óxido nítrico. La injusta exclusión del Dr. Salvador Moncada | Revista Española de Cardiología - (Nitrik oksit için Nobel. Dr. Salvador Moncada'nın Haksız Dışlanması | İspanyol Kardiyoloji Dergisi) - 1999 (revespcardiol.org)

 

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız. 

 

 

2.23.3- Viagra'nın Beklenmedik Yolculuğu: Kardiyovasküler Araştırmadan Cinsel Sağlık İlacı Çıktı

 

1998  - Revatio => Viagra  

 

İnsanlık tarihi, tutkuların ve arzuların şekillendirdiği bir destandır. Aşk uğruna ordular dağılmış, krallıklar yıkılmış, tahtlar bir bakış veya dokunuş uğruna el değiştirmiştir. Dünyayı fetheden Sezar, Kleopatra'nın büyüleyici cazibesine yenilmiş; yenilmez Baltacı Mehmet Paşa, Rus Çariçesi Katerina'nın albenisine teslim olmuştur. Ancak her ilişki mutlu sona ulaşamamıştır; tıpkı güzeller güzeli Süyümbike'nin korkunç Korkunç İvan'a teslim olması gibi.

 

Böylesine güçlü duygular dünyayı sarsarken, nefes almakta güçlük çeken bir avuç nadir hastanın dramı kimin umurunda olabilir di ki?

 

Tabii ki sadece o hastaların hekimlerinin.

 

Nitrik oksitin kardiyovasküler sistemde bir sinyal molekülü olarak keşfi, Nobelle taçlanan büyük bir bilimsel başarıydı. Bu keşfin, kardiyovasküler hastalıklar için yeni tedavilere kapı açması beklenirken, ticari açıdan daha kazançlı bir pazar olarak cinsel sağlıkta kullanılmasına öncelik verilmesi derin bir hayal kırıklığı yarattı.

 

 

27 Mart 1998'de FDA, Pfizer'in geliştirdiği Viagra'yı cinsel sağlık tedavisi için onayladı. Ancak bu karar, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) hastalarını yedi yıl daha nefessiz bırakacaktı. İşte o zor dönemde, umutsuzluğun doruğa çıktığı anlarda, doktorlar, sağlık çalışanları ve bürokratlar adeta bir can simidi gibi PAH hastalarına nefes olabilmek için Viagra temin etmeye çalıştılar.

Sildenafil etken maddesinin PAH tedavisindeki etkinliği bilinmesine  rağmen, dünya genelindeki sosyal sigorta kurumları, ilacın endikasyon dışı kullanımını gerekçe göstererek  ilacın bu amaçla kullanımını onaylamadı ve geri ödeme kapsamına almayı reddetti. Bunun üzerine Pfizer, bu durumu aşmak için sildenafilin farklı bir dozajda yeniden formüle edilmesi çalışmalarını başlattı ve ilacı Revatio adıyla piyasaya sürdü. 3 Haziran 2005'te FDA, Revatio'yu PAH tedavisi için resmi olarak onayladı. ^239,240

 

7 yıllık bir bekleyişin ardından Revatio, nitrik oksit (NO) yolağında geliştirilen ilk PAH ilacı olurken, FDA tarafından PAH tedavisinde onay alan 5. ilaç oldu. Türkiye'deki hastaların bu tedaviye erişebilmeleri için ise 10 yıl beklemeleri gerekt.

 

Türkiye'de PAH Tedavisi: Sildenafile Ulaşmak İçin Hasta Dayanışma Grubunun Mücadelesi

 

 

2000 yılı, Türkiye'de Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) mücadelesinde kritik bir dönüm noktasıydı. PAH hastalarının zorlu mücadelesinin sembolü haline geldi. Hasta haklarında devrim niteliğinde iki önemli gelişme yaşandı. Sağlık sisteminde büyük bir eşitsizlik vardı. Epoprostenol tedavisi sadece SSK'lı hastalar için yurtdışı tedavi ile ulaşılabilirken, diğer sağlık güvencesine bağlı vatandaşlar için ülkede herhangi bir PAH tedavi seçeneği bulunmuyordu. Başka bir ifadeyle, Türkiye'de PAH için henüz hiçbir tedavi bulunmuyordu.

 

Pfizer İlaçları Ltd. Şti.'nin ürettiği Viagra, T.C. Sağlık Bakanlığı'ndan cinsel sağlık (erektil disfonksiyon) tedavisi için 22 Şubat 1999 tarihinde ruhsat aldı. Ancak Sildenafil, PAH tedavisinde önemli bir ajan olmasına rağmen, yalnızca erektil disfonksiyon tedavisi için onaylıydı ve bu nedenle PAH hastaları için erişilebilir değildi.

Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu'nun (PHA-Turkey) mücadelesi, bu çaresiz durumu değiştirmek için büyük bir adım attı. Grup üyelerinden ikisi, PAH tedavisinin Türkiye’deki seyrini değiştirecek bir öncülük yaparak bu konuda önemli bir farkındalık yarattılar.

Dr. Ahmet Karabacak (1971-2001), kendisi de PAH hastası olan bir kardiyolog olarak, hastalık deneyimini bilimsel bir atılıma dönüştürerek PAH tedavisinde Sildenafil kullanımını başlatarak bir ilke imza attı. Bağlı olduğu sağlık sigortası, yurt dışı ilaçlarını kapsamadığı için mevcut tedavi seçenekleri sınırlıydı. Sildenafil, dünya çapında erektil fonksiyon bozukluğu için onaylanmış bir ilaçtı, ancak hiçbir sağlık sigortası bu ilacı ödeme kapsamına almıyordu. PAH, kronik bir hastalık olduğundan, hastaların sürekli tedaviye ihtiyaçları vardı; bu da ilaçların sürekli teminini gerektiriyordu. Ancak, ilaç yüksek maliyeti nedeniyle birçok hasta için erişilemezdi. İlaç numunesi bulamayan hastalar, kendi imkanlarıyla bu tedaviye ulaşmak zorundaydılar.

Ümit Atlı (1970-2020), aynı sağlık sigortasına bağlıydı ve PAH tedavisinin ödeme kapsamına alınması için hukuki bir mücadele başlattı. Türkiye’de PAH tedavisi için hukuki alanda öncülük yapan ilk hasta oldu ve başlattığı hak arayışı, toplumsal farkındalık yaratmaya yardımcı oldu. Bu hukukî mücadele, PAH hastalarına tedaviye erişim sağlanması için güçlü bir temel oluşturdu.

Toplumsal Destek ve Özveri: PAH hastaları, tedavi için ilaca ulaşma noktasında büyük zorluklarla karşılaştı. Ancak bu süreçte, kadın-erkek farkı gözetmeksizin birçok doktor, sağlık çalışanı, bürokrat ve hatta Pfizer şirketi PAH hastalarına destek oldu. İlaç resmi olarak ruhsatlanana kadar, hastalara Sildenafil temin etmek için çabaladılar. DSÖ'ye göre tedavi edilmediğinde PAH hastalarının ortalama sağ kalım süresi 2.8 yılken, Türkiye'de tedavi imkanının bulunmadığı bir dönemde, bu özverili destekler sayesinde hastaların hayatta kalması sağlandı.

Toplumsal Algılar ve Mobbing: 

PAH hastaları, yakınları ve bu zorlu süreçte onlara destek olanlar, Sildenafil (Viagra) ilacının cinsel sağlık sorunları için kullanılan bir ilaç olarak tanınması nedeniyle ciddi toplumsal önyargılarla karşılaştılar. Bu ilacın, hayati bir ihtiyaç olan nefes almak için kullanıldığını çoğu kişi anlayamıyordu ve bu durum iş yerlerinde, evlerde ve çevrelerinde yanlış anlaşılmalara yol açıyordu. Özellikle hastayla doğrudan yakınlıkları olmayan, ancak onlara destek olmak amacıyla Viagra temin etmeye çalışan bireyler, aileleriyle birlikte toplumun önyargılarından daha fazla etkilendiler. "Viagracı" olarak yaftalandılar ve "Eşini, babanı ya da anneni Viagra sorarken görmüşler" gibi söylemlerle karşılaştılar.

 

Örneğin, orta yaş üzeri erkek hastalar bu süreçte sık sık "Bu kadar Viagra'yı ne yapacaksın?" gibi rahatsız edici sorulara maruz kaldılar.

 

Onurlu bir yaşam savaşı verenler, toplumun yargılarıyla boğuşmak zorunda kaldılar. Tek istedikleri nefes alabilmekti. Her yaştan, her kesimden insanın ortak acısı: Hayata tutunma çabasının yargılanmasıydı.

 

Toplumun önüne cesaretle çıkan iki kahraman, Karabacak ve Atlı, sistemin katı duvarlarını yıkarak PAH hastalarına umut oldular.

 

Pfizer İlaçları Ltd. Şti. tarafından üretilen Revatio, T.C. Sağlık Bakanlığı'ndan PAH tedavisinde kullanılmak üzere 31 Aralık 2008 tarihinde ruhsat alarak 2009 yılında kullanıma sunulmuştur.

 

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız. 

  

 

2.24.1 Tomoh Masaki (1934-2020) - Endotelin'in Keşfi ve Endotel Disfonksiyonunun Tanımlanması - Masaki Grubu

 

1987 Yılında Keşfedilen Endotelin: PAH İçin Etkili Bir Vazodilatör ve Tedavide Endotel Reseptör Antagonistl (ERA) Yolağının Gelişimi

 

National Geographic'in 18 Ocak 2017 tarihli haber bültenine göre, cildimiz vücudumuzdaki en büyük organdır. Yetişkinler yaklaşık 3.6 kilogram ağırlığında ve yaklaşık 2 metrekare büyüklüğünde bir cilt taşırlari. ⁷⁴ Ancak, endotel hücrelerine dair bilgimiz arttıkça, bu bilgiyi sorgulamaya başladık. Sözcü gazetesinde 23 Aralık 2015 tarihinde yer alan habere göre, kılcal kan damarlarının toplam uzunluğu yaklaşık 40.000 kilometre olup, bu Dünya'nın çevresiyle aynıdır. Yani teorik olarak, kılcal kan damarlarımızla dünyayı turlayabiliriz. Kılcal damarlar dışındaki diğer damarların uzunluğu ise toplamda 60.000 kilometreyi bulur. Bu da insan vücudundaki toplam damar uzunluğunun yaklaşık 100.000 kilometre olduğunu gösterir ki, bu rakam dünyadaki en büyük otoyol ağından daha uzundur. ⁹³ Endotel, tüm damar sistemini kaplayan tek hücreli bir tabaka olduğundan, ¹²⁵  aslında en büyük organımız endotel olabilir. Ancak, deri hala en ağır organ olarak yerini korumaktadır.

 

PAH'ın ilk açıklamalarında, endotel hücrelerini damarın iç yüzeyinde kanın dışarı sızmasını engelleyen bir tür fayans kaplamasına benzetirdik. Ancak günümüzde endotel hücrelerinin, yalnızca bir bariyer işlevi görmenin ötesinde, oldukça önemli ve çeşitli roller üstlendiği bilinmektedir. Bu hücreler, kanın pıhtılaşmasını önleme (anti-koagülasyon), damarların yaşlanmasını engelleme, hormon salgılama (endokrin salgı) ve iltihabı baskılama gibi görevler üstlenirler. Günümüzde, endotel hücreleri, başlıca hormon benzeri maddeler salgılayan (endokrin) ve damar düzenleyici faktörlerin kaynağı olarak tanınmaktadır. Özellikle, damarları genişleten nitrik oksit gazı ve damarları daraltan endotelin peptidi (küçük protein) gibi güçlü damar düzenleyicileri salgılarlar. Bu bilgiler ışığında, endotel hücreleri yalnızca bir bariyer değil, aynı zamanda kan damarlarının sağlığını düzenleyen bir endokrin organ işlevi de görür. ¹²⁵  

 

Endotel hücreleri hakkında ilk keşifler, bu hücrelerin kan ve dokular arasındaki besin ve atık maddelerin değişimini kolaylaştırdığını ve kanın pıhtılaşmasını kontrol ettiğini ortaya koymuştur. Sanki bu hücreler, dokunun ihtiyaç duyduğu besin maddelerini kabul eden ve gereksiz maddeleri de ilgili bölgelere "teslim eden" bir kargo sistemi gibi çalışıyor. Örneğin, bir kas dokusunun oksijen ve glikoz gibi besleyici maddelere ihtiyacı olduğunda, endotel hücreleri bu maddeleri kandan alıp kas dokusuna ulaştırır. Aynı şekilde, kas dokusunda oluşan karbondioksit ve laktik asit gibi atık maddeler de endotel hücreler aracılığıyla kanla taşınıp atılır. Ayrıca endotel hücreleri, pıhtı oluşumunu engelleyerek ve yaralanmış bölgelerde pıhtıların oluşumunu sağlayarak, dokuların iyileşmesine yardımcı olur. Sanki bu hücreler, yaralı dokunun konumunu vücuda bildiren bir GPS sistemi gibi çalışır. ¹²⁵ 

Günümüzde, endotel hücrelerinin biyolojinin en önemli keşiflerinden bazılarına temel oluşturduğu anlaşılmıştır. Bu hücreler, damarları daraltıcı (vazokonstriktör) veya genişletici (vazodilatör) maddeler, kan pıhtılaşmasını (tromboz) ve vücudun enfeksiyon ya da yaralanmalara karşı savunma tepkisi olan iltihaplanmayı (inflamasyon) düzenleyen moleküller salgılar.

Özellikle endotel hücrelerinin inflamasyonun kontrolündeki rolü, hastalıkların ortaya çıkış süreçlerini (patoloji) ve bu süreçlerin işleyiş mekanizmalarını (patofizyoloji) anlamada kritik öneme sahiptir. Yani vücudun bu hayati süreçlerinin yöneticisi aslında endotel hücreleri olduğu anlaşılmıştır. ¹²⁵ 

Endotelin, hastalıklardaki rolü ve tedavi hedefi olarak taşıdığı potansiyel, özellikle kalp-damar hastalıkları ve kanser metastazı gibi alanlarda yoğun bir şekilde araştırılmaktadır. Endotel hücrelerinin hasar görmesi veya işlevlerini düzgün bir şekilde yerine getirememesi, "endotel disfonksiyonu (endothelial dysfunction)" olarak adlandırılır. Bu durum, başlangıçta damarların genişleme yeteneğinin azalmasıyla tanımlanmış olsa da, artık kronik inflamasyonun birçok hastalıktaki etkisiyle de ilişkilendirilmektedir. ¹²⁵ 

 

Not: Daha basit bir ifadeyle, endotel hücresinin çok işlevli olduğu anlaşılmıştır. Hem vücut için kan yoluyla gelen besin siparişlerini alıyor hem de hasar durumunda tamirci çağırıyor. Kanın yapışmasını önlemek için damarları teflon gibi kaygan tutuyor ve acil durumlarda kan akışını kontrol ederek damarı daraltıp kan akışını hızlandırıyor. Böylece ambülans ve itfaiye gibi acil servisler olay yerine daha hızlı ulaşabiliyor. Bunlar, bugüne kadar anladığımız fonksiyonlardır. Her meslekte olduğu gibi, endotel hücrelerinin de iyi ve kötü yanları vardır. Ne yazık ki, bazı sorumsuz endotel hücreleri yüzünden akciğer arterlerinde Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) gelişebilmektedir.

 

Özetlemek gerekirse, 1951 yılında Dresdale, Primary Pulmonary Hypertension: I. Clinical and Hemodynamic Study (Primer Pulmoner Hipertansiyon: Klinik ve Hemodinamik Çalışma) başlıklı makalesinde, pulmoner arter hipertansiyonunun (PAH) bazı hastalarda vazodilatörlere (damar genişletici maddeler) yanıt verdiğini duyurdu. ¹²⁷ Bu önemli buluş, damarların genişlemesini sağlayan mekanizmaların kardiyovasküler sistemin dengesi (homeostazı) açısından ne kadar kritik olduğunu ortaya koydu ve fizyoloji alanındaki araştırmalara yön verdi. ¹²⁶

 

1970’lerde Sir John R. Vane ve Salvador Moncada, damarlarda tonusu (gerilimi) düzenleyen endojen (vücut kaynaklı) vazodilatörlerin önemini farmakolojik çalışmalarla gösterdi. Aynı dönemde, Paul M. Vanhoutte (1940-2019) ve Noboru Toda, bağımsız çalışmalarıyla asetilkolinin (sinir sisteminde iletici bir kimyasal) güçlü damar genişletici etkilerini keşfetti. ¹²⁶

 

1970’lerin sonlarına doğru, Robert F. Furchgott, tesadüfi ancak başarılı bir deneyle, asetilkolin aracılı vazodilatasyon (damar genişletme) mekanizmasının, yalnızca sağlıklı endotel hücrelerinin varlığında gerçekleştiğini keşfetti. Furchgott, bu mekanizmayı sağlayan bilinmeyen faktöre "endotel kaynaklı gevşetici faktör" (EDRF, endothelium-derived relaxing factor) adını verdi. Bu önemli buluş, 1980 yılında yayınlandı ve modern vasküler biyolojinin temel taşlarından biri olarak kabul edildi. ¹²⁶

 

Furchgott’un çalışmasını izleyen yıl, J.G. De Mey ve Paul M. Vanhoutte, endotel hücrelerinin yalnızca damar genişletici değil, aynı zamanda vazokonstriktör (damar daraltıcı) faktörler de salgıladığını keşfetti. Bu gözlem, damar düzenleyici mekanizmalar üzerine yapılan araştırmaları hızlandırdı ve peptit bazlı (protein yapısında) vazokonstriktör maddelerin varlığı birkaç yıl içinde rapor edildi. ¹²⁶

 

Bu araştırmalar, Japon bilim insanı Tomoh Masaki (1934-2020) tarafından daha ileriye taşındı. Masaki, daha önce bilim insanı ve fizyolog Setsuro Ebashi'nin (1922-2006) öğrencisi olmuştu. Masaki, doktora öğrencisi Masashi Yanagisawa'nın önerisi üzerine bu maddeyi tanımlamaya yöneldi. Endotel hücrelerinden salgılandığı için bu maddeye "endotelin" adı verildi.  31 Mart 1988’de Nature dergisinde yayımlanan makalede, endotelin adlı maddenin gen ve peptit dizileri ayrıntılı olarak açıklandı. (Yanagisawa et al. 1988, Emoto et al, 2020). ¹²⁶

 

1988 yılında Londra’daki St. Bartholomew’s Hastanesi’nde Sir John Vane başkanlığında düzenlenen ilk William Harvey Endotel Çalıştayı, endotel biyolojisi alanındaki bilimsel ilerlemeleri paylaşmak için önemli bir platform oluşturdu ve bu çalışmaları uluslararası bir düzeye taşıdı. Bu çalıştay, iki yılda bir düzenlenerek bilim insanlarının bilgi ve deneyimlerini paylaşmalarına olanak tanıdı. ¹²⁶

 

Masaki Grubu, Endotelin adını verdikleri, damarların iç yüzeyindeki (endotel) hücreler tarafından salgılanan 21 amino asitlik bir peptidi (küçük protein parçası) izole etti. Çalışmaları, endotelin peptidinin en güçlü damar daraltıcı (vazokonstriktör) maddelerden biri olduğunu gösterdi. Endotelin geninin incelenmesi, bu peptidin vücutta alışılmadık bir şekilde, yani proteolitik işlem (proteinin kesilerek aktif hale getirilmesi) yoluyla üretildiğini ortaya koydu. Ayrıca, endotelin peptidinin bazı sinir zehirlerine (nörotoksin) yapısal benzerliği, onun vücudumuzda elektrik sinyallerini ileten iyon kanallarının doğal bir düzenleyicisi olabileceğini düşündürmektedir. Önemli bir bulgu da, endotelin geninin ifadesinin (gen ekspresyonu) çeşitli damar düzenleyici maddeler tarafından kontrol edildiğinin saptanmasıdır. Bu, endotelin peptidinin yeni bir kardiyovasküler (kalp-damar sistemi) kontrol mekanizması olduğunu göstermektedir. ¹²⁶

  

 

2.24.2- Yılan Zehrinden Nefese, PAH Tedavisinde Endotelin Reseptör Antagonistleri (ERA) Yolağı

  

Araştırmacılar, endotelinlerin yılan zehirindeki toksinlere benzer yapısal özelliklere sahip olduğunu keşfetti. Bu benzerlik, ağız yoluyla alınabilen endotelin reseptör antagonistleri (ERA'lar) geliştirmenin yolunu açtı. Bu tür antagonistlerin, yılan ısırıklarında zehire karşı etkili bir panzehir olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür. ¹²⁶ 

 

Nereden nereye... 

 

 

İlk sentezlenen ERA ilaçlarından biri olan Bosentan, endotelinlerin aşırı salınımını hedefleyerek etkisini gösterdi. Yapılan çeşitli klinik çalışmalarda, özellikle Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) tedavisinde ERA'ların başarılı olduğu gözlendi. ¹²⁶

 

FDA'nın 20 Kasım 2001'de Bosentan'ı erişkin PAH hastalarının tedavisinde kullanılmak üzere kabul etmesiyle, PAH için onaylanan 2. ilaç oldu. O zamana kadar karmaşık infüzyon sistemleriyle tedavi edilen PAH hastalarına, kolayca kullanabilecekleri ilk oral (hap) tedavi seçeneğini sundu. 5 Eylül 2017'de ise Bosentan, pediatrik PAH hastaları için de onay alarak, çocuklarda PAH tedavisi için onaylanan ilk ilaç oldu. ^166,167 Bosentan, aynı zamanda ERA yolağının ilk tedavisi oldu.

 

Endotelinin keşfinden sonraki 30 yıl boyunca, endotelin reseptör antagonistleri (ERA) üzerine yapılan araştırmalar, terapötik alanları hızla genişletti. İlk çalışmalar, ERA'ların hipertansiyon tedavisindeki potansiyelini inceledi. Endotelinin vasküler tonusu düzenlemedeki rolü nedeniyle, ERA'lar kan basıncını düşürme özelliği sergiledi. ¹²⁶ Diğer bir deyişle, ERA tedavisi, endotelinin damar daraltıcı etkisini engelleyerek, PAH hastalarında akciğer damarlarındaki basıncı ve böylece kalbin üzerindeki yükü azaltmayı hedefler. Bu mekanizma, hastaların nefes darlığı ve yorgunluk gibi semptomlarını hafifletmeyi ve yaşam kalitelerini artırmayı amaçlamaktadır.

 

ERA tedavisinin geliştirilmesi, PAH tedavisinde önemli bir adım olmuştur. Bu tedavi, sadece damar içi ilaçlar değil, aynı zamanda ağız yoluyla alınabilen ilaç seçeneklerinin de mümkün olabileceğini göstermiştir. ERA tedavisinin başarısı, PAH alanındaki araştırmaları hızlandırmış ve bu sayede ağızdan alınabilen başka tedavi seçeneklerinin de geliştirilmesine olanak sağlamıştır.

 

Araştırmalar ilerledikçe, ERA'ların böbrek hastalıklarında da faydalı olabileceği ortaya çıktı. Endotelinin böbrek fonksiyonları üzerindeki etkileri göz önüne alındığında, ERA'ların böbrek hasarını azaltma potansiyeli olduğu görüldü. ¹²⁶

 

Bir diğer önemli alan ise antibiyotik direnci oldu. ERA'ların bazı antibiyotiklerin etkinliğini artırdığı ve direnç gelişimini azalttığı keşfedildi. Bu, ERA'ların antibiyotik tedavisinde adjuvan (yardımcı) olarak kullanılması fikrini gündeme getirdi. ¹²⁶

 

Belki de en çarpıcı keşif, ERA'ların kanser üzerindeki etkileri oldu. Endotelinin tümör büyümesi ve metastaz süreçlerindeki rolü nedeniyle, ERA'lar kansere karşı yeni bir terapötik (tedavi amaçlı) hedef olarak öne çıktı. ERA'lar, tümör anjiyogenezini (yeni damar oluşumunu) baskılayarak ve metastaz olasılığını azaltarak, kanser tedavisinde umut verici bir yaklaşım sundu. ¹²⁶

 

Bu geniş terapötik potansiyel, ilaç geliştirme süreçlerini hızlandırarak farklı ERA bileşenlerinin sentezlenmesine yol açtı. ERA'lar, hipertansiyon, böbrek hastalıkları ve kanser gibi birçok hastalığın tedavisinde kullanılmakta ve yeni terapötik uygulamalar için araştırmalar sürdürülmektedir. Bu terapötik potansiyel, ilaç geliştirme çalışmalarını önemli ölçüde hızlandırmıştır. ¹²⁶

 

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız.  

  

 

Endotelyal disfonksiyon (endotel işlev bozukluğu) kavramı, endotelin keşfinden önceki çalışmalara dayanmaktadır. İlk kez 1980'lerde, atardamarların normal fonksiyonunun bozulmasının, çeşitli hastalıkların patogenezinde (gelişiminde ve ilerlemesinde) rol oynadığı gözlemlenmiştir.

 

Bu konudaki belki de ilk tespit, 1980'de Furchgott tarafından yapılan bir çalışma olabilir. Furchgott, ilaçların kan damarları üzerindeki etkisi üzerine yaptığı çalışmalarda çelişkili sonuçlar bulmuş ve asetilkolinin ancak endotel (damar iç yüzeyi) sağlam olduğunda kan damarlarını genişlettiğini göstermiştir. 

 

1983'te, Robert F. Furchgott, damar düz kas hücrelerinin gevşemesinin endotel kaynaklı bir faktör tarafından aracılık edildiğini keşfetti. Bu faktör, daha sonra nitrik oksit (NO) olarak tanımlandı. Bu keşif, endotel hücrelerinin sadece bir bariyer olmadığını, aynı zamanda damar tonusunu düzenleyen önemli bir rol oynadığını gösterdi.

 

1987'de, Endotelin-1 (ET-1), Japonya'daki Masaki Grubu grubu tarafından keşfedildi. ET-1, damar düz kas hücrelerini kasarak damarları daraltıcı bir etki gösteren, oldukça güçlü bir vazokonstriktör peptit olarak tanımlandı. Bu keşif, endotelyal fonksiyonun anlaşılması ve hastalıklarla ilişkilendirilmesi açısından önemli bir dönüm noktası oldu.

 

1990'larda, endotelyal disfonksiyonun hipertansiyon, ateroskleroz, diyabet, obezite ve diğer kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili olduğu gösterildi. Bu hastalıklarda, nitrik oksit üretiminin azalması ve endotelin salınımının artması gibi endotelyal anormallikler gözlemlendi.

 

2000'lerde, endotelyal disfonksiyonun sadece kardiyovasküler hastalıklarla sınırlı olmadığı, aynı zamanda böbrek hastalıkları, pulmoner hipertansiyon, kanser ve otoimmün hastalıklar gibi diğer birçok rahatsızlıkla da ilişkili olduğu anlaşıldı.

 

Bu tarihsel süreç, endotelyal disfonksiyonun tanımlanmasına, mekanizmalarının aydınlatılmasına ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) gibi yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine öncülük etti. Günümüzde, endotelyal disfonksiyon birçok hastalığın patogenezinde kilit rol oynamaktadır ve tedaviler bu mekanizmaları hedef almaktadır.

 

Not: 1980'lerden önce, endotel tabakası sadece damar içindeki kanın dışarı sızmasını engelleyen bir bariyer olarak görülüyordu. Ancak daha sonra, endotel hücrelerinin damar içerisindeki birçok süreci tek başına yönettiği anlaşıldı. Bu keşif, pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH) etiyolojisinde yeni bir bakış açısına yol açtı. Disfonksiyonel endotel hücreleri, vasküler yeniden şekillenme ve vazokonstrüksiyon süreçlerini etkileyerek PAH'ın başlangıcında ve ilerlemesinde önemli rol oynar. Bu anlayış, endotel hedefli tedavilerin PAH tedavisinde etkili olabileceğini gösterdi ve tedavi stratejilerinin bu yönde evrilmesini sağladı. ¹⁴⁷

  

Sonuç olarak, endotel tabakasının basit bir bariyer olmadığı, damar fonksiyonlarını düzenleyen aktif bir rol oynadığının keşfi, PAH'ın anlaşılmasında ve tedavi yaklaşımlarında önemli bir dönüm noktası olmuştur. Endotel hedefli tedaviler, PAH'ın ilerlemesini önlemede etkili olacaktır. 

PAH'ın bir sonraki aşaması, hastalığın gelişimini neyin tetiklediğini ve başlattığını belirlemek olacaktır. 

 

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız. 

 

 

Türkiye'de İlk Bosentan

 

2004 yılı, Türkiye'de PAH tedavisi açısından önemli gelişmelere sahne oldu. Bu dönemde, ülkemizde Bosentan tedavisini ilk kullanan hasta, seçkin bir aileden gelen Zeynep Ece Ardıç (1992-2006) oldu. Yargıtay eski Cumhuriyet Başsavcısı Sabih Kanadoğlu'nun (1938-2023) torunu olan Zeynep Ece, Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde görevli doktor ebeveynlerin kızıydı. Ailenin sahip olduğu imkanlar, bu yenilikçi tedaviye erken erişimi mümkün kılmıştı. ²⁷⁸

 

Aynı yıl Bosentan'ın üreticisi Actelion, Türkiye'de PAH’a sahip çıkarak faaliyetlerine başladı. 3 Mayıs 2005 tarihinde Bosentan, ²⁷⁶ Türkiye'de PAH tedavisi için ruhsatlandırılarak hastalığın tedavisinde ilk spesifik ilaç oldu. Sağlık Bakanlığı'nın onayları kademeli olarak geldi: Önce 2005'te idiyopatik ve sklerodermaya bağlı PAH'de, ardından 2008'de doğuştan kalp hastalıklarına bağlı PAH'de kullanım izni verildi. ¹⁶⁸

 

Bu gelişmeler PAH tedavisinde yeni bir dönemin başlangıcını işaret ederken, ilk tedaviyi kullanan ailenin diğer hasta ve yakınlarıyla iletişimden uzak durması, deneyimlerinin paylaşılamamasına neden oldu.

 

 

2.25 Voorburg Önerdi, Feinstein Doğruladı - Cerrahi Tedavi Seçeneği Olmayan KTEPH Hastalarına Balon Pulmoner Anjiyoplasti (BPA) Çözümü

 

1964 Charles Dotter (1920-1985) Angioplasti Tekniğini Geliştirdi

 

Balon anjiyoplasti, daralmış veya tıkalı arterleri genişletmek için kullanılan minimal invaziv (küçük kesilerle yapılan) bir prosedürdür. Bu işlem, genellikle arterlerde plak birikimi olan aterosklerozu tedavi etmek için kullanılır. Prosedürde, ucunda sönük bir balon bulunan ince bir tüp (kateter) daralmış damara yerleştirilir. Balon şişirilerek damarı genişletir ve kan akışını iyileştirir. Damarın açık kalması için bir stent (tel örgü tüp) yerleştirilebilir. ²⁴⁴

 

Angioplasti, ilk olarak 1964 yılında Amerikalı girişimsel radyolog Charles Dotter (1920-1985) tarafından tanımlanmıştır. Dotter, periferik arter hastalığının tedavisinde ilk kez kullanılan angioplasti ve kateterle yerleştirilen stenti icat ederek modern tıpta çığır açmıştır. 16 Ocak 1964'te, Dotter, bacak amputasyonunu reddeden ve ağrılı bacak iskemisi (kan akışının azalması veya kesilmesi) ile kangren olan 82 yaşındaki bir kadının subsartorial arterindeki dar ve lokalize bir stenozu perkütan olarak (açık ameliyat yapmadan, cilt üzerinden) genişletmiştir. Rehber tel ve koaksiyel Teflon kateterler ile stenoz başarıyla genişletildikten sonra, kadının bacağına kan dolaşımı geri dönmüştür. Genişletilen arter, kadının iki buçuk yıl sonra zatürreden ölümüne kadar açık kalmıştır. Bu önemli buluşları sayesinde Dotter, "Girişimsel Radyolojinin Babası" olarak anılmaktadır. ²⁴⁴ 1978'de Nobel Tıp Ödülü'ne aday gösterdi. ²⁴⁵ 

 

Pulmoner Endarterektomi (PEA) her KTEPH (kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon) hastası için uygun bir cerrahi tedavi seçeneği değildir. Doktorlar alternatif tedavi seçenekleri araştırırken, 1980'lerde koroner arterlerde (kalbi besleyen damarlar) rutin olarak kullanılan anjiyoplasti (balonla damar genişletme) tekniğinin akciğer damarlarında uygulanabilirliğini düşünmemişlerdi.

Bunun nedenleri şunlar olabilir:

• Koroner arterlerdeki yağ birikintileri gibi yumuşak dokular balonla genişletilebilirken, KTEPH hastalarında damarın içindeki, sanki beton gibi sertleşmiş eski pıhtıların balonla açılmasının etkili olmayacağı düşüncesi,
• Pulmoner arterler (akciğer damarları), koroner arterlere kıyasla daha ince duvarlara sahiptir. Bu nedenle, balonun aşırı genişlemesi veya kılavuz telin damarı delmesi sonucu yaralanma riski daha yüksektir. Bu tür yaralanmalar, kanama, damar yırtılması veya diseksiyon (damar tabakalarının ayrılması) gibi komplikasyonlara yol açabileceği düşüncesi,
• Ayrıca, akciğerlerde reperfüzyon ödemi (RPÖ; yeniden kanlanma sonucu oluşan şişme) riski de bulunmaktadır. Reperfüzyon ödemi, uzun süreli oksijen ve besin eksikliği yaşayan dokulara ani ve yoğun kan akışının yeniden başlamasıyla meydana gelir. Bu durum, damar duvarlarının hasar görmesine ve sıvının dokulara sızarak şişmeye yol açabileceği düşüncesi

olabilir.

BPA, başlangıçta doğuştan gelen pulmoner stenozu (darlığı) olan çocukları tedavi etmek amacıyla geliştirilmiş bir yöntemdir. 1982 yılında Jean S. Kan ve arkadaşları tarafından yayımlanan 'Percutaneous Balloon Valvuloplasty: A New Method for Treating Congenital Pulmonary-Valve Stenosis' (Doğuştan Gelen Pulmoner Kapak Darlığının Tedavisinde Yeni Bir Yöntem: Perkütan Balon Valvüloplasti) başlıklı çalışmada bu yöntem tanıtılmıştır. ²⁴⁶

 

1988 - Jan A.I. Voorburg - Balon Anjiyoplasti Tekniğini KTEPH’de Denedi

1988 yılında Hollanda’dan Jan A.I. Voorburg ve ekibi, cerrahi tedavi (PEA) seçeneği bulunmayan KTEPH hastalarına yönelik inovatif bir yöntem sunarak, balon anjiyoplasti tekniğini akciğer damarlarında kullanarak pulmoner hipertansiyon tedavisinde önemli bir dönüm noktası oluşturmuştur. ²⁴⁷ 

 

Yayımlandıkları 'Balloon Angioplasty in the Treatment of Pulmonary Hypertension Caused by Pulmonary Embolism (Pulmoner Embolizmin Neden Olduğu Pulmoner Hipertansiyonun Tedavisinde Balon Anjiyoplasti)’ başlıklı çalışmada Hollandalı Jan A.I. Voorburg ve ekibi, öncü çalışması, 30 yaşındaki bir erkek hasta üzerinde gerçekleştirdikleri öncü çalışmada, pulmoner embolizme bağlı pulmoner hipertansiyon vakasında umut verici sonuçlar elde etmiştir. Bu tekniğin, pulmoner arter basıncını düşürmek ve doku perfüzyonunu (dokulara yeterli miktarda kan ve oksijen ulaşması) iyileştirmek açısından önemli bir potansiyel göstermiştir.

2001  Jeffrey A. Feinstein - İlk Balon Pulmoner Anjiyoplasti (BPA) Serisini Gerçekleştirdi

1994-1999 yılları arasında Jeffrey A. Feinstein ve ekibi, KTEPH tedavisinde balon pulmoner anjiyoplastinin (BPA) etkinliğini araştıran ilk seriyi gerçekleştirdi. 2001 yılında yayımladıkları ’Balloon Pulmonary Angioplasty for Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon Tedavisinde Balon Pulmoner Anjiyoplasti) başlıklı çalışma, 1988’de Voorburg ve ekibinin balon anjiyoplastinin pulmoner arter basıncını düşürme ve yaşam kalitesini artırmadaki etkisini doğruladı. 18 hastanın tedavi edildiği araştırmada, hemodinamik iyileşmeler ve egzersiz kapasitesinde artış gözlenmiştir. Ancak bu gelişmeler, pulmoner endarterektominin sağladığı başarı düzeyine ulaşmamıştır. Bununla birlikte, reperfüzyon pulmoner ödemi ve akciğer yaralanmaları gibi komplikasyonlar, BPA’nın erken uygulamalarında karşılaşılan ciddi sorunlar arasında yer almıştır. ^248,249

Çalışmanın Temel Bulguları:

 

• Pulmoner arter hipertansiyonunda azalma
• New York Kalp Derneği sınıfında iyileşme
• 6 dakikalık yürüme mesafesinde uzun vadeli gelişme

 

Ancak çalışma, bazı önemli sınırlamaları ve riskleri de ortaya koydu:

 

• Hastaların nadirliği (Hasta sayısının azlığı)
• Kontrol grubu eksikliği
• Yüksek komplikasyon oranları

 

En Kritik Risk: Reperfüzyon Pulmoner Ödemi (RPÖ)

 

RPÖ, yeterli kan akışının sağlanamadığı ve bu nedenle oksijen ve besin maddelerinden yoksun kalan dokuya (iskemik dokudaki) kan akımının yeniden sağlanması sonucu ortaya çıkan ciddi bir komplikasyondur. Akciğer dokusunun ani kan alması, doku hasarı, kapiller geçirgenlikte artış ve enflamatuar yanıt gibi mekanizmalar sonucu gelişir. Bu durum, hastada:

 

• Şiddetli solunum güçlüğü
• Oksijen saturasyonunda düşme
• Akut solunum yetmezliği
• Potansiyel ölümcül sonuçlar riski taşır

 

18 hastadan biri kateterizasyon sonrasında vefat ederken, kalan 17 hastadan 11'inde, yani yaklaşık %65'inde, reperfüzyon pulmoner ödemi gelişmiştir. Ancak günümüzde bu oran %2'ye kadar düşürülmüştür. ^248,250,7

 

Başlangıçta, bu yöntem yeterince gelişmiş değildi ve ciddi komplikasyonlarla yüksek ölüm oranlarına yol açıyordu. ²⁵¹ Teknikteki potansiyeli gören Japonya'dan Dr. Hiromi Matsubara, ameliyat için uygun bulunmayan bu hastaların umudunu yeşertecek, BPA tekniğini iyileştirme çalışmalarına öncülük etti. Sürekli geliştirdiği yöntemle, tedavi şansı sınırlı hastaların yaşam beklentisini artırmayı amaçladı. Matsubara'nın çalışmaları, KTEPH hastalarının tedavi sürecinde kritik bir dönüm noktası olacaktı.

 

 

Pulmoner hipertansiyonun klinik ve fizyolojik yönlerine odaklanan ve pulmoner arter hipertansiyonunun tedavi sonuçlarını iyileştirmek için adanmış bir yaşam sürdüren Dr. Hiromi Matsubara, Okayama Tıp Merkezi'nde tedavi gören hastaların uzun süreli sağ kalımlarını izleyerek dikkatleri üzerine çekmiştir. Dr. Matsubara, 2004 yılında ekibiyle birlikte kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) için balon pulmoner anjiyoplasti (BPA) üzerinde çalışmaya başlamış ve sekiz yıllık bir geliştirme sürecinin ardından BPA'yı ameliyata uygun olmayan KTEPH hastaları için uygulanabilir bir tedavi yöntemine dönüştürmüştür. 2019 yılına kadar 370'den fazla hastada yaklaşık 2100 BPA işlemi başarıyla gerçekleştiren Dr. Matsubara, BPA'nın güvenliğini ve etkinliğini kanıtlamak için çalışmalarını sürdürmektedir. Bu çabalarıyla Okayama Tıp Merkezi Kardiyoloji Bölümü'nü Japonya'daki en büyük BPA merkezi yapmıştır. ^251,252

BPA'nın KTEPH tedavisi için kılavuzlarda yer alması sürecini, kaynakları ile birlikte şöyle özetleyebiliriz:

• 2015: İlk Kılavuz Önerisi (2015): Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) ve Avrupa Solunum Derneği (ERS), 2015 yılında yayınladıkları kılavuzda BPA'yı deneyimli merkezlerde uygulanabilecek bir tedavi seçeneği olarak önerdiler. ⁷
• 2018: 6. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu'nda, BPA cerrahi olarak uygun olmayan KTEPH hastaları için önerilen bir tedavi olarak kabul edildi. ¹⁶³
• 2022: ESC/ERS kılavuzunda BPA, cerrahi olarak uygun olmayan KTEPH hastaları için Sınıf I, Kanıt Düzeyi B önerisi aldı. ²⁰¹

  

 

 

2.26.1- Fen-Phen Zayıflama (Diyet) Hapına Bağlı İkinci PAH Salgını - DPAH - İlaca Bağlı PAH (Drug-Induced PAH)
 

1990'lar

 

Tarihte rapor edilmiş PAH salgınları;

  

• 1900'lü yılların başında Brezilya'daki And Dağları'nda madenciler arasında görülen, yüksek rakıma bağlı Ayerza hastalığına ilişkin salgın raporları,
• 1930'lu yıllarda Mısır'da yaşanan şistozomiyazise bağlı Ayerza hastalığı salgını
• 1965-1972 yıllarında zayıflama ilacı Aminerex kullanımına bağlı PPH Pandemisi (genel Salgını)
• 1973 yılında Biguanidinler, bir biguanid olan fenformin ile tedavi sırasında pulmoner hipertansiyon gelişen 2 hasta rapor edilmiştir.18 İlacın kesilmesini pulmoner hipertansiyonun kademeli olarak azalması izlemiştir. Fenformin laktik asidoza neden olduğu için genel olarak kullanılmamaktadır. ⁸²
• 1981 yılında İspanya'da Toksit Kolza (Kanola, (rapeseed oil)) Yağı kullanımına Bağlı PPH salgını.
• 1989 sonlarında New Mexico'da, toksik yağ sendromunu andıran Eozinofili-Miyalji Sendromu (EMS) salgını meydana geldi. 1990 başlarında, bu sendrom 1269 vaka olarak Kontrol ve Önleme Merkezleri'ne rapor edildi ve çoğunlukla İspanyol olmayan beyaz kadınları etkiledi. EMS, skleroderma benzeri cilt semptomları, kas ve eklem ağrıları, eozinofili, pulmoner hipertansiyon ve akciğer infiltrasyonları ile karakterizeydi. Pulmoner hipertansiyon prevalansının sendromlu bireylerde %5 ile %7 arasında olduğu tahmin ediliyordu, bu da normalde milyonda bir görülen pulmoner hipertansiyon vakalarının oranını 50.000'e çıkardı. Bu sendromun nedeni, L-triptofan içindeki bir safsızlık ve bu aminoasidin tek bir üreticiden kaynaklanmasıydı. EMS'nin kökeni, eozinofillerin aktivasyonu ve bunların ana protein ile türev ürünlerinin hücre dışı alana salınması olarak belirlendi. Genetik yatkınlık da muhtemel bir faktör olarak kabul edildi. L-triptofan, gıda takviyesi ve depresyon ile uyku düzensizliği tedavisinde kullanılan bir aminoasittir ve bu ilişkili sendrom 2005 yılına kadar etkili olmuş ve sonrasında yasaklanmıştır. ^82,128 

Ve PAH'ın büyükbabası Fishman'ın deyimiyle, ağız yoluyla alınan bir ajan yine primer pulmoner hipertansiyona neden olmuştu ve bu salgın göz göre göre geldi. 1973 yılındaki ilk salgında bilim camiası, ağız yoluyla alınan bir ajanın PAH'a neden olabileceğinden habersizdi; ancak 1990'lardaki salgında durum böyle değildi. Üstelik, farklı ülkelerden doktorlar bu riski birçok bilimsel alanda yayımlamalarına ve rapor etmelerine rağmen...

Obezite tedavisinde kilo kaybı için kullanılan ilaçlar:

 

• Fenfluramin: İştah bastırıcı, serotonerjik ilaç, 1973'te FDA onaylı.
• Phentermin: İştah bastırıcı, amfetamin türevi stimülan, 1959'da FDA onaylı

 

1980'ler ve 1990'larda Avrupa literatüründe fenfluraminin neden olduğu pulmoner hipertansiyon vakalarına ilişkin izole raporlar görülmeye başladı. 1993 yılında Francois Breno (1955-1996) ve ekibi, epidemiyolojik bir araştırma sonucunda, özellikle fenfluraminin de dahil olduğu iştah kesici ilaçların kullanımının pulmoner hipertansiyon sıklığını artırdığını ortaya koydu. O dönemde fenfluramin, FDA tarafından kısa süreli kullanım için onaylanmıştı. ⁸²

Fenfluramin, ticari adıyla Pondimin; türevi olan dexfenfluramin ise Redux ticari adıyla reçetelendiriliyordu.

 

Fenfluraminin d-izomeri olan deksfenfluramin (dexfenfluramine), özellikle yüksek dozda ve üç aydan fazla süreyle kullanıldığında pulmoner hipertansiyon riskini artırabilir. Bu ilaçlar, serotonin'in damar daraltıcı etkisi veya pulmoner vasküler düz kas hücrelerinin depolarizasyonunu değiştirerek pulmoner hipertansiyona neden olabilir. ¹²⁸ Serotonin, güçlü bir pulmoner damar büzücüdür ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü ile etkileşime girerek damar düz kas hücrelerinin hızlıca çoğalmasını uyarır. Bu durum, damar yapısının kalınlaşmasına, kan akışının azalmasına ve damarın sertleşmesine neden olur. ⁸²

 

1996 yılında Fransa, Belçika, İngiltere ve Hollanda'dan 35 merkezden oluşan "Uluslararası Primer Pulmoner Hipertansiyon Çalışması, The International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS) " adlı çalışmada araştırmacılar, endişelerini dünyayla paylaşmışlardır. 1 Eylül 1992'den 30 Eylül 1994'e kadar iki yıl boyunca sağ kalp kateterizasyonu ile primer pulmoner hipertansiyon tanısı konulan hastalar üzerinde yürütülen bu çalışmanın sonuçlarına göre, 35 merkezden elde edilen verilere dayanarak, normalde çok düşük olan yıllık primer pulmoner hipertansiyon insidansı 500.000 kişi başına 1 vakayken, anoreksik ajanları üç aydan uzun süre kullanan obez kişilerde, bu ilaçları kullanmayanlara göre 30 kat daha yüksek bir mutlak risk olarak belirlenmiştir. Özellikle bu ilaçların uzun süreli kullanımı planlanıyorsa, aktif bir şekilde izlenmeleri önerilmiştir. ^134,135

Ancak, iştah kesici ilaçların zararlı etkileri konusunda herkes aynı endişeyi taşımıyordu. Raporun yer aldığı aynı derginin o sayısındaki bir editöryalde, "Deksfenfluramin kullanımıyla ilişkili pulmoner hipertansiyon riskinin düşük olduğu ve ilacın uygun şekilde kullanıldığında obezite tedavisindeki faydaların ağır bastığı" sonucuna varıldı. ⁸²

 

IPPHS raporunun yaklaşık 2 ay öncesinde, 29 Nisan 1996'da, FDA deksfenfluramini ABD'de kullanım için onayladı. Onay süreci kolay olmadı; onay oyu 6'ya 5 gibi çok yakın idi. Onaydan sonra, ilaç etiketlemesi ve hasta seçimine dikkat edilmesi konusunda oy birliğiyle ilave önlemler istendi. ⁸²

 

Dexfenfluraminin d-izomeri olan deksfenfluramin (Redux adı altında), Haziran 1996'da yoğun reklamlarla piyasaya çıktı. İlk 5 ayda 1,2 milyon reçete dolduruldu. Ancak, üreticinin kullanım süresi ve diğer serotonin salıcılarla olan etkileşimlere dair uyarılarına pek dikkat edilmedi. İlacın bir yıldan fazla süreyle alınmasının etkileri hakkında bilgi bulunmuyordu. Reklamların abartısı içinde, ilacın sınırlı etkinliği, yani devamlı kullanımın sadece %10'luk bir kilo kaybı sağladığı gerçeği göz ardı edildi. ⁸²

 

 

2.26.2- Weintraub, FDA Yeni İlaç Onay Bölümü Yöneticisi ve Fen-Phen Kombinasyonunun Babası
 

Dr. Michael Weintraub (1939-2018)

 

Fenfluramine ve phentermine, FDA tarafından ayrı ayrı onaylanmış obezite tedavisinde kullanılan iştah kesici ilaçlardır. Fenfluramine ile ilişkili en yaygın yan etkilerden biri uyuşukluk hissiyken, phentermine ise bir uyarıcı olup uykusuzluğa neden olabiliyordu. Ayrıca, her iki ilaç da mide bulantısı gibi diğer kullanımı zorlaştırıcı başka yan etkilere sahipti. Bu anorektik (iştah baskılayıcı) ilaçlar tek başlarına etkili olmadıkları için geniş bir pazar bulamadılar. 1979 yılında, Rochester Üniversitesi'nde klinik farmakoloji profesörü olan Weintraub, 1992 yılında FDA İlaç Değerlendirme ve Araştırma Merkezi, 5. İlaç Değerlendirme Ofisi Direktörü olarak seçilene kadar üniversitedeki görevini sürdürdü. 1980'lerin sonlarında phentermin ve fenfluramin ilaçlarının birlikte kullanılmasını önerdi.  ^137,138,254 Bu kombinasyonun düşük dozlarda kullanıldığında, yan etkileri azaltırken daha etkili ve kalıcı kilo kaybı sağlayabileceğini ileri sürdü.

 

Michael Weintraub ve ekibi, 1992'de yayımlanan yedi serilik "Uzun vadeli kilo kontrol çalışması. I(-VII) (0-34 haftalar). Fenfluramin ve Phenterminin davranış değişikliği, kalori kısıtlaması ve egzersiz üzerindeki etkisinin plasebo ile karşılaştırılması (Long-term weight control study. I(-VII) (weeks 0 to 34). The enhancement of behavior modification, caloric restriction, and exercise by fenfluramine plus phentermine versus placebo) başlıklı makalelerinde hipotezlerini 121 obez hastayı içeren dört yıllık bir çalışma ile test ettiler. ¹³⁶ Hastaların üçte ikisi kadındı ve başlangıçtaki ortalama ağırlıkları yaklaşık 91 kilogram (200 pound) idi. Çalışma boyunca, hastalar dönüşümlü olarak fen-phen veya plasebo hapları aldılar. Plasebo aldıklarında iştahları arttı ve kilo aldılar, ancak fen-phen aldıklarında iştahları azaldı ve kilo verdiler. Çalışmanın sonunda hastalar ortalama olarak yaklaşık 14 kilogram (30 pound) kaybetmişti. Dr. Weintraub, yan etkileri araştırdı ancak ilaçların güvenli olduğunu varsaydı. ¹³⁷   Weintraub ve ekibi, fen/phen kombinasyonunu kullanan hastaların birkaç ay içinde ortalama 30 kilo verdiklerini, buna karşılık plasebo alan ve sıkı bir diyet ve egzersiz programı uygulayanların bu sonuca ulaşamadıklarını gösteren bir dizi çalışma yayımlayarak, fen/phen'in şaşırtıcı derecede etkili bir iştah bastırıcı olduğunu ortaya koydular. ¹⁴⁶


FDA, obezite tedavisinde fenfluramin ve fentermin ilaçlarının birlikte kullanımına hiçbir zaman onay vermemişti. Weintraub, Rochester Üniversitesi'nde obezite araştırmacısı olarak çalışırken, iki ilacın kombinasyonunu "endikasyon dışı" (off-label) olarak kullanmanın yolunu buldu. Endikasyon dışı kullanım, doktorların bir ilacı FDA'nın onayladığı amaçlar dışında farklı tedaviler için yazabilmesi anlamına gelir. ¹³⁹

 

FDA her iki ilacın da kısa süreli kullanılmasını önerirken, Weintraub bu ilaç kombinasyonunun uzun süre kullanılması gerektiğini savundu. ¹³⁹ Weintraub'un bu görüşünün temelinde, obezitenin diyabet ve hipertansiyon gibi kronik bir hastalık olarak görülmesi ve hastaların ömür boyu ilaç tedavisi alması gerektiği düşüncesi yatıyordu. ¹³⁷

 

Fen-phen vakası, tıp dünyası için önemli bir ders niteliğindedir. Bu ilaç kombinasyonu, obezite tedavisinde mucizevi bir çözüm olarak sunulmuş ve sadece 121 hastayı kapsayan tek bir çalışmanın sonuçlarına dayanarak yaygınlaşmıştı. ¹³⁷ Weintraub'un çalışmalarının geniş yankı uyandırması ve yoğun reklam kampanyaları, halk arasında "Fen-Phen" adıyla bilinen bu kombinasyonun ülke genelinde popüler hale gelmesine yol açtı. ¹³⁹  Özellikle ticari diyet kliniklerinde yaygın olarak kullanılan bu ilaçların reçete sayısı 1996'da 18 milyonu aştıı. ^129,130

 

Dikkat çekici olan, bu ilaçların çoğunlukla obez olmayan ve sadece 9-14 kilo fazlası olan kadınlara yazılmasıydı. ⁸² Daha da endişe verici olan, 1981'de fenfluramin ve türevlerinin ¹³², 1993'te ise phentermin ^131,133 gibi iştah kesicilerin tek başına kullanımında bile pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmişken, bu uyarı işaretlerine yeterince önem verilmemesiydi.

 

Bu olay, günümüzdeki ilaç güvenliği değerlendirme yöntemlerinin sınırlarını gözler önüne sermiştir. Bazı doktorlar, sağlık sigortası kısıtlamalarından kurtularak hızlı bir nakit akışı sağlama arzusuyla hareket etmiş ve neredeyse her şeyi denemeye razı olan umutsuz hastaları cezbetmiştir. ¹³⁷

 

Yaşananlar, aynı zamanda ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA), diyet ürünleri ve reçetesiz (OTC; Over-the-Counter) ilaçlar için onaylama standartlarının yanı sıra, ilaçların piyasaya sürüldükten sonraki izleme süreçlerindeki yetersizlikleri de ortaya koymuştur. ¹³⁷

 

Bu hikaye, ilaç endüstrisinin, doktorların ve düzenleyici kurumların kar odaklı yaklaşımlarını ve ilaç güvenliği konusundaki eksikliklerini vurgulamaktadır. Obezite tedavisindeki mucize arayışları, ciddi sağlık sorunlarına yol açmış ve büyük bir insani krizin yaşanmasına neden olmuştu. ¹³⁷

 

FDA yöneticisi Michael Weintraub'un etik dışı faaliyetleri, 1999 yılında Philadelphia Inquirer ve Wall Street Journal gazetelerinde olduğu gibi basın organlarında yer bulmaya başladı. Weintraub, FDA'deki beş yıllık görevinden 1998'de emekli oldu. Ancak emekliliğinden önce, 1994'te Florida'da Advantage Weight Control adlı diyet merkezi zincirini kuran avukat John Trevena'ya 1995 yılından itibaren fen-phen konusunda kapsamlı danışmanlık yaptı. Weintraub, resmi konumunu kullanarak Trevena'nın işini geliştirmesine yardımcı oldu. Trevena'ya fen-phen’i destekleyen doktorların isimlerini önermekle kalmadı, aynı zamanda düzenleyici kurul Florida Tıp Kurulu'na fen-phen’i yasaklamamaları için kombinasyon lehine olumlu görüş verdi ve müşteri görüşmelerine katıldı. Klinik, "Weintraub Protokolü" adı altında hizmet verdi ve FDA antetli kağıtlar kullanıldı. ^139,255,256

 

Trevena'nın iş ilişkilerinin etik boyutunu sorgulamasına rağmen, Weintraub FDA'daki üst düzey pozisyonunu kullanarak yaptığı danışmanlık faaliyetlerini meşru göstermeye çalıştı. ^255,256

 

Bu faaliyetleri nedeniyle FDA tarafından herhangi bir soruşturmaya tabi tutulmayan Weintraub, The Inquirer gazetesine verdiği demeçte, yaptığı eylemlerin etik dışı bir yanı olmadığını ve fen-phen hakkında bilgi isteyen diğer kişilere verdiği destekten farklı bir şey yapmadığını savundu. Ancak Pennsylvania Üniversitesi Biyoetik Merkezi Direktörü ve tıp etikçisi Arthur Caplan, Weintraub'un bu davranışlarını "son derece kötü" olarak değerlendirdi. Caplan’a göre, bir düzenleyici kurum yetkilisinin böyle bir durumda yer alması uygun değildi. ¹³⁹ Weintraub’un FDA’da çalışırken ilaç endüstrisine danışmanlık yapması ve fen-phen ile ilgili ticari girişimlerde bulunması, etik açıdan ciddi tartışmalara yol açtı.

 

Chicago Üniversitesi farmakologlarından Lewis Seiden, FDA danışma komitesine verdiği ifadede, "Prosedürler oldukça gevşekti, bunu en hafif şekilde ifade ediyorum," diyerek süreci eleştirmiştir. Seiden ve diğer bilim insanları, Redux ve daha eski bir ilaç olan fenfluraminin, farelerden babunlara kadar laboratuvar hayvanlarında ciddi beyin hasarına neden olduğuna dair kanıtların FDA tarafından göz ardı edildiğini iddia ediyor. İlaçlar kesildiğinde, serotonin seviyeleri hızla düşer ve haftalarca düşük kalır. Bu etki, eğlence amaçlı kullanılan Ecstasy'nin etkilerine benzer şekilde, beyin hücrelerinin ölmesine (nörotoksisite) yol açıyordu. ¹⁴⁶ 

Johns Hopkins Üniversitesi'nden Dr. Mark Molliver'e göre, Redux'un aşırı dozda alınması, serotonin üreten nöronların şişmesine, küçülmesine ve sonunda ölmesine neden olur. Bazı hücreler yeniden oluşsa da, genellikle deforme olmuşlardır. Üstelik, aşırı doz için büyük miktarlara gerek yoktu; kilo kaybı için gereken dozun sadece iki katı bile bu hasara yol açabiliyordu. Bu da, hastaların yanlışlıkla iki hap almasının bile ciddi sonuçlar doğurabileceği anlamına geliyordu. ¹⁴⁶ 

 

Redux’un ciddi sağlık riskleri, özellikle primer pulmoner hipertansiyon (PPH) tehlikesiyle birleşince, FDA danışma komitesi ilacı bir yıl önceki ilk toplantıda güvenlik gerekçesiyle reddetti. Karar, 5'e karşı 3 oyla alındı. Ancak toplantıdan birkaç saat sonra, FDA yetkilisi Dr. James Bilstad, bazı üyeler ayrıldıktan sonra konuyu tekrar gündeme taşıdı. Çoğunluk sağlanamadığı için nihai bir karar alınamadı ve iki ay sonraya, Kasım ayına yeni bir toplantı planlandı.

Kasım ayında düzenlenen toplantı, nörobilim konferansıyla aynı tarihe denk getirildi. Bu durum, Redux’a karşı olan bazı üyelerin toplantıya katılmasını engelledi. Aynı zamanda, Interneuron şirketinin yönetim kurulundan Alexander Haig’in katılımıyla yoğun bir lobi faaliyeti yürütmesi, sürecin tarafsızlığına yönelik eleştirilere yol açtı. Neticede, Redux bir oy farkıyla onaylanarak tartışmalı bir şekilde piyasaya sürüldü. ¹⁴⁶

 

 

 

Bir yanda, bir avuç bilim insanı ölümcül ve gizemli PAH hastalığından insanları kurtarmak ve korumak için çalışırken, diğer yanda, para kazanma hırsıyla gözleri bürünmüş bazı girişimciler, insanların bu ölümcül hastalığa yakalanma riskini görmezden gelerek kazanç peşindeydi.

 

Serotonin benzeri ilaçlar, ergotamin ve metisergid gibi, kalp kapak hastalıklarına neden olabilmektedir. Fenfluramin-fentermin (fen-phen) kombinasyonunu kullanan hastalarda alışılmadık kalp kapak hastalıkları rapor edilmeye başlandı. Fen-Phen'den etkilenen hastalar, düzenli klinik kontroller sırasında keşfedilmiştir. Fen-phen kullanımının kalp kapakçığı hastalıklarıyla ilişkisi, doktorların birbirleriyle yaptıkları iletişim sayesinde anlaşılmıştır. Bu konudaki ilk rapor, Mayo Clinic tarafından yapılmış ve 1997 yılında yayınlanmıştır. ¹²⁹

 

Connolly ve ekibi, fen/phen (fenfluramın ve fenflüraminin) kombinasyonunun sol kalp kapakçık lezyonlarına neden olduğunu bildirdi. Bu kombinasyonun yüksek seviyelerde serotoninin (5-HT) kan dolaşımında kalmasına ve sol kalbe ulaşmasına yol açtığı düşünüldü. ⁸²

 

Aslında 1924 yılında Fritz Eichholtz (1889-1967) ve Ernest Basil Verney (1894-1967) tarafından yapılan bir çalışma, akciğerlerin kandaki serotonini temizleme işlevine katıldığını ortaya koymuştu. 1953'te John Henry Gaddum (1900-1965) ve ekibi, akciğerler devrede olmadığında kandaki yüksek serotonin seviyelerinin böbreklere yoğun renal vazokonstriksiyon yoluyla zarar verebileceğini gösterdi. 1967'de Duncan P. Thomas ve John Robert Vane (1927-2004), akciğerlerin tek bir dolaşımda kandaki serotoninin %98'ini temizlediğini kanıtladı. Fen/phen kombinasyonu, normalde akciğerler tarafından temizlenmesi gereken yüksek seviyedeki serotoninin kan dolaşımında kalmasına neden olabilir. Bu durum, serotoninin sol kalbe ulaşmasına ve kapakçık hasarına yol açabilir. Araştırmalar, akciğerlerin serotonini yeterince temizleyememesinin olası bir neden olabileceğini gösteriyor. ⁸²

 

1970'lerde, serotonin dahil çeşitli aminlerin akciğerler tarafından nasıl işlendiği sistematik olarak incelenmeye başlandı. 1980'lerde, Linda S. Angevine ve Harihara M. Mehendale (1942-2022) ile Tomoaki Morita ve Harihara M. Mehendale tarafından yapılan deneyler, izole tavşan akciğerindeki serotonin alımının ve metabolizmasının, iştah bastırıcı klorfentermin tarafından ciddi şekilde bozulabileceğini gösterdi. Klorfentermin, kimyasal olarak fentermin'e yakın bir bileşik olup etki mekanizması benzerdi. ⁸² 

 

Bu raporda örneğinı; ¹³⁰  

• Mayıs 1996: Mayo Clinic'te hastalardan biri mitral kapak onarımı geçirmiştir. Kapakçıkta ergotamin kaynaklı hasara benzer parlak beyaz bir görünüm vardı, ancak hasta ergotamin (migren ataklarını tedavi etmek için kullanılan bir ilaç) kullanmamıştı.
• Temmuz 1996: Aynı hastada, ciddi triküspit yetersizliği nedeniyle değerlendirildi. Triküspit kapak yapraklarının kalınlaştığı görüldü. Hasta, mitral kapak ameliyatından bir ay öncesine kadar 25 ay boyunca fen-phen kullanmıştı.
• Ocak 1997: Başka bir hastada, pulmoner hipertansiyon ve kalınlaşmış aort kapak yaprakları ile değerlendirildi. Hasta, bir yıl boyunca fen-phen kullanmıştı. MeritCare Tıp Merkezi'nden bir doktor, 12 hastada fen-phen kullanımına bağlı valvüler kalp hastalığı olduğunu tespit etti ve bu hastaların ekokardiyogramları Mayo Clinic'e gönderildi.
• Mart 1997: Bir başka hastada, mitral kapak onarımından sonra aort yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon ile değerlendirildi. Fen-phen kullanımı ameliyat öncesinde 12 ay boyunca devam etmişti.
• Nisan 1997: Bir başka hastada, altı aylık fen-phen kullanımından sonra dispne şikayetiyle değerlendirildi ve çoklu valvüler kalp hastalığı ve pulmoner hipertansiyon tespit edildi.

Büyükbaba Fishman'a göre, anorektik ilaçlar nedeniyle oluşan pulmoner vasküler toksisitenin iki farklı nedeni var: İlki, aminoreks veya fenfluramin gibi ilaçların kullanımıyla bazı kişilerde kalıcı olarak akciğer damarlarında vazokonstriksiyon ve tıkanıklık oluşturabilir. İkincisi, akciğerlerin bu ilaçları temizleme yeteneğinin azalmasıyla, zararlı maddelerin, seretonin gibi dolaşımda yüksek konsantrasyonlara ulaşarak sol kalp kapakçıklarına zarar vermesine neden olabilir. Yeni iştah kesici ilaçlar, beyne odaklanarak iştahı azaltabilen ve istenmeyen sistemik yan etkilere neden olmayan şekilde çalışmadıkça, her zaman toksik yan etki riski taşır. Bu nedenle, güvenli ve etkili kilo kontrolü ilaçları geliştirilene kadar, çoğu kilo sorunu yaşayan kişi için diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı değişiklikleri daha sağlıklı bir yaklaşım gibi görünmektedir. ⁸² 

Atalarmızda şöyle nasihatlarda bulunmuş;

 

• "Eğer bir şey gerçek olamayacak kadar iyi görünüyorsa, muhtemelen öyledir."

  • Referans: Eski İngiliz atasözü

• "Bedava peynir sadece fare kapanında bulunur."

  • Referans: Rus atasözü

• "Bir iş çok kolay görünüyorsa, derinlerde bir şeyler yanlış olabilir."

  • Referans: Murphy’nin Kanunları

• "Her zaman bedavadan bir şey alma fikrinden kaçın, çünkü sonunda bedeli ağır olabilir."

  • Referans: Eski Çin atasözü

• "Her şeyin bir bedeli vardır."

  • Referans: Popüler atasözü, birden fazla kültürde kullanılır

 

 

 

Sonuç itibariyle, günümüzde bile PAH tanısı zor konulurken, o yıllarda her vakanın tespit edilemediği gözden kaçmamalıdır. Ayrıca, ilaç veya toksinle ilişkili PAH (D-PAH), idiyopatik veya kalıtsal PAH’a çok benzediğinden, durum kolayca tespit edilemeyebilir. Fen-phen kombinasyonunun kullanımı, ciddi kalp kapak hastalıkları ve pulmoner hipertansiyon ile ilişkilidir. Bu durum, ilacın uzun süreli kullanımı sonucu ortaya çıkabilir ve araştırmacılar raporlarında bu konuda dikkatli olunması gerektiğini belirterek yetkilileri uyarmaktadır. ¹³⁰

  

Akılda kalıcı takma adı ve mucizevi kilo kaybı vaatlerine rağmen, "gerçek olamayacak kadar iyi hap" sloganıyla fen-phen, gerçekten de iyi olmasının imkansız olduğunu kanıtladı. ¹⁴¹

 

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Pondimin (fenfluramin) ve Redux (deksfenfluramin) kullanımına ilişkin çeşitli raporların gelmesi üzerine endişelenmeye başladı. Bu raporlar, ilaçların kalp kapakçığı problemlerine neden olabileceğine işaret ediyordu. FDA, durumu daha iyi değerlendirmek için beş kliniğe, bu ilaçları kullanan hastaların ekokardiyogram (kalbin içini gösteren sonografik görüntüler) testlerini yaptırmasını istedi. ¹⁴³

291 hasta üzerinde yapılan testlerin 92'sinde kapak anormallikleri tespit edildi. Bu, yaklaşık üçte birlik bir orana tekabül ediyordu. Bu bulgular üzerine FDA, fenfluramin ve deksfenfluraminin "şu anda kabul edilemez bir risk oluşturduğu" sonucuna vardı. ¹⁴³

15 Eylül 1997'de FDA, fenfluramin ve deksfenfluraminin üreticisi firmalardan bu ilaçların gönüllü olarak piyasadan çekilmesini talep etti. Ancak fentermin için böyle bir talepte bulunmadı. Wyeth-Ayerst şirketi, FDA'nın bu isteğine uyarak Pondimin (fenfluramin) ve Redux (deksfenfluramin) markalarını hemen piyasadan çekti. Ayrıca şirket, piyasadan çekilmeden önce bu ilaçları kullanan binlerce kişiye toplam 3,75 milyar dolar tazminat ödemeyi kabul etti. ¹²⁹ Ancak bu, fen-phen ilaçlarının tamamen yok olduğu anlamına gelmiyordu. Bazı kişiler tarafından yasadışı yollarla satışı devam ettirildi. Örneğin, kendisini "fen-phen'in babası" olarak tanıtan Pietr Hitzig, 2001 yılında hiç görmediği hastalara internet üzerinden yasadışı fen-phen reçetesi yazmaktan suçlu bulundu. ¹⁴²

 

Amerikalılar kilo verme ürün ve hizmetlerine yılda 33 milyar doların üzerinde para harcıyor. ¹⁴⁴ Buna karşılık, obezite nedeniyle her yıl yaklaşık 300.000 kişi hayatını kaybediyor. ¹⁴⁵ Bu veriler, obezitenin her zaman cazip ve büyük bir pazar olarak kalacağını açıkça gösteriyor. Ancak bu durum, tüketicilerin çok daha dikkatli ve bilinçli olmasını zorunlu kılıyor.

 

Diğer tedavi alanlarında FDA oldukça sıkı bir süreç izlerken, kozmetik ve kilo verme gibi alanlarda aynı özeni göstermediği yaşanan olaylarla ortaya çıkıyor. Bu nedenle, tüketiciler sağlık ürünlerini seçerken güvenilirlik ve etkinlik kriterlerine daha fazla önem vermeli. Hem boşa harcanan paraların önüne geçmek hem de ciddi sağlık sorunlarından korunmak için bilinçli seçimler yapmak şart.

 

Diğer DPAH'a neden olabilen ilaçlarda şunlardır: 

 

Benfluorex, fenfluramin türevleri ile yapısal olarak benzer olup, 1976 yılında Fransa'da diyabet ve metabolik sendrom tedavisi için piyasaya sürülmüştür. Bir anoreksijen olarak pazarlanmadığı için uzun süre gözden kaçmayı başarmıştır. Ancak, 2009 yılında yayımlanan bir vaka serisi, benfluorexin olası kardiyotoksik etkilerine dair kanıtlar sağlamıştır. Benfluorex'in fenfluramin türevleri ile aynı aktif metaboliti paylaştığı göz önüne alındığında, pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) tetiklemesi kuvvetle muhtemeldir. ⁹⁴

 

Amfetaminler, metamfetaminler ve kokain, fenfluramin ile farmakolojik benzerliklerinden dolayı PAH için risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. Yapılan araştırmalarda, uyarıcı maddelerin PAH gelişimini 10 kat, KTEPH gelişimini ise 8 kat artırdığını ortaya koymuştur. ⁹⁴

 

Mazindol, narkolepsi (gündüz aşırı uyku hali ve aniden kontrolsüz uyuma atakları ile karakterize edilen kronik bir uyku bozukluğu) ve obezite tedavisinde kullanılan amfetamin benzeri bir iştah kesici ve uyarıcı ajanıdır. Yakın zamanda, mazindol alımıyla ilişkili kısmen geri dönüşümlü PAH vakası bildirilmiştir. Ancak, mazindol ile tedavi edilen hastalarda büyük bir PAH vakası serisi bildirilmemiştir. Mekanizması nedeniyle, mazindol ile tedavi edilen hastalara periyodik kardiyovasküler muayeneler sunulmalıdır. ⁹⁴

Dasatinib, Tirozin kinaz inhibitörleri (TKI), bir lösemi tedavi ilacı olup, imatinibe dirençli vakalarda etkili olmuştur. Ancak, dasatinib'in kullanımı bazı hastalarda pulmoner arteriyel hipertansiyona (PAH) neden olabilmektedir. Fransız PAH Ağı'ndan bildirilen dokuz vakalık bir seri, bu durumun özellikle kadın hastalarda ortaya çıktığını göstermektedir. Dasatinib tedavisine başlandıktan ortalama 34 ay sonra PAH teşhisi konulmuştur. Dasatinib kesildikten sonra bazı hastalarda klinik ve fonksiyonel iyileşmeler gözlenmiş, ancak bazıları spesifik PAH tedavisine ihtiyaç duymuştur. ⁹⁴

 

Interferonlar, bağışıklık sistemini güçlendiren proteinlerdir ve hepatit C ve multipl skleroz gibi hastalıkların tedavisinde kullanılır. Ancak, bazı hastalarda bu tedaviler pulmoner arteriyel hipertansiyona (PAH) yol açabilir. Hepatit C için interferon-α tedavisi gören dört hastada PAH gelişmiştir ve tedavi durdurulduktan 24 ay sonra bile PAH kalıcı olmuştur. Interferon-β ise multipl skleroz tedavisinde kullanılır ve bu tedavilerin PAH riskini artırabileceği düşünülmektedir. Daha fazla araştırma, bu ilaçların akciğer damarları üzerindeki etkilerini tam olarak anlamak için gereklidir. ⁹⁴

 

 

 

Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -7- Mukoyama, PAH için Biomarkerler/Biobelirteçler gelişiyor - BNP

 

1991 Beyin Natriüretik Peptid (Brain Natriuretic Peptide)

 

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH), nadir görülen ve başlangıçta belirgin semptomları olmayan bir hastalık olduğu için tanısı zordur. Kayıt çalışmalarına göre, hastaların %75'ine hala ancak ileri evrede, semptomlar belirgin hale geldiğinde tanı konulmaktadır. Ayrıca, kesin tanı genellikle hastalığın başlangıcından 2-3 yıl sonra koyulabilmektedir.

PAH'ın kesin tanısı, diğer olası nedenlerin dışlanmasından sonra halen sağ kalp kateterizasyonu (SKK) ile konulmaktadır. Ancak, SKK ameliyat ortamında gerçekleştirilen girişimsel bir kardiyoloji yöntemi olduğundan, örneğin bir salgın sırasında geniş bir hasta grubuna uygulanması sınırlı olabilir. Ekokardiyografi ise insan faktörüne bağlı olması ve SKK kadar kesin ölçüm sağlamaması nedeniyle yalnızca ön bir değerlendirme sunar, ancak kesin bir tanı aracı değildir.

 

PAH şüphesi durumunda, hızlı ve pratik sonuçlar elde etmek, örneğin salgın sırasında genel bir tarama yapmak veya hastaların tedavi süreçlerini değerlendirmek için uygun maliyetli, basit, girişimsel olmayan ve ameliyathane ortamı gerektirmeyen bir araca ihtiyaç vardır. Bu amaçla biyobelirteçler etkili bir çözüm sunabilir.

 

Biyobelirteçler, vücuttaki normal biyolojik süreçlerin, hastalık durumlarının veya tedaviye yanıtın varlığını ve ilerlemesini objektif bir şekilde gösteren ölçümlerdir. Kan, idrar veya dokularda bulunan moleküller, genler ya da hücresel işaretler olarak tanımlanabilir. Bu özellikleri sayesinde biyobelirteçler, hastalıkların erken teşhis edilmesini, tedavi etkinliğinin değerlendirilmesini ve kişiye özel tedavi planlarının geliştirilmesini mümkün kılar.

 

Klinik olarak, günümüzde Pulmoner Hipertansiyon (PH) için kullanılan başlıca biyobelirteçler natriüretik peptitlerdir. Bu peptitler, kalbin aşırı yüklenmesi ve düzgün çalışmaması durumunda kalp tarafından üretilir ve kana salınır. İki ana natriüretik peptit türü bulunmaktadır: beyin natriüretik peptit (BNP) ve atriyal natriüretik peptit (ANP). Çeşitli çalışmalar, PH'da sağ ventrikülün (kalbin sağ alt odası) aşırı yüklenmesinin değerlendirilmesinde BNP'nin ANP'ye kıyasla daha güvenilir bir biyobelirteç olduğunu ortaya koymuştur. ⁸

 

BNP (Beyin Natriüretik Peptit), bir tür kalp hormonudur ve ilk olarak 1988 yılında Tetsuji Sudoh ve ekibi tarafından domuz beyninden izole edilmiştir. İnsanlardaki çalışmalar 1991 yılına kadar sınırlıydı, çünkü gerekli araçlar eksikti. ⁸

 

1991'den sonra Masashi Mukoyama ve ekibi, radyoimmünoassay kullanarak konjestif kalp yetmezliği hastalarında serum BNP düzeylerinin artışını sol ventrikül aşırı yüklenmesi ile ilişkilendirmiştir. Bu bulgu, BNP seviyelerinin kalp sağlığını değerlendirmede önemli bir gösterge olarak kullanılmasına yol açmıştır. (Radyoimmünoassay (RIA), antikorlar ve radyoaktif olarak işaretlenmiş maddeler kullanarak antijenlerin (örneğin, kandaki hormon seviyeleri) konsantrasyonunu ölçmek için kullanılan hassas bir laboratuvar tekniğidir. ⁸

 

1998 yılında ise Noritoshi Nagaya ve ekibi, pulmoner hipertansiyon ve buna bağlı sağ ventrikül aşırı yüklenmesinde BNP'nin yüksek seviyelerde olduğunu keşfetmiştir. Primer PAH (şimdi idiyopatik PAH olarak bilinir), kronik tromboembolik PH (KTEPH) ve atriyal septal defekti olan hastaları değerlendiren çalışmada, kontrol gönüllüleri ile karşılaştırıldığında, tüm hastalarda hem ANP hem de BNP'nin plazma seviyelerinin arttığı ve bu seviyelerin ventriküler disfonksiyon ile korelasyon gösterdiği bulunmuştur. Çalışma ayrıca, kısa süreli Nitrik Oksit (NO) tedavisi ve uzun süreli tedavi (uzun süreli vazodilatör yanıtı) için ANP ve BNP sonuçlarını incelemiştir. ANP'nin kısa süreli tedaviden ve kan basıncı, yaş ve sodyum alımı gibi değişkenlerden kolayca etkilendiği; buna karşın, BNP'nin uzun süreli tedavinin daha güvenilir bir biyobelirteci olduğu gösterilmiştir. ⁸

 

2002 yılında Noritoshi Nayagaya ve ekibi, BNP'nin (B-tipi natriüretik peptid) KTEPH (Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon) hastalarında pulmoner tromboendarterektomi etkinliği için non-invaziv bir belirteç olduğunu göstermiştir. ⁸

 

2006 yılından itibaren, pulmoner hipertansiyonun değerlendirilmesinde N-terminal pro b-tipi natriüretik peptid (NT-proBNP) kullanımı önerilmeye başlanmıştır. ¹⁴⁹

2015 yılında NT-proBNP, ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Kılavuzunda yer almıştır. ⁷

PAH tanısında biyobelirteçlerin kullanımı halen sınırlıdır. ANP ve BNP'nin üç haftalık hipoksi sonrasında arttığı gözlemlenmiştir. ANP ve BNP gibi biyobelirteçlerin seviyeleri, hastalığın "geç" evrelerinde artar ve yüksek seviyeleri ventrikül duvar stresinin bir göstergesidir. Ne yazık ki, bu temel biyobelirteçler hastalığın erken tanısı için yeterli değildir. Bu nedenle, normal bir BNP/NT-proBNP seviyesi, PH varlığını dışlamak için kullanılamaz. Bununla birlikte, natriüretik peptit düzeylerinin ölçülmesi ve yorumlanmasında sınırlamalar vardır. Örneğin, BNP ve NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide), bozulmuş böbrek fonksiyonu, obezite, yaş ve cinsiyetten etkilenir. ⁸

 

2022 yılına kadar yapılan çalışmalarda, tek bir biyobelirteç PAH tanısı veya prognoz tayini için yeterli hassasiyet ve özgüllük göstermemiştir. PAH'ın karmaşık bir hastalık olması nedeniyle, tek bir biyobelirtecin yeterli olmayacağı düşünülmektedir. Mevcut çalışmaların büyük kısmı küçük hasta sayılarıyla gerçekleştirildiğinden, sonuçları dikkatli yorumlanmalıdır. Biyobelirteçlerin klinik kullanımı için daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. ¹⁵⁰

   

 

 

2.27.1 Şamil Hamidullah, Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubunu Kurdu (PHA-Turkey) 

 

1991 - Üsteğmen Şamil Hamidullah (1965-1993)

 

Türkiye’de subay olarak yetişmek, sadece akademik başarılarla sınırlı olmayan bir süreçtir. Subay adaylarından, bilimsel bilgi birikimine ek olarak, fiziksel dayanıklılık ve güçlü bir beden de beklenir. Şamil Hamidullah, bu zorlu şartları 13 yaşında Kuleli Askeri Lisesi’nde eğitime başlayarak ve 1987 yılında Kara Harp Okulu’ndan mezun olarak başarıyla yerine getirdi. İleri düzeyde bir askeri eğitimden geçen Şamil, askeri kariyerinde önemli adımlar atarken, PAH hastalığıyla yaşadığı mücadele onun en büyük sınavı oldu.

 

İlk görev yeri olan deniz seviyesindeki İzmir’de bir süre görev yaptıktan sonra, 1990 yılının Eylül ayında yaklaşık 2100 metre rakımlı Sarıkamış’a tayin edildi. Ancak burada yüksek rakımın etkisiyle öksürükle birlikte tükürüğünde kan gelmesi şikayetleri baş gösterdi. Bu sorunlara çözüm bulunamayınca, Şamil, Ankara Gülhane Askeri Tıp Akademisi’ne (GATA) sevk edildi.

 

Dr. Hayati Bilgiç ve Dr. Cemal Sağ’ın gözetiminde 45 gün süren detaylı tetkikler sonucunda, 16 Ocak 1991 tarihinde kendisine Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) tanısı konuldu.

 

1990'larda, PPH tıbbın karanlıkta kalmış alanlarından biriydi. Tıp literatüründe bu hastalıkla ilgili bilgiler ya yok denecek kadar azdı. Konuyla ilgili en fazla bilgi, bazı ders kitaplarında bir satır veya basit bir cümleden ibaretti. Çok gizemli bir hastalıktı. Bu durum, sadece ülkemizde değil, dünya genelinde de böyleydi. Türk hekimleri tanı koymada başarılıydılar; ancak tanı sonrası süreçte hastalarını yalnız bırakıyor, doktor rehberliğinden yoksun kalan hasta ve yakınları ne yapacaklarını bilemiyordu. Hamidullah ailesi de böyle bir çıkmazın içinde buldu kendini. Hocalar, hastalık hakkında yeterli bilgiye sahip olmadıklarını belirterek başka bir uzmana başvurmalarını önerdi. Ancak o uzman kimdi?

 

PAH, yurtdışında genelde göğüs hastalıklarının takibinde olan bir hastalıktı, ancak Türkiye'de PAH’ı kimse sahiplenmemişti. Hangi uzman bu alana ilgi gösterirse, tüm sorumluluk onun omuzlarına kalıyordu.

 

Hastalığın adını telaffuz etmekte zorlanan Hamidullah ailesi, daha önce böyle bir hastalık duymamıştı. Aile büyüklerine danıştıklarında, Şamil’inkine benzer şikayetleri olan ya da aynı hastalığı taşıyan kimseyi tanımadıklarını öğrendiler. Bu durum, aileye kendilerini dünyada yalnız başına kalmış uzaylılar gibi hissettirdi. Koca dünyada, sanki bu hastalığa sahip olan tek kişiler onlardı. Çaresizlik içinde, bir umutla doktor doktor dolaşmaya başladılar.

 

Ne yazık ki, tedavi edilmediğinde kısa sürede ölümcül olabilen PAH’ın ne denli ciddi bir hastalık olduğu, hastanın görünüşünden belli olmuyordu. Üstelik insanın sevdiğine kötü bir şeyi yakıştıramaması da cabası oluyordu. Bu durum, "görünmez engellilik" olarak tanımlanıyor. Hastalığın adında geçen "Hipertansiyon" kelimesi, Hamidullah ailesini de yanıltmıştı. Birbirlerine teselli vererek, "Hipertansiyonmuş, dedende var! Bak dedenin maşallahı var, kaç yaşına gelmiş. Ya kanser gibi ciddi bir hastalık olsaydı? İlaçlarla her şey kısa zamanda düzelir." diyorlardı. Ancak tedavi edilmediğinde PAH, kanserden bile daha hızlı ölüme yol açabilen bir hastalıktı ve bu gerçekten habersiz herkes, hallerine şükredip derin bir nefes alıp rahatladılar.

 

Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu Kuruluyor

 

Şamil, kendisi gibi başka hastaların ne durumda olduğunu ve onların tanı, tedavi, takip süreçlerinde nasıl bir yol izlediklerini merak ediyordu. PAH çok nadir görülen bir hastalık olmasına rağmen, yalnız olmadığını biliyordu. 1990’larda PAH, erişkinlerde milyonda bir tanılanabilen bir hastalıktı. 1995 yılında Türkiye'nin nüfusu 55 milyondu ve Şamil’in, kendisi gibi en az 54 hasta daha olmalıydı. ^68,261  Belki de bu hastalarla bir araya gelerek, hastalığın bilinmezliğini birlikte aydınlatabilirlerdi. Bu umutla hareket eden Şamil Hamidullah, 1991 yılında Ankara’da Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu’nu kurarak kendi deneyimlerini paylaşıp diğer hastalara destek olmayı amaçladı.

 

O yıllarda tıbbi tanılar için standart isimler yoktu; doktorlar aynı hastalığı farklı adlarla ifade edebiliyordu. Bu durum, PPH hastalarının gerçek sayısını belirlemeyi zorlaştırıyordu. Sağlık Bakanlığı’nda bir memur için farklı yazılmış her tanı, ayrı bir hastalık anlamına geliyordu. ICD-10 sisteminin Türkiye’de kullanımı 2004’te başladı ve 1 Temmuz 2005’te tüm sağlık kurumlarında zorunlu hale getirildi. ²⁷⁴

 

O dönemde kamu kurumlarında bilgisayar yoktu; ofisteki en gelişmiş teknoloji hesap makinesiydi ve daktilo kullanılıyordu. Hasta bilgileri karton dosyalarda fiziksel olarak saklanıyordu. Diğer hastalara ulaşmak, günümüzdeki dijital sistemler olmadığı için oldukça zorlu bir süreçti. İnternet henüz yoktu, bu nedenle bilgisayar başında araştırma yapmak mümkün değildi. Araştırma yapmak için her şeyden önce fiziksel çaba harcamak gerekiyordu. Farklı kurumlara gidip, her bir yetkiliden bilgi almak için tek tek başvurulması gerekiyordu. Bu süreçte, Ahmet’in söyledikleriyle Mehmet’in söyledikleri birbirini tutmadığında, bu çelişkileri ayıklayarak doğru bilgiye ulaşmak da sizin sorumluluğunuzdu çünkü devlet asla hata yapmazdı; her zaman kabahatli olan vatandaşlardı.

 

Çok ta uzak olmayan bir gelecekte Şamil’in şikayetleri giderek belirginleşecek ve sağlığı hızla kötüleşmeye başlayacaktı. Nefes darlığı yaşamaya başlayacak, cildinin rengi solacak, dudakları moraracaktı. Gün ve gün yorgunluk ve halsizliği artacaktı. Daha önce zorlu askeri eğitimleri başarıyla tamamlayan komutan, 100 metre bile yürüdüğünde veya üç basamak merdiven çıktığında sanki maraton koşmuşçasına nefessiz kalacak ve dinlenmek zorunda kalacağından habersiz olan Hamidullah ailesi için PAH ile geçen ilk 6 ay adeta bir balayı gibiydi; hatta aile, aslında hasta olmadığını ve yanlış tanı konduğunu düşündü.

 

Şamil’in tedavisini üstlenen doktor, şikayetlerinin psikolojik kaynaklı olduğunu söyledi çünkü genel sağlık durumu, belirtileriyle uyuşmuyordu. Doktorun yönlendirmesiyle, evli ve çocuk sahibi olan Şamil'in bir an önce durumu kabul ederek hayatına devam etmesi gerektiği düşünüldü. Aile, şikayetlerini nazlanma olarak kabul ederek inkar etti. Tıbbi bilgileri olmadığı için doktorların söylediklerine güvenmiş ve süreci sorgulama gereği duymamışlardı. Ancak Şamil’in geçirdiği akciğer kanaması (hemoptizi) sonrasında, aile ilk kez durumun ciddiyetini sorgulamaya başladı. Şamil, akciğerlerine dolan kanla adeta boğuluyordu. Doktorların söyledikleriyle gerçeğin uyuşmadığını fark ettiler. Doktorların yanıldıklarını ve aileyi de yanlış yönlendirdiklerini anladılar.

 

 

Mahire ve Seyid Hamidullah, doktorların söylediklerini bir kenara bırakarak sürece müdahale etti ve kontrolü ellerine aldı. Oğullarının belirsizliklerle dolu sürecini büyük bir titizlikle yönlendirdiler. Ellerindeki tüm tıbbi raporları İngilizceye çevirterek yurtdışındaki uzmanlara danışmaya karar verdiler. Ancak aileyi yalnız bırakan hekimlerin rehberliği olmayınca, hangi hastane ya da doktora başvuracaklarını bilemedikleri için süreç adeta kör bir arayışa dönüştü. Bir tavsiye üzerine elçiliklere başvurarak hastane ve doktor bilgileri toplamaya başladılar. Topladıkları bilgiler ve yakın çevreden gelen öneriler doğrultusunda iletişim noktalarını belirlediler. Elde ettikleri adreslere yabancı dile çevrilen raporları ekleyerek gece gündüz mektuplar yazdılar. O dönemde şehir içi mektuplaşmalar bile haftalar sürebiliyordu. Faksla ya da postayla gönderdikleri bu belgelere aile, büyük bir merakla yanıt beklediler.

 

1992 yılının Eylül ayında gönderilen mektuplara yanıtlar gelmeye başladı. Hastalığın nadir olması nedeniyle, ulaşılabilen doktorlar çoğunlukla bu teşhisi olası görmeyerek ya farklı tanılar koydular ya da daha fazla test ve bilgi talep ettiler. Günümüzde de PAH, diğer hastalıkların elenmesiyle, yani dışlayıcı tanılama yöntemiyle kesin teşhis edilebilen bir hastalıktır.

 

Bu durumu değerlendiren Hamidullah Ailesi, bir stratejik plan hazırladı. İstenilen tüm bilgileri düzenli bir şekilde sıraya koyarak süreci dikkatle takip etmeye başladılar. Ancak zamanla yarışılan bu yoğun randevu ve tetkik sürecinde, Aralık ayına gelindiğinde Şamil’in sağlık durumu hızla kötüleşti.

 

1993 yılının Ocak ayında, Şamil Hamidullah'ın sağlık durumu kritik bir noktaya ulaştı. Ciddi bir akciğer kanamasıyla yoğun bakıma kaldırıldı. Hastane koridorlarında anne babasının "Ne olur bizim akciğerlerimizi alın, ona nakledin!" haykırışları, ailesinin çaresizliğini gözler önüne seriyordu. PAH'ın sadece akciğerleri değil, tüm vücudu etkileyen bir hastalık olması, durumunu daha da zorlaştırıyordu. Yoğun bakımda hayatta tutmak için uygulanan tedaviler, bir yandan da karaciğerinde geri dönüşü olmayan hasara yol açtı. 20 Ocak'ta yaşama veda eden Şamil'in hastalık süreci, Dünya Sağlık Örgütü'nün PAH için öngördüğü 2,8 yıllık ortalama yaşam süresini doğrular nitelikteydi.

 

 

Bu acı kayıptan sonra Seyid ve Mahire Hamidullah çifti, oğullarının başlattığı hasta dayanışma grubunun çalışmalarını kararlılıkla sürdürdü. Amaçları netti: Başka ailelerin benzer acıları yaşamasını engellemek ve hiçbir PAH hastasının, kendilerinin yaşadığı derin yalnızlık ve çaresizlikle bu zorlu yolculukta tek başına yürümek zorunda kalmaması.

 

1991 yılı Dünya ve Türkiye’de PAH Mücadelesinin Başlangıcı

 

1991 yılı, PAH hastalarının haklarını savunma ve tedavi süreçlerinde önemli bir dönüm noktası oldu. Dünya genelinde PAH hastalarının sessizliklerini bozup, ulusal bazda organize olmaya ve haklarını aramaya başladıkları bir milat niteliğindeydi. Amerika'da ilk PAH hasta derneğinin kurulması, Türkiye'de Şamil Hamidullah'ın öncülüğünde başlayan hasta dayanışma hareketi ve dünyanın başka köşelerinde benzer girişimler, küresel bir uyanışın işaretçileriydi.

 

Bu dönemde, hastalar ve aileleri sadece tedaviye erişim sağlama çabalarını değil, aynı zamanda PAH hakkında daha fazla farkındalık oluşturma mücadelesini de verdiler. PAH’ın "yetim hastalık" statüsünden çıkarak daha fazla araştırma ve kaynağa sahip bir alana dönüşmesinde bu organizasyonların büyük rolü oldu. Özellikle düzenledikleri etkinlikler ve sağladıkları kaynaklarla, henüz endüstrinin ilgisini çekmeyen PAH için yürütülen araştırmalara önemli destek sağladılar.

 

Bu hareket zamanla kollektif hale gelerek, ilaç endüstrisinin de dikkatini çekmeyi başardı. PAH tedavisine yönelik araştırma ve geliştirme çalışmaları hız kazandı. 1990'ların başında neredeyse hiç tedavi seçeneği olmayan hastalık için, sonraki on yıl içinde çeşitli ilaç alternatifleri geliştirildi. Hastaların ortalama yaşam süresi ve yaşam kalitesi, bu gelişmeler sayesinde önemli ölçüde artış gösterdi.

 

Bu dönemde başlayan hasta örgütlenmeleri, 1990’ların başında PAH topluluklarının temellerini atarak, bugünkü güçlü destek ağlarının oluşmasına öncülük etti. Bilimsel araştırmalara katkı sağlamak, hasta hakları savunmak, sosyal destek programları oluşturmak ve uluslararası iş birlikleri kurmak gibi pek çok alanda etkili olan bu hareket, nadir hastalıklar tarihinde önemli bir kilometre taşı oldu. PAH tedavisine erişim veya hasta haklarıyla ilgili sıkıntılar yaşandığında, bu topluluklar her zaman çözüm arayışına girerek önemli bir destek sundu.

 

 

2.27.2- Kamil Hamidullah, 1996 İlk Dernekleşme Girişimi

 

1996

 

Hamidullah ailesinin en büyük korkusu gerçek oluyordu. PAH nedeniyle 1993'te kaybettikleri oğulları Şamil'in ardından, 30 Aralık 1995'te diğer oğulları Kamil'de de aynı belirtiler ortaya çıktı. İşe giderken öksürükle birlikte tükürüğünde kan gelmesi, ailenin yüreğine ikinci kez ateş düşürdü. Şamil'in hastalık sürecini yaşamış olan aile için bu belirtilerin anlamı çok açıktı.

Şamil’den bu yana primer pulmoner hipertansiyon (PPH) alanında pek bir şey değişmemişti. 4 Ocak'ta resmi olarak PPH tanısı aldıktan sonra doktor arayışları başladı. Doktorların, 'Siz süreci bizden daha iyi biliyorsunuz,' diyerek gösterdiği ilgisizlik karşısında aileye, beklenmedik bir yerden yardım eli uzandı. Kamil'in patronu Emin Caner, zor ve karmaşık vakalarla ilgilenmekten hoşlanan, meraklı ve yetenekli doktor kuzeninden bahsederek, "Biz ailece sağlığımızı ona emanet ederiz," diyerek önerdi. Dr. Lale Tokgözoğlu'ndan alınan randevu, ailenin hayatını değiştirecekti.

 

O yıllarda dünyada milyonda bir görülen PAH'ın, aynı ailede iki kardeşte görülme olasılığı yüz milyonda altı gibi çok daha nadir bir durumdu. 1995 yılında 55 milyon olan ülke nüfusunda, bu oran yaklaşık 4 kişiye denk geliyordu. ^68,261

Kamil'in hastalık yolculuğunda umut verici bir dönüm noktası yaşandı. Dr. Tokgözoğlu'nun titiz incelemeleri sonucu PAH tanısı kesinleşti ve doktor, yeni geliştirilen Epoprostenol Sodyum tedavisin bahsederek aileye yeni bir umut ışığı yaktı.

1996 yılının Ocak ayında, mevcut tedavilerin yetersiz kalması üzerine Dr. Tokgözoğlu, tıp dünyasında ses getiren yenilikçi tedavi protokolüne yöneldi. Bu arayış onu, PAH tedavisinde öncü isimlerden Dr. Lewis J. Rubin ile iş birliğine yönlendirdi. 

 

Dr. Tokgözoğlu, PAH tedavisinde dünya çapında tanınan Dr. Lewis J. Rubin ile bağlantıya geçti. Tedavinin başlaması için Kamil’in önce Amerika’da detaylı bir sağlık taramasından geçirilmesi gerekiyordu. Eğer tedavi için uygun bir aday olduğu belirlenirse, tedavi sürecine başlanabilecekti. Ancak bu tedaviye başlanabilmesi için iki önemli engel aşılmalıydı. Birincisi, yarım ömrü dakikalarla sınırlı olan tedavinin kesintisiz bir şekilde sürdürülmesi hayati önem taşıyordu. Çünkü tedaviye ara verildiğinde, "rebound etkisi" devreye giriyor ve hastanın durumu hızla kötüleşip hayati risk oluşturuyordu. İlaçlarla düşürülen akciğer basıncı, tedavi kesildiğinde hızla eski seviyesine dönüyor; ancak kalp ve akciğer, düşük basınca uyum sağladıktan sonra yeniden artan yüksek basınca karşı koyamayacak duruma geliyordu. İkincisi, tedavi oldukça yüksek bir maliyet gerektiriyordu. Bu nedenle tedavi sürecine geçmeden önce sosyal güvenlik kurumundan gerekli onayların alınması ve yurtdışı tedavi sürecinin resmi prosedürlere uygun şekilde başlatılması şarttı.

 

Hamidullah ailesinin özverili çalışmalarıyla başlayan Pulmoner Hipertansiyon Dayanışma Grubu'nun hikâyesi, ailenin oğlu Kamil'in PAH tanısı alması ve Dr. Tokgözoğlu'nun sunduğu umut verici tedavi seçeneğiyle yeni bir heyecan kazandı. Dr. Tokgözoğlu, aileye vizyoner bir öneri sunarak, gayri resmi dayanışma grubunu kurumsal bir yapıya dönüştürmelerini tavsiye etti. Bu yapı, hastaların haklarını daha güçlü bir şekilde savunabilecek, yurt dışındaki tedavi olanakları ve gelecekte çıkacak yeni tedavilere erişim için etkili bir mücadele yürütebilecekti.

 

Bu gelişmeler, Kamil'i Türkiye'nin ilk pulmoner hipertansiyon hasta derneğini kurma fikrine yöneltti. Hamidullah ailesi, bu girişime önemli bir şartla destek vermeye karar verdi: Dernek, tüm PAH hastalarının ortak sesi olmalı ve yönetimde diğer hasta ve yakınları da aktif rol almalı ve sorumluluğu paylaşmalıydı. Bu yaklaşım, farklı deneyimlerin paylaşılmasını ve daha güçlü bir temsil oluşturulmasını sağlayacaktı.

 

Kamil, Türk toplumunun tarihten gelen güçlü dayanışma geleneğinden cesaret aldı. Kendi ailesiyle birlikte PAH'a karşı verdiği mücadelede edindiği deneyimler, ona umut vermişti. Diğer hasta ve yakınlarının da bilinçlendirilirse, desteklenirse ve doğru yönlendirilirse bu mücadeleye katılacaklarına inanıyordu. Tıpkı kendi ailesi gibi, onların da hastalığın zorluklarına karşı birlikte mücadele edebileceklerini, haklarını savunabileceklerini ve birbirlerine destek olabileceklerini düşünüyordu. Bu inançla, PAH topluluğunu harekete geçirmek için kolları sıvadı.

PAH, nadir görülen bir hastalık olduğundan, bu durumdan muzdarip hasta sayısı oldukça sınırlıydı. Bu nedenle, hastaların birlik olması çok daha büyük bir önem taşıyordu. Ancak hasta ve yakınları, sayılarının azlığına rağmen birlikte hareket etmenin getireceği gücü göremiyorlardı.

Dernekleşme çabalarına karşı gösterilen direnç, farklı şekillerde ortaya çıkıyordu. Bazıları "Siz çok güzel yapıyorsunuz, devam edin" diyerek sorumluluk almaktan kaçınıyor, çözümü dışarıdan gelecek bir kurtarıcıdan bekliyordu. Oysa bu kadar az sayıda hastayı ilgilendiren bir konuda, değişimi ancak hastaların ve yakınlarının kendileri gerçekleştirebilirdi.

 

Hastaların dernekleşmeye katılmama gerekçeleri ise çeşitliydi:

 

• PAH gibi nadir hastalıklarda farkındalık eksikliği: PAH gibi nadir hastalıklarla ilgili farkındalık yetersizdi. Hasta sayısının azlığı, sorunun çözümünde herkesin katkısına ihtiyaç duyulduğu bilincini oluşturmuyordu. Pek çok hasta ve yakını, çözümün kendi çabalarına bağlı olduğunu ya fark etmiyor ya da bu sorumluluğu üstlenmek istemiyordu.

 

• Günlük hayatın yoğunluğu: Günlük yaşamın yoğunluğunu bahane edenler, aslında kendi yaşamlarına sahip çıkacak vakit yaratamadıklarının farkında değildi.

 

• Aile desteğinin eksikliği: Ailelerinden destek göremeyen hastalar, genellikle görünmez engellilikle mücadele ediyordu. Birçok hasta yakını, sevdiklerinin ciddi bir sağlık sorunu olduğunu kabul etmek istemiyor ve onları da bu durumun gerçek olmadığına ikna etmeye çalışıyordu.

 

• Hasta ve yakınlarının sorumluluk kaygısı: Hasta ve yakınlarının sorumluluk almaktan kaçınırken öne sürdükleri en çelişkili mazeret, hastalıkla mücadeleleriydi. Hastalar "ben zaten hastayım", yakınları ise "hastama bakmakla meşgulüm" diyerek toplumsal mücadeleden uzak duruyordu. Ancak bu mazereti öne sürenler önemli bir gerçeği gözden kaçırıyorlardı: Dernek için çalışan, sorumluluk üstlenen kişiler de aynı durumla karşı karşıyaydı. Onlar da ya hastaydı ya da bir hastaya bakıyordu. Bu durum, öne sürülen mazeretlerin aslında bir bahane olduğunu açıkça gösteriyordu. Hasta olmak veya hasta bakmak, toplumsal mücadeleye engel değil, tam tersine bu mücadeleye katılmak için en önemli motivasyon kaynağı olmalıydı.

 

• Sivil toplum ve toplumsal dayanışma bilincinin eksikliği: Sivil toplum bilinci ve dayanışma kültürü, özellikle PAH gibi nadir hastalıklarda hayati önem taşıyordu. Bu hastalığa sahip az sayıdaki insan, ancak güçlü bir birliktelik kurarak seslerini duyurabilir ve haklarını savunabilirdi. Paradoksal olarak, hasta sayısının azlığı bir dezavantaj değil, tam tersine birleştirici bir güç olabilirdi. Ancak bu küçük toplulukta sivil toplum anlayışı yeterince gelişmemişti. Hastalar ve yakınları, ortak hareket etmenin gücünü kavrayamıyor, birlikte mücadele etme alışkanlığı edinemiyordu. Bu nedenle, potansiyel bir avantaja dönüştürülebilecek olan sayısal azlık, ne yazık ki topluluk içinde bir dayanışma kültürünün oluşmasını tetikleyemedi.

 

• Coğrafi Dağınıklık ve Heterojen Yapı: PAH, nadir görülen bir hastalık olduğundan, her hasta farklı bir şehirde, farklı sosyal ve ekonomik koşullarda yaşıyor ve hastalığın farklı süreçlerinden geçiyordu. Büyük çoğunluğun aynı ilde bulunamaması ve bu heterojen yapı, ortak bir mücadele stratejisi geliştirmeyi zorlaştırıyordu. Hastaların ve yakınlarının düzenli olarak bir araya gelmesi, deneyimlerini paylaşması ve ortak kararlar alması neredeyse imkansızdı. Bu durum, dernekleşme sürecinde planlanan yüz yüze toplantıların ve ortak eylem planlarının hayata geçirilmesini engelliyordu.

 

• Toplumsal Kadercilik ve Mücadele Eksikliği: Bazı PAH hastalarının ve yakınlarının mücadeleden kaçınmalarının altında derin bir kaderci anlayış yatıyordu. Bu yaklaşım, özellikle dini inançlarla birleştiğinde daha karmaşık bir hal alıyordu. Hastalar ve yakınları arasında yaygın olan bu anlayışa göre, hastalıkla mücadele etmek yerine sabretmek ve "kaderde yazılanı" kabullenmek tercih ediliyordu.

Oysa İslam inancındaki tevekkül kavramı yanlış yorumlanıyordu. Tevekkül, pasif bir bekleyiş değil, insanın elinden gelen tüm çabayı gösterdikten sonra sonucu Allah'a bırakması anlamına geliyordu. Kur'an'da da belirtildiği gibi, "Bir kere de karar verip azmettin mi, artık Allah'a tevekkül et" (Âl-i İmrân, 159) ayeti, önce çaba göstermenin önemini vurguluyordu. ²⁶²

Bu yanlış kaderci yaklaşım, hastaların modern tıbbın sunduğu imkanlardan yararlanma ve hakları için mücadele etme gerekliliğini görmelerini engelliyordu. "Çekilen acıların karşılığında cennette ödüllendirilme" düşüncesi, dünyevi mücadeleyi ikinci plana itiyordu. Sonuçta hastalar, aktif bir mücadele yerine pasif bir bekleyişi tercih ediyordu.

 

Aslında temel mesele eşit sağlık hakkıydı: Amerika'daki Tony ya da Almanya'daki Hans hangi tedavi seçeneklerine sahipse, Türkiye'deki Hasan'ın da aynı imkanlara erişebilmesi gerekiyordu. Bu hakkı elde etmek için kaderci yaklaşımı bir kenara bırakıp, organize olmak ve aktif mücadele etmek şarttı.

 

Dernekleşme Çabalarında Yüz Yüze Toplantıların Rolü ve Avantajları

Dernekleşme sürecinde, özellikle sağlık gibi hassas konularda yüz yüze toplantıların çok önemli avantajlar sunduğu görülmüştür:

 

1. Duygusal Bağ ve Empati:

• PAH gibi nadir hastalıklarda, hastaların birbirlerini anlaması ve duygusal destek kritik önem taşır
• Yüz yüze etkileşim, hasta ve yakınları arasında güçlü bir dayanışma ve empati bağı kurar
• Ortak deneyimlerin paylaşılması, yalnızlık hissini azaltır

 

2. Kapsamlı İletişim:

• Beden dili, ses tonu ve yüz ifadeleri gibi sözsüz iletişim unsurları daha belirgin
• Hastalık deneyimleri ve tedavi süreçleri hakkında daha detaylı bilgi paylaşımı mümkün
• Anlık soru-cevap imkanı ile belirsizliklerin hızla giderilmesi 

 

3. Etkileşim ve Katılım: 

• Katılımcıların bir arada bulunması, etkileşimi ve katılımı artırır. 
• Tartışmalar daha canlı hale gelir.
• Herkesin görüşünü ifade etme olasılığı artar.

 

4. Motivasyon ve Dayanışma:

• Başka hastalarla tanışmak ve deneyim paylaşmak moral ve motivasyonu artırır
• Başarı hikayeleri umut verir ve mücadele azmini güçlendirir
• Ortak sorunlara birlikte çözüm arama fırsatı doğar

 

5. Pratik Destek ve Bilgi Paylaşımı:

• Tedavi süreçleri, ilaçlar ve yan etkiler hakkında pratik bilgiler paylaşılır
• Sosyal haklar ve kurumsal süreçler konusunda deneyim aktarımı yapılır
• Günlük yaşamı kolaylaştıracak pratik öneriler paylaşılır

 

6. Güven ve İlişkiler: 

• Yüz yüze etkileşimler, güven ve iş ilişkilerini güçlendirmeye yardımcı olur. 
• İnsanlar birbirlerini daha iyi tanır 
• bu da takım çalışmasını destekler.

 

7.Hızlı Çözüm: 

• Sorunlar ve tartışmalar yüz yüze daha hızlı çözüme kavuşur. 
• Anlık geri bildirimler ve 
• kararlar almak daha kolaydır.

 

8. Odaklanma: 

• Yüz yüze toplantılarda dikkat dağınıklığı daha az olur. 
• Fiziksel olarak bir arada bulunmak, katılımcıların konuya daha fazla odaklanmasını sağlar.

 

9. Kurumsal Mücadele Gücü:

• Yüz yüze toplantılar, ortak hareket etme kararlılığını artırır
• Somut eylem planları geliştirmek ve uygulamak kolaylaşır
• Kurumlarla müzakere süreçlerinde daha güçlü bir temsiliyet sağlanır

 

10. Sosyal ve Psikolojik İyileşme:

• Hasta ve yakınları için sosyalleşme fırsatı yaratır
• İzolasyon duygusunu azaltır ve topluluk hissi oluşturur
• Karşılıklı destek mekanizmaları spontane olarak gelişir

 

11. Sürdürülebilir İlişkiler:

• Düzenli yüz yüze buluşmalar, uzun vadeli ilişkiler kurulmasını sağlar
• Topluluk bilinci ve aidiyet duygusu gelişir
• Dernekleşme sürecinde aktif katılım ve sorumluluk alma motivasyonu artar

 

PAH hastalarını kurumsal bir çatı altında birleştirme çabaları başlangıçta istenen sonucu vermedi. Bu hedef ancak 2008 yılında, yani 17 yıl sonra gerçekleşebilecekti. 

 

Aile, Kamil'in ağabeyi Şamil'i bu hastalık yüzünden kaybetmişti. Bu acı kayıp, başta anne-baba Mahire ve Seyid Hamidullah olmak üzere, tüm aileyi derinden sarstı ve hastalığın ne kadar ciddi olduğunu acı bir şekilde öğrenmelerine neden oldu. Yaşadıkları bu büyük acı, Hamidullah ailesini PAH ile mücadelede daha da kararlı hale getirdi.

Belki de ulaştıkları diğer hasta ve yakınları, hastalığın ciddiyetini henüz tam olarak kavrayamamıştı. Birlikte mücadele ederek yeni tedavi yöntemlerine ulaşabileceklerine de inanmamışlardı. Bu farkındalık eksikliği nedeniyle, Hamidullah ailesinin kurumsal örgütlenme çabaları diğer ailelerden yeterli karşılık bulamadı. Bu nedenle Kamil’in hastaları bir dernek çatısı altında toplama çabaları, diğer ailelerden beklenen desteği göremedi. 

 

 

 

PAH hastalarının dernekleşmeye ilgisizliği aşılamayınca, ilk girişim başarısız oldu. Fakat bu başarısızlık Hamidullah ailesini durduramadı. 1994 ekonomik krizinin ardından Sosyal Sigortalar Kurumu'nun (SSK) yurtdışı tedavilerini durdurması, yeni bir mücadele dönemini başlattı. Hamidullah ailesi bu kez, FDA tarafından yeni onaylanan epoprostenol tedavisine Türkiye'deki hastaların erişimini sağlamak için harekete geçti.

 

 

 

2.27.3- PHA-Turkey, Uluslararası İşbirliğine Gidiyor

 

1997

 

1997 yılında Türkiye'deki PAH hasta grubu önemli bir adım attı. Uluslararası işbirliğine yöneldi ve Amerika’daki United Patients Association for Pulmonary Pulmonary Hypertension'a (UPAPH; Pulmoner Hipertansiyon için Birleşik Hastalar Derneği) üye olarak küresel işbirliğine ilk adımını attı. Bu üyelik, uluslararası deneyim ve bilgi paylaşımı için önemli bir kapı açtı.

 

Aynı yıl, UPAPH adını Pulmonary Hypertension Association (PHA; Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği) olarak değiştirdi. ²⁶³

 

PHA-Amerika'nın öncülüğünde, küresel PAH dayanışmasını güçlendirmek için önemli bir yapısal değişikliğe gidildi. Dünyanın farklı ülkelerindeki hasta dernekleri ve dayanışma grupları, uluslararası iletişimi ve işbirliğini kolaylaştırmak amacıyla isimlerini standart bir formata dönüştürme kararı aldı. Bu standardizasyon sayesinde hem ülkelerin PAH mücadelesindeki konumları ve katkıları daha görünür hale geldi, hem de hasta ve yakınlarının birbirlerini bulması kolaylaştı. Bu doğrultuda Türkiye'deki Hasta Dayanışma Grubu da uluslararası platformdaki yerini "PHA-Turkey" adıyla aldı. Bu yeni yapılanma, her ülkenin PAH alanındaki çalışmalarının ve başarılarının küresel platformda daha iyi tanınmasını ve takdir edilmesini sağladı.

 

PHA-Turkey, Amerikan PHA'nın deneyimlerinden yararlanarak kapsamlı bir misyon belirledi:

 

1. Hastaların yaşam kalitesini yükseltmek
2. Tedavilere erişimi kolaylaştırmak
3. Bilimsel araştırmaları desteklemek
4. Hastalık hakkında toplumsal farkındalık oluşturmak
5. Dünya genelindeki yeni tedavi seçeneklerini takip etmek
6. Hastalara ve yakınlarına umut ve destek sağlamak

 

Bu uluslararası işbirliği, henüz kesin tedavisi bulunmayan PAH ile mücadelede, Amerika'daki güncel gelişmeleri Türkiye'deki hasta ve yakınlarıyla buluşturarak yeni bir umut ışığı oldu.

 

 

2.27.4- PHA-Turkey’in 2001'deki İkinci Dernekleşme Girişimi

 

2001'deki Ekonomik Kriz, PHA-Turkey'i Biçti

 

2000 yılında, PHA-Turkey, PAH farkındalığını artırmak ve hasta haklarını savunmak amacıyla, 30 yaşında PAH tanısı almış Kardiyolog Dr. Ahmet Karabacak'ın (1971-2001) liderliğinde güçlü bir ekip oluşturdu. Hem kendi hasta deneyimini hem de tıbbi uzmanlığını birleştiren Dr. Karabacak, uluslararası düzeyde tanınarak küresel PAH topluluğunun #PAHSTAR’ı haline geldi.

 

PAH mücadelesinde kritik bir dönem olan 2000 yılında, önemli bir adım atıldı. Dr. Karabacak'ın öncülüğünde, Türkiye'de ilk kez PAH hasta ve yakınları için kapsamlı bilgilendirme toplantıları düzenlenmeye başlandı. O dönemde henüz PAH, Eisenmenger Sendromu ve KTEPH (Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon) ayrı hastalık grupları olarak sınıflandırılmıyor, hepsi pulmoner hipertansiyon başlığı altında ele alınıyordu.

Türkiye'nin sosyal güvenlik sistemi oldukça karmaşık bir yapıya sahipti. Farklı kurumlar (SSK, Bağ-Kur, Emekli Sandığı, Bağ-Kur ve Yeşil kart) birbirinden bağımsız ve farklı standartlarda hizmet sunuyordu. 2006 yılında gerçekleştirilen Sosyal Güvenlik Reformu ile bu kurumlar Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) çatısı altında birleştirilecek olan bu parçalı yapı, özellikle PAH gibi nadir ve ciddi hastalıkların tedavisinde büyük eşitsizliklere yol açıyordu.

 

PAH tedavisine erişimde kurumlar arasındaki farklı uygulamalar oldukça çarpıcıydı. Sağlık Bakanlığının onayı ile SSK'lı hastalar yurt dışından ilaç getirtebilirken (epoprostenol), Emekli Sandığı'na bağlı hastalar bu imkandan yararlanamıyordu. Buna karşılık, Emekli Sandığı hastalarına yurt dışında tedavi görme imkanı sunarken (akciğer nakli), SSK bu hizmeti vermiyordu. Bağ-Kur'un sunduğu hizmetler ise oldukça sınırlıydı. Yeşil Kart sahipleri ise yurt dışı tedavi seçeneklerinin hiçbirinden faydalanamıyordu.

 

Epoprostenol tedavisine yalnızca SSK'lı hastaların erişebildiği bu dönemde, diğer sosyal güvencelere sahip vatandaşlar için Türkiye'de hiçbir PAH tedavi seçeneği bulunmuyordu. 1997'de SSK ile yapılan protokol, Amerikan PAH merkezlerinde epoprostenol tedavisi başlanan hastaların yıllık kontrollerinin aynı merkezlerde yapılmasını şart koşuyordu. Ancak SSK'nın bu yükümlülüğü yerine getirmemesi, zamanla kendi hastalarının da bu tedaviye erişimini engelledi.

 

 

 

Bu zorlu koşullarda Dr. Karabacak, yenilikçi yaklaşımlarıyla Türkiye'deki PAH hastalarına umut ışığı oldu. 1998 yılında, yalnızca cinsel fonksiyon bozukluğu tedavisi için FDA onayı bulunan ve dünya genelinde PAH tedavisinde sosyal güvenlik kurumlarınca geri ödeme kapsamında olmayan sildenafil (Viagra) kullanarak, 2000 yılında maddi durumu yeterli olan PAH hastalarına ilk tedavi seçeneğini sundu.

PAH’ın ilerleyici yapısı nedeniyle, sildenafil tedavisi zamanla yetersiz kalınca, Dr. Karabacak yeni tedavi yolları aramaya başladı. Amerika’da kullanılan epoprostenol sodyum tedavisinin yüksek maliyetini karşılayamayan Dr. Karabacak, yaratıcı bir çözüm geliştirdi. Almanya’da kullanılan iloprost adlı prostasiklin türevine yönelerek, Türk Eczacılar Birliği aracılığıyla temin etmek için tüm varlıklarını sattı. 

Dr. Karabacak’ın bu yaratıcı yaklaşımının arkasında, Alman Giessen Üniversitesi PAH araştırma grubunun Prof. Horst Olschewski liderliğinde inhale iloprost üzerine yaptığı araştırmalar yer alıyordu. ^{273,282,283,284} iloprost'un PAH tedavisindeki etkinliği henüz bilinmiyordu. Olschewski’nin, prostasiklin tedavisinde iloprostun da bir tedavi ajanı olabileceğine dair inancını ve deneyimlerini meslektaşı Dr. Ahmet Karabacak ile paylaşması, Karabacak’ı bu tedavi yöntemini denemeye cesaretlendirdi. 2001 yılında, eşinin şeker hastalığı tedavisinde kullanılan insülin pompasını tedaviye uyarlayarak, Türkiye’de ilk kez subkutan (deri altı) prostasiklin tedavisini uyguladı. Dr. Karabacak'ın bu öncü girişimi, 2002 yılında FDA'nın Remodulin adıyla prostasiklin türevine cilt altı kullanım onayı vermesinden bir yıl önceydi.

 

Dr. Karabacak'ın kendi üzerinde denediği bu yeni tedavi yöntemi, tıp tarihinin unutulmaz anlarından birini hatırlatıyordu. 1929 yılında Dr. Werner Forssmann'ın kardiyak kateterizasyonu keşfetmek için kendi kalbine kateter yerleştirme cesaretini göstermesi gibi, Dr. Karabacak da Türkiye'deki PAH hastalarına umut olabilmek için benzer bir cesaret örneğini sergileyerek kendi bedenini bir laboratuvar olarak kullanmıştı. Forssmann gibi, hastaların yararı için kişisel risk almaktan çekinmemişti. Bu yenilikçi girişimiyle Dr. Karabacak, maddi imkanı olan PAH hastaları için ikinci bir tedavi seçeneği sundu.

Türkiye'de PAH alanında kaydedilen bu önemli gelişmeler, hasta grubunda yeniden dernekleşme fikrini canlandırmıştı. Kamil Hamidullah'ın öncülüğünde ikinci dernekleşme süreci başlatıldı. Ancak 21 Şubat 2001'de yaşanan ekonomik kriz, tüm bu umut verici çabaları derinden sarstı.

Türkiye'de neredeyse her 10 yılda bir yaşanan ekonomik krizlerden biri, 2001 yılında kendini gösterdi. Bu krizle birlikte Türk Lirası’nın Dolar karşısında bir günde %40 değer kaybetmesi ve döviz kurlarının kısa sürede iki katına çıkması, özellikle ithal ilaçlara bağımlı hastaları büyük bir yük altına soktu.

Devlet kurumu olma gerekliliğiyle asla zarar ettirilemez prensibini benimseyen Emekli Sandığı, aynı titizliği göstermiyordu. Mahsuplaşma dönemi uzun sürüyordu; ancak ödeme hesaplaması, güncel kur yerine Dr. Karabacak’ın ilacı satın aldığı tarihteki kur üzerinden yapılıyor, masraflar, giderler ve harçlar düşüldükten sonra kalan miktar Türk Lirası olarak geri ödeniyordu. Ödeme gerçekleştiğinde ise, döviz kuru yükseldiği için kur farkı nedeniyle bir açık oluşuyordu. Yani, taşıma suyla değirmen dönmez hale geliyordu.

Kriz öncesinde, Ocak 2001’de 1 Dolar ≈ 670.000 TL iken, Mart 2001’de 1 Dolar ≈ 1.015.000 TL’ye yükseldi. Bu artış, 1000 dolarlık bir PAH ilacının maliyetini Ocak ayında 670 milyon TL’den Mart ayında 1 milyar 15 milyon TL’ye çıkardı. Subkutan iloprost temin eden her hasta için bu, 345 milyon TL’lik ek bir maliyet anlamına geliyordu. O dönemde asgari ücretin yaklaşık 147 milyon TL olduğu göz önüne alındığında, PAH hastalarının bir dönemlik ilaçlarını temin edebilmesi için yaklaşık iki asgari ücret kadar ek bir kaynağa ihtiyaçları vardı.

Bu ekonomik dalgalanmanın yarattığı yük yalnızca fiyat artışlarıyla sınırlı değildi. Sosyal güvenlik kurumlarının farklı uygulamaları ve uzun süren bürokratik prosedürler nedeniyle ilaç ödemelerinin geri alınması aylar sürüyordu.

Örneğin, Mart ayında alınan bir ilacın geri ödemesi, ancak Mayıs ayında tamamlanabiliyordu. Bu iki aylık süre zarfında dolar kuru 1.150.000 TL’ye yükseliyor, hastalar ödedikleri paranın dolar bazında gerçek değerinin altında bir ödeme alıyordu. Bu durum, tedavi bütçelerinin hızla erimesine neden oluyordu. Örneğin, ilaç siparişi için 1000 dolarlık bir bütçe ayıran bir hasta, geri ödeme sürecinden sonra elinde yalnızca 850 dolarlık bir bakiye ile kalıyordu.

 

Kısacası, bir taraftan kur artışları ilaç fiyatlarını yükseltiyor, diğer taraftan mahsuplaşma sürecindeki gecikmeler nedeniyle hastaların dolar bazında anaparası her seferinde azalıyor, bu da tedavi süreçlerini sürdürülebilir olmaktan uzaklaştırıyordu.

O günlerdeki uygulamalara bakıldığında, ilaçların genellikle üçer aylık periyotlarla yurtdışından getirildiği görülüyor, yani yılda dört kez ilaç temin ediliyordu. Her dönemde dolar bazında %10'luk bir değer kaybı yaşandığını varsayarsak, bu da yıl sonunda %40'lık bir kayıp anlamına geliyordu.

Eğer sosyal güvenlik kurumları, mahsuplaşma sırasında hiçbir kesinti yapmadan ödenen tutarı tamamen geri iade ettiğini varsayarak bir örnekte bakalım.

1. DÖNGÜ (OCAK-MART-NİSAN)

İlk İlaç Alımı (Ocak 2001):

• İlaç bedeli: 1000$ × 670.000 TL = 670.000.000 TL
• Mahsuplaşma: Mart ayında (2 ay sonra)
• Mart ayı kuru: 1.015.000 TL

Mahsuplaşma sonrası durum (Mart):

• Geri ödenen: 670.000.000 TL
• Mart kuruna göre karşılığı: 670.000.000 TL ÷ 1.015.000 TL = 660$
• Kaybedilen değer: 340$ (1000$ - 660$)

Nisan ayında yeni ilaç için ek finansman ihtiyacı:

• Gereken ek miktar: 340$ × Nisan Döviz Kuru 1.200.000 TL = 408.000.000 TL

 

2. DÖNGÜ (MART-MAYIS-HAZİRAN)

İkinci İlaç Alımı (Mart 2001):

• İlaç bedeli: 1000$ × 1.015.000 TL = 1.015.000.000 TL
• Mahsuplaşma: Mayıs ayında (2 ay sonra)
• Mayıs ayı kuru: 1.150.000 TL

Mahsuplaşma sonrası durum (Nisan):

• Geri ödenen: 1.015.000.000 TL
• Mayıs kuruna göre karşılığı: 1.015.000.000 TL ÷ 1.150.000 TL = 883$
• Kaybedilen değer: 117$ (1000$ - 883$)

Haziran ayında yeni ilaç için ek finansman ihtiyacı:

• Gereken ek miktar: 117$ × Haziran Döviz  Kuru 1.200.000 TL  = 140.400.000 TL
  
  

 

PAH hastalarının karşılaştığı zorluklar, ekonomik krizin hem bireysel hem de toplumsal etkilerini açıkça ortaya koydu. Bireysel düzeyde, daha önce yurtdışından ilaç temin edebilen sınırlı sayıdaki hasta grubu bile, artan döviz kurları nedeniyle bu imkanı kaybetti. Ancak asıl büyük darbe, toplumsal ekonomik krizin tüm PAH hastalarının yaşamını alt üst etmesiyle geldi. Yaygınlaşan işsizlik, aksayan sağlık sigortası ödemeleri ve temel yaşam giderlerindeki artışlar, hastaların sadece ilaçlarına değil, günlük yaşam gereksinimlerine erişimini de zorlaştırdı.

 

2001 krizi, PAH hastaları için sadece ekonomik değil, insani bir yıkıma da yol açtı. Dernekleşme umuduyla büyük bir heyecanla harekete geçen 23 kişilik PHA-Turkey’den yaşanan kayıplar ve kriz nedeniyle öncelikleri değişen hasta ve yakınlarının ayrılmasıyla geriye Fatma Aşıcı (1974-2004), Ümit Atlı (1970-2020) ve Kamil Hamidullah üçü kaldı.

 

PAH tedavisinde öncü adımlar atan Dr. Karabacak'ın da aralarında bulunduğu kayıplar, topluluk üzerinde derin izler bıraktı. Bu kayıplar, mücadele ruhunu derinden sarsarken, dernekleşme çabalarını da durdurdu. Hayatta kalma mücadelesine dönüşen bu dönemde dayanışma ruhu ekonomik gerçeklerin gölgesinde soldu.

2001 krizi, nadir hastalık örgütlerinin ekonomik fırtınalar karşısındaki çaresizliğini gözler önüne serdi. En sağlam dayanışma bile, üyelerinin yaşam mücadelesi karşısında çözülmeye mahkumdu. Bu deneyim, bu tür örgütlerin ayakta kalabilmesi için sistemin kendisinin değişmesi ve bu hassas yapıları koruyacak kurumsal desteklerin oluşturulması gerektiğini gösterdi. Hasta ve yakınlarının tüm iyi niyetli çabaları, bu yapısal eksiklik karşısında yetersiz kalıyordu.

 

 

 

PHA-Turkey’in Dr. Ahmet Karabacak İle Tanışması

 

PHA-Amerika, dünya genelindeki PAH hastalarını buluşturmak amacıyla Mirc altyapısını kullanan, İngilizce dilinde hizmet veren uluslararası bir sohbet platformu oluşturmuştu. Sistem, kullanıcıların gizliliğini korumak için herkesin takma isimle bağlanmasını zorunlu kılıyordu. Lakabın kime ait olduğunu bilmeden kişinin kim olduğunu öğrenmeniz mümkün değildi. 1998'den beri PHA-Turkey'den Kamil Hamidullah ve PHA'dan Tess (Teresita De Guzman) yakın arkadaştı. Tess, PHA adına bu sohbet odasının yöneticilerinden biriydi. Kamil ise epoprostenol tedavi grubunda hastalara rehberlik yapıyordu. O dönemde internet hem pahalı hem de erişim süresi sınırlıydı. Bağlantı kurmak dakikalar alıyor, haftalık kullanım süresi paketlere göre 8 saate kadar düşebiliyordu.

 

Bir gün sohbet odasında heyecan verici bir haber yayıldı: PAH hastası bir doktor gruba katılmıştı. Ancak hem internet kullanımındaki sınırlamalar hem de Amerika ile olan saat farkı nedeniyle Kamil, bu doktorla çevrim içi denk gelemediğini düşünüyordu. İlginç olan ise, her ikisi de Türk olduklarını bilmeden, platform üzerinden birbirlerine İngilizce mesajlar bırakıyorlardı. Bu sırada doktor, hem hasta deneyimini hem de tıbbi bilgisini birleştiren eşsiz bakış açısıyla, "hasta dilinden anlayan bir hekim" olarak hızla dünya çapında PAH hastalarının ilgi odağı oldu ve PAH topluluğunun parlayan yıldızı, bir "#PAHSTAR" haline geldi. 

Kamil’in telefonu çaldığında, Amerika’dan arayan Tess heyecanla şunları söyledi: “PAH hastaları arasında çok konuşulan o ünlü doktor Türk’müş! Hem de Türkiye’den bağlanıyormuş. Detayları öğrenip sana ileteceğim.” Kamil, Türkiye’den bir doktorun bilgilerini okyanusun diğer yakasından, binlerce kilometre uzaktan duyduğunda büyük bir şaşkınlık yaşadı. İlk kez sohbet odasında Karabacak ile Türkçe mesajlaşmaya başladılar. İkisi de şaşkınlık içinde, Ankara’da yaşadıklarını öğrendiler. Dr. Karabacak, Ankara Numune Hastanesi’nde çalışıyordu. PAHSTAR, sadece hastane nöbetlerinde, o da fırsat bulursa platforma bağlanarak dünya çapındaki PAH hastalarına yardımcı olabiliyordu.

 

Hasta örgütlerinin gücü, insanların sınırları aşarak bir araya gelmelerini ve önemli bir destek ağı kurmalarını sağlar.

Kamil'in, 7 Temmuz 2001’de Dr. Ahmet Karabacak ve eşi Emine ile (insülin pompası sahibi) çektirdiği bu fotoğraf, Dr. Karabacak’ın vefatından önceki son hatıralarından biri oldu. Dr. Ahmet Karabacak, 2 Eylül 2001’de hayatını kaybetti.

 

 

2001 yılında Dr. Karabacak’ın servet harcayarak Türk Eczacılar Birliği (TEB) aracılığıyla Almanya’dan temin edip Türkiye’ye getirdiği iloprost, 2 Eylül 2001’deki vefatından 7 ay sonra, 18 Nisan 2002’de İlomedin ticari adıyla Bayer Türk Kimya San. Tic. Ltd. Şti. tarafından Sağlık Bakanlığı’ndan ruhsat aldı. Bu ilaç, kol ve bacaklardaki damar hastalıkları (periferik damar hastalıkları) ile ciddi Raynaud fenomeninin tedavisinde kullanılmak üzere piyasaya sunuldu.

 

  

 

Treprostinil (Remodulin):

 
Treprostinil (Remodulin), pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisi için FDA tarafından 21 Mayıs 2002 tarihinde kabul edilen ilk subkutan prostasiklin tedavisi olurken, PAH tedavisinde onaylanan 3. ilaç oldu. Vizyoner hekim Dr. Karabacak'ın 2001'deki öncü çalışmalarından 13 yıl sonra, TEB bu ilacı 25 Ağustos 2014'te Türkiye'deki hastaların kullanımına sundu. Böylece tedavinin geri ödeme sistemi kapsamına alınmasıyla, Dr. Karabacak'ın öngörüsü gerçeğe dönüşmüş oldu. ²⁷⁷ Treprostinil, aynı zamanda prostasiklin yolağında geliştirilen ikinci tedavi oldu.

 

 

2.27.5- Endüstri, PAH’ta Rüzgarın Yönünü Değiştiriyor - 2006

 

2006

 

2006 yılı, Türkiye’de Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) tedavisinde bir dönüm noktası oldu. O güne kadar tedavi seçeneklerinin yetersizliği nedeniyle hem hastalar hem de hekimler için umutsuz bir hastalık olan PAH'ta tablo hızla değişmeye başladı. Bu değişimin başlangıcını iki önemli ilaç tetikledi: Actelion firmasının 3 Mayıs 2005'te ruhsatlandırdığı Bosentan ve Bayer'in 14 Nisan 2006'da ruhsatlandırdığı Ventavis.

 

Bu gelişmeler sadece hastaların tedavi şansını artırmakla kalmadı, aynı zamanda tıp camiasının hastalığa olan ilgisini de canlandırdı. Daha önce çaresizlik nedeniyle göz ardı edilen PAH, artık hekimlerin araştırma ve tedavi gündeminde önemli bir yer tutmaya başladı.

 

Endüstrinin PAH’ta rüzgarın yönünü değiştirmesiyle yaşanan olumlu gelişmeleri fark eden Dr. Lale Tokgözoğlu, PHA-Turkey’e dernekleşmenin ideal zamanının geldiğini dikkat çekerek dernekleşme süreci için grubu motive etti. Önceki iki başarısız girişimden ders çıkaran PHA-Turkey, daha sağlam bir temele dayalı ve kararlı bir şekilde kurumsallaşma yolunda adım attı.

 

 

PHA-Turkey için 2006 yılı sadece ulusal değil, uluslararası alanda da önemli gelişmelere sahne oldu. Actelion İlaç'ın desteğiyle 6-8 Eylül tarihlerinde Barselona'da gerçekleştirilen  Avrupa Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHA Europe)  genişleme toplantısı, dernek için yeni bir dönemin başlangıcı oldu. Üye adayı olarak davet edilen PHA-Turkey, toplantıda hem en güncel bilimsel gelişmeleri yakından takip etme hem de Avrupa'daki PAH dernekleriyle bağlantılar kurma fırsatı yakaladı.

 

Bu toplantı sonucunda PHA-Turkey'nin üyelik başvurusu kabul edildi ve dernek, PHA Europe'un resmi bir üyesi haline geldi. Bu üyelik, Türkiye'deki PAH hastalarının uluslararası destek ve işbirliği ağındaki konumunu daha da güçlendirdi. Böylece PHA-Turkey, Avrupa çapındaki deneyim ve bilgi paylaşımından doğrudan yararlanabilecek konuma ulaştı.

 

 

2007 Skleroderma Hastalarıyla Güç Birliğine Gidildi

19 Mayıs 2007 tarihinde düzenlenen toplantıda, PAH hastalarıyla benzer zorluklar yaşayan skleroderma hastalarının dayanışma grubu temsilcileriyle bir araya gelindi. Yapılan görüşmelerin ardından, skleroderma hastaları PHA-Turkey'e katılmaya karar verdi. PAH ve skleroderma hastalarının bir araya gelmesi, güçlü bir dayanışma ağı oluşturdu. Bu birleşme, derneğin kuruluş çalışmalarını daha geniş bir çatı altında toplayarak, hastalar arasında daha güçlü ve kapsayıcı bir destek yapısının oluşmasını sağladı.

 

 

2.27.6- PHA-Turkey'in, 17 Yıllık Mücadelesi Kurumsal Yapıyla Taçlandı - 2008

 

2008 - Pulmoner Hipertansiyon Derneği (2008-2014)

 

Pulmoner Hipertansiyon hasta hakları mücadelesinin Türkiye’deki serüveni, 1991 yılında Şamil Hamidullah’ın öncülüğünde başladı. Pulmoner Hipertansiyon Hastaları Dayanışma Grubu olarak başlatılan bu mücadele, 1997 yılında uluslararası iş birlikleriyle güçlenerek PHA-Turkey adını aldı. Ancak dernekleşme çabaları, çeşitli engellerle karşılaştığı için uzun yıllar sonuçsuz kaldı.

 

2006 yılı, Dr. Lale Tokgözoğlu’nun PHA-Turkey'i yeniden harekete geçirmesiyle dönüm noktası oldu. İki yıl süren özverili çalışmaların ardından, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu ve ekibinin kıymetli destekleriyle hedefe ulaşıldı. Sonuç olarak, 17 yıllık zorlu mücadelenin ardından 25 Mart 2008’de, 06-096-033 dernek kütük numarasıyla Pulmoner Hipertansiyon Derneği resmen kuruldu.

 

Bu süreçte, Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu’nun liderliği ve vizyonu belirleyici rol oynadı. Akademik birikimi ve saygınlığı, derneğin kuruluş sürecinde karşılaşılan engellerin aşılmasında büyük önem taşıdı. Anabilim Dalı ekibi, hasta odaklı yaklaşımları ve özverili çalışmalarıyla derneğin temellerinin sağlam atılmasını sağladı. Dr. Karabıyıkoğlu ve ekibinin PAH hastalarının yaşam kalitesini yükseltme konusundaki kararlılığı, derneğin kuruluş sürecinin başarıyla tamamlanmasında belirleyici oldu.

 

PHA-Turkey (1991-2008, 2015-2018)

PHA-Turkey, kuruluşundan dernekleşme sürecine kadar geçen dönemde Türkiye'de PAH hasta hakları ve tedavi olanaklarının geliştirilmesi konusunda öncü bir rol üstlendi. Örgütün öne çıkan başarıları şöyle sıralanabilir:

Hasta Hakları ve Bilgilendirme:

• Türkiye'de ilk kez PAH ve Eisenmenger hastaları için sistematik bilgilendirme toplantılarını düzenledi (KTEPH o yıllarda ayrı bir başlık olarak değil, PAH’ın içinde ele aldı)
• Küresel PAH ağındaki bilgi ve hastalık rehberlerini Türkçeye kazandırdı
• Hasta-hekim iletişiminin güçlendirilmesinde köprü görevi gördü

 

Tedaviye Erişim:

• PAH tedavisinin ülkemizde bulunmadığı ve büyük bir çaresizliğin yaşandığı dönemde, FDA onayı olmayan deneysel iloprost tedavisinin subkutan kullanımını geliştirdi
• FDA onaylı ilaçların Türkiye'ye getirilmesi için öncü çalışmalar yaptı
• İlaçların geri ödeme kapsamına alınması için hukuki mücadele verdi
• Yurtdışı tedavi olanaklarının önünü açtı
• Hastaların sağlık sisteminde kaybolmadan doğru merkez ve hekimlerde ulaşmalarını sağladı.

 

 

Kurumsal İlişkiler:

• Sağlık Bakanlığı ve SGK nezdinde sunduğu sorun ve çözüm önerileriyle kurumların dikkatini çekerek muhatap olarak kabul edildi
• Uluslararası hasta örgütleriyle güçlü işbirlikleri kurdu
• PH konusunda farkındalık yaratılmasına öncülük etti

 

Akciğer Nakli Alanında:

• 2005 yılında Dr. Necip Göksel Kalaycı'nın (1939-2005) sağlıkta şiddet nedeniyle öldürülmesinin ardından duran akciğer nakli çalışmalarının yeniden başlatılmasında aktif rol aldı
• Viyana merkezli uluslararası nakil programının geliştirilmesine katkı sağladı
• 'Kumbasar'ın Listesi' (Özlem'in Listesi) ile birçok hastanın hayata tutunmasını sağladı

 

Araştırma ve Bilimsel Katkılar:

• PAH hasta kayıt sisteminin oluşturulmasına destek verdi
• Erken tanı konulması ve doğru tedaviye ulaşılmasına öncülük etti
• Hasta deneyimlerinin kurumsal işbirliğiyle uluslararası bilimsel literatüre kazandırılmasını sağladı

 

 

PHA Turkey’in 17 yıl boyunca edindiği en büyük ders ise şu oldu: "En sağlam dayanışma bile, yaşam mücadelesi karşısında çözülür."

Nadir hastalık hasta dayanışma derneklerinin hayatta kalması, hasta ve yakınlarının çabalarından öte sistemsel bir değişim gerektiriyor. İyi niyetli girişimler, kurumsal destek olmadan savunmasız kalıyor.

  

 

Pek çok değerli bilgi ve belge, ilk derneğin çökmesiyle maalesef dernekle birlikte kayboldu ve tarihe karıştı. Ancak yakın zamanda arşivimizde bulduğumuz bir belgeyi, o günleri anlatan bir anekdot olarak paylaşmak istiyoruz. Türkiye'de akciğer naklinin yeniden başlaması için yoğun çaba gösteriyorduk. Bu süreçte cerrahlardan ve nakil ekiplerinden elde ettiğimiz sorunlar ve çözüm önerilerini, kendilerini korumak için anonimleştirerek ve bilgileri hasta diline çevirerek Sağlık Bakanlığı'na iletiyor, konunun sürekli takipçisi oluyorduk. Bu belgede, özellikle 5. maddede öyle bir anonimleştirme yapmışız ki, o dönemde İzmir'de tek akciğer nakli cerrahı olan Dr. Mustafa Özbaran'ın sadece adını yazmamışız.

 

 

Unutmayın, bekleyen değil, harekete geçen kazanır!

 

Değişim bekleyenlerin değil, cesaret edenlerin ellerinde şekillenir. Her büyük dönüşüm, "Ben varım!" diyen bir kahramanla başlar. Sorunları gösterip kenara çekilenler değil, çözüm için kolları sıvayanlar tarihe adını yazdırır. Bugün derneğimizin geleceği için atacağınız küçük bir adım, yarın yüzlerce hastanın hayatını değiştirebilir.

 

Size ihtiyacımız var. Çünkü en karanlık gecede bile, tek bir mum tüm odayı aydınlatmaya yeter. O mum sizin elinizde yanmayı bekliyor.

 

Hamidullah ailesi gibi... Onlar kaybettikleri evlatlarının ardından "Belki başka çocuklar yaşar" diyerek yaktılar bu mumu. Karaya vurmuş bir deniz yıldızını okyanusa geri atarken çocuğun söylediği o söz gibi: "O tek deniz yıldızı için dünya değişti." Belki de sizin uzatacağınız el, ülkenin bir köşesinde umudunu yitirmiş bir hastanın kaderini değiştirecek. Unutmayın, tek bir hayatı değiştirmek, tüm dünyayı değiştirmektir.

 

Bu meşale şimdi sizin elinizde. Başkalarının hayatında güneş olmak için, kendi içinizdeki ateşi yakın.

PAHSSc

 

 

 

2.28.1- İdealist Hekimler ve Uluslararası Dayanışma ile Türkiye'de PAH Merkezlerinin Doğuşu

 

2000'li yıllar

 

Türkiye’de PAH (Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon) tedavisinin gelişimi, 1990’ların ortalarında başlayan ve insani değerlerle örülmüş, ilham verici bir dayanışma hikayesidir. O dönemde PAH, çoğu hekim için öncelikli bir tedavi alanı değildi. Nadir hastalıklar, hekim ilgisini pek çekmiyor, ilaç endüstrisi de bu alana yatırım yapmıyordu. Ancak küçük idealist bir hekim grubu, hastalarının PAH ile yaşam mücadelesine duyarsız kalmayarak, PAH tanı ve tedavisinde önemli adımlar atmaya başladı.

O yıllarda Ankara Üniversitesi ve Hacettepe Üniversitesi, PAH konusunda Türkiye’nin en yetkin hastaneleriydi. Ancak, bu hastanelerde bile doğru doktora ulaşamadığınızda hayatta kalma şansınız düşüyordu. O dönemde hekimler, "Bilmiyorum" demeyi yetersizlik olarak kabul eder, hastayı uzman bir doktora yönlendirmeyi ise eksiklik sayarlardı. Her doktor her konuda bilgi sahibi olmak zorundaymış gibi bir anlayış hakimdi. Bu yüzden "Ben bunu bilmiyorum" demek neredeyse imkansızdı. Hastalar "ikinci görüş" almak için başka bir doktora gitse de bu, çoğunlukla güvensizlik ve saygısızlık olarak değerlendirilirdi. Doktorlar hastalarına gönül koyarak, bu durumu kişisel bir hakaret gibi kabul ederlerdi.

PAH tanısı diğer hastanelerde de konuluyordu ancak hasta takibi yapılmıyor, hastalar kaderlerine terk ediliyordu. Milyonda bir görülen bu nadir hastalık, sınırlı tedavi seçenekleri nedeniyle hekimler tarafından genellikle çaresiz bir vaka olarak değerlendiriliyordu. Hastalığın görülme sıklığının çok düşük olması, hekimlerin mesleki yaşamları boyunca muhtemelen tek bir PAH vakasıyla karşılaşacaklarını düşünmelerine neden oluyordu. Bu durum, hastalığa karşı ilgisiz ve isteksiz bir yaklaşım sergilemelerine yol açıyordu. Bu sorun sadece Türkiye'ye özgü değildi; dünya genelinde de PAH konusunda uzmanlaşmış hekim sayısı oldukça azdı. Hastalık, o dönemde "yetim hastalık" statüsündeydi. Hekimler, "nasılsa başka PAH hastam olmayacak" düşüncesiyle, bu alanda kendilerini geliştirmeyi gereksiz görüyorlardı. Bu yerleşik anlayışı değiştirmek, beklenenden çok daha zordu.

 

Kimsenin dönüp bakmadığı PAH için işte bu öncü idealist hekimler ülkemizde sistematik hasta takibini başlatmayı göze aldılar. Kendi ülkelerinde bu çaba bir çılgınlık olarak görülse de, yalnız olmadıklarını kısa sürede anladılar. Onlara destek veren yalnızca hasta ve hasta yakınları değildi; dünya PAH otoritelerinden Dr. Lewis J. Rubin ve Dr. Sean Gaine de bu mücadelede yanlarındaydı. Hiçbir karşılık beklemeden, Türk meslektaşlarıyla aynı özveriyle hareket eden bu iki bilim insanı, bilgi birikimlerini ve deneyimlerini cömertçe paylaşarak eşsiz bir dayanışma örneği sergiledi. Her an ulaşılabilir olmaları ve ihtiyaç duyulan yardımı hızla sunmaları, Türk hekimlerine güç ve cesaret verdi. 

 

Onların bu desteği sadece rehberlikle sınırlı kalmadı. Dr. Rubin ve Dr. Gaine, Türkiye’deki bürokratik engeller nedeniyle tedavisi aksayan PAH hastaları için uluslararası PAH camiasını harekete geçirdiler. Kendi imkanlarıyla Türkiye’ye gelerek hem hasta takibine doğrudan destek oldular hem de Türk doktorlarının eğitimine katkı sağladılar. Karşılaşılan her sorunda, çözüm bulunana kadar ısrarla destek olmaya devam ettiler ve doktorlarımızı bu süreçte hiç yalnız bırakmadılar. Uluslararası dayanışmanın en güzel örneklerinden birini sergilediler.

İlaç endüstrisinin PAH alanına yatırım yapmaya başlamasından önce, 2005 yılına kadar tüm ilerlemeler hekimlerin kişisel çabaları ve uluslararası dostluk bağları sayesinde gerçekleşti. PAH alanında uzmanlaşmak isteyen doktorlarımız bu değerli mentorların rehberliğinde eğitim aldı ve PAH konusunda uzmanlaştılar.

Endüstrinin bu alana ilgi göstermesiyle süreç bireysel çabaların ötesine geçerek hız kazandı.

Bu özverili çalışmalar, tıp etiğinin ve mesleki dayanışmanın ötesinde, insanlığın en güzel örneklerinden biri olarak tarihe geçti. Bugün Türkiye’deki PAH merkezlerinin modern tedavi imkanları sunabiliyor olması, o dönemde atılan cesur adımların bir sonucudur. 

 

Pulmoner Hipertansiyon Dayanışma Grubu, imkansızlıkların ortasında bir umut ışığıydı. Grup, PAH hastalarını doğru hekimlere yönlendirmek, hastalığı görünür kılmak ve mevcut tedavi yollarını anlatmak için var gücüyle çalışıyordu. Ancak o günlerde, hekimiyle, hastasıyla hepimiz adeta koca dünyada yalnız kalmış uzaylılar gibiydik.

İdealist Hekimlerin PAH Mücadelesi: Geleceğe Yol Gösteren Bir Miras

 

PAH tarihinde altın sayfa açan idealist hekimlerin unutulmaz mirası, Türkiye'deki PAH tedavisinin gelişiminde önemli bir rol oynamıştır. Bu öncü hekimler, karşılık beklemeden gösterdikleri çabalarla tıbbın ve insanlığın en güzel örneklerini sergilemişlerdir. Kendi başlarına kalmışken, uluslararası dayanışma ile güçlendiler. Dr. Rubin ve Dr. Gaine gibi dünya çapında otoriteler, özveriyle Türk meslektaşlarıyla işbirliği yaparak hastaların yaşam mücadelelerine katkı sağladılar.

 

PAH alanında faaliyet gösteren bilimsel derneklerin, bu fedakar hekimleri ve onların uluslararası destekçilerini onurlandırması, sadece geçmişe duyulan saygıyı ifade etmekle kalmaz, aynı zamanda tıbbın en değerli katkılarının karşılık beklemeden yapılan özverili çalışmalarla elde edileceğini gösteren bir mesajdır.

 

Tüm PAH topluluğunun görevi, bu kutsal mirasa sahip çıkmak ve onu yaşatmaktır. Bu tarihi mirası yaşatmaya ve onurlandırmaya, PAH alanında faaliyet gösteren bilimsel dernekleri davet ediyoruz.

 

 

2.28.2- 1996’da İlk PAH Merkezi Ankara'da Hacettepe Üniversitesi’nde Kuruldu
 

1. PAH Merkezi: Ankara - Dr. Lale Tokgözoğlu ve Dr. Lewis J. Rubin - Hacettepe Üniversitesi - 1996

 

İlk PAH merkezinin temeli, 1996 yılında Hacettepe Üniversitesi’nde Dr. Lale Tokgözoğlu ve Dr. Lewis J. Rubin’in rehberliğinde atıldı. Bu merkezdeki sistematik PAH hasta takip programının ilk hastası Kamil Hamidullah oldu.

 

 

2.28.3- 1997’de İkinci PAH Merkezi İzmir'de Ege Üniversitesi’nde Kuruldu
 

2. PAH Merkezi: İzmir - Dr. Meral Kayıkçıoğlu ve Dr. Lewis J. Rubin - Ege Üniversitesi - 1997

 

İkinci merkez, 1997 yılında İzmir’de Ege Üniversitesi’nde kuruldu. Dr. Meral Kayıkçıoğlu’nun liderliğinde ve Dr. Rubin’in rehberliğinde sistematik PAH hasta takip programı başlatıldı. Programın ilk hastası Fatma Aşıcı oldu.

 

 

2.28.4- Dr. Lewis J. Rubin'in 1998'deki İlk Türkiye Ziyareti
  

28, 29 Haziran 1998

 

1997 yılında, SSK ile yapılan protokol kapsamında, Amerikan PAH merkezlerinde epoprostenol tedavisi başlanan SSK'lı hastaların yıllık kontrollerinin aynı merkezlerde yapılması şart koşulmuştu. Ancak SSK, bu yükümlülüğünü yerine getirmedi ve bu durum ilerleyen zamanda Türk hastaların Amerika'da epoporstenol tedavisine başlamaları için engel teşkil edecekti.

 

1997'de University of Maryland Medical Center’da (UMMC) epoprostenol tedavisine başlayan hastalarda bu nedenle yıllık kontroller için Amerika’ya gidemediler. Bu soruna yaratıcı bir çözüm, hasta yakını Seyid Hamidullah'dan geldi. 1998 yılında Dr. Rubin ile yaptığı telefon görüşmesinde, "Biz kontrole gelemiyoruz, o zaman siz gelin" önerisinde bulundu. Dr. Rubin, Türkiye’ye gelerek Dr. Lale Tokgözoğlu ile birlikte takip ettikleri PAH hastaları Kamil Hamidullah ve Fatma Aşıcı’nın kontrollerini gerçekleştirmeyi kabul etti. Ayrıca, bu ziyareti fırsat bilerek doktorlara ve sağlık çalışanlarına PAH konusunda bilgilendirici bir seminer vermeyi önerdi ve bunun organizasyonunu talep etti.

 

Dünyaca ünlü PAH uzmanı Dr. Rubin'in Türkiye'ye gelişi, hem PHA-Turkey üyelerinde hem de Dr. Tokgözoğlu'nda Michael Jackson'ın Türkiye'ye gelişi kadar büyük bir heyecan ve coşku yarattı. Ancak Dr. Rubin'in PAH konulu seminerine katılacak hekim bulunamaması, bu heyecanı kısa sürede hayal kırıklığına dönüştürdü. Bu durum, dönemin Türkiye'sindeki tıp camiasının PAH'a karşı ilgisiz tutumunu açıkça ortaya koydu.

 

Planların değişmesi üzerine Hamidullah ailesi, Dr. Rubin ve eşine İstanbul'un tarihi ve kültürel zenginliklerini tanıttı. Başlangıçtaki hayal kırıklığı beklenmedik bir şekilde olumlu gelişmelere yol açtı. Bazı genç hekimler, Dr. Rubin'in yanında ihtisas yapma isteklerini Hamidullah ailesi aracılığıyla PHA-Turkey'e ilettiler. Bu talepler İstanbul gezisi sırasında Dr. Rubin'e aktarıldı ve olumlu karşılandı.

 

Bu ziyaret, Dr. Rubin'in uzmanlığının Türk tıp camiasında fark edilmesini sağladı ve genç hekimlerin PAH alanına yönelmesine vesile oldu. Uzun vadede bu gelişme, Türkiye'de PAH tedavisi ve araştırmalarının uluslararası standartlara ulaşmasına önemli katkı sağladı.

 

 

 

2.28.5- 1999’da Üçüncü PAH Merkezi İstanbul'da Amerikan Hastanesi’nde Kuruldu
  

3. PAH Merkezi: İstanbul - Dr. Ayşe Fidan Baturalp ve Dr. Sean Gaine - Amerikan Hastanesi 1999

 

PAH hastaları Kamil Hamidullah ve Fatma Aşıcı, epoprostenol tedavisi için 1997 yılında University of Maryland Medical Center’da (UMMC) gittiklerinde, Dr. Sean P. Gaine, Dr. Lewis J. Rubin'in yanında PAH ihtisasını yapıyordu. Dr. Gaine, ihtisasını tamamladıktan sonra Johns Hopkins Hastanesi'ndeki PAH merkezinde çalışmaya başladı.

 

• 1997-1998 yıllarında Hamidullah Ailesi'nin başlattığı PAH için 1000 adet mail, posta ve faks bombardımanından İstanbul'daki Amerikan Hastanesi de nasibini aldı. 
• Mail kampanyasına Eczacıbaşı'ndan gelen kurumsal cevaptan ve insana verdikleri değerden etkilenen Kamil Hamidullah, 1999 yılında Eczacıbaşı'nın yayınladığı bir iş ilanına başvurarak işe alındı
• ve İstanbul'a taşındı.

O dönemde Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) hasta takibi sadece alfabetik sırayla,

 

• Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı'ndan Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu ve (Ankara)
• Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı'ndan Dr. Meral Kayıkçıoğlu. (İzmir)
• Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı'ndan Dr. Lale Tokgözoğlu. (Ankara)

 

Ancak İstanbul'da PAH üzerine çalışan bir hekim bulunmuyordu.

 

İstanbul'da PAH hastaları için bir merkez kurulma çalışmaları başlatıldı. Ancak dönemin en büyük sorunlarından biri, hekimlerin bu hastalığa karşı ilgisizliğiydi. Ankara'dan Dr. Lale Tokgözoğlu'nun İstanbul'daki meslektaşlarına yaptığı tüm çağrılar yanıtsız kalıyordu. Türkiye'nin en büyük holdinglerinden ve sağlık sektöründe de faaliyet gösteren Eczacıbaşı'nda çalışan Kamil Hamidullah, topluluğun tüm kurumsal gücüne rağmen İstanbul'da hastalığıyla ilgilenecek ne bir hekim ne de bir hastane bulabiliyordu.

Türkiye'nin önde gelen sağlık kuruluşlarından birinin bile PAH konusunda uzman hekim bulamaması, o dönemde hastalığın ne kadar göz ardı edildiğinin en açık kanıtıydı.

 

2006 yılında Actelion İlaç’ın Türkiye’de PAH’a sahip çıkmasına kadar, PAH bir hastalık değil, adeta bir kaderdi. Milyonda 1 oranında teşhis edilebilen, tedavi edilemez ve hızla ölüme götüren bir “külfet” olarak değerlendiriliyor ve bu nedenle doktorlar tarafından uğraşmaya değmez bir vaka olarak kabul ediliyordu. Hastalar genellikle baştan savuluyordu. 

Amacımız kimseyi ifşa etmek değil, dönemin gerçeklerini daha net ortaya koymaktır. O isimler, yüreğimizde birer yara olarak kalmıştır. O dönemde, Dr. Lale Tokgözoğlu’nun PAH takibi için İstanbul’daki meslektaşlarından destek istediği hekimlerden biri olan İstanbul Tıp Fakültesi’nden bir kardiyoloğun sözleri ise hala unutulmamıştır:

 

Kamil: Hocam, PAH artık tedavi edilebiliyor. Amerika’dan da doktorlar PAH’ı Türk hekimlerine anlatmak için çok hevesliler.
Dr. N.K.: İyi de benim senden başka PAH hastam olmayacak ki… PAH’ı öğrensem ne olacak? 
Dr. N.K.: Sen en iyisi Ankara’da Dr. Lale’ye gitmeye devam et. Bir sıkıntı olursa hiç buralarda oyalanma,nkara'ya gidersin. Ankara otobandan yakın. Amerika uçakla 10-15 saat. Amerika'ya bile basıp gidersin. Daha iyi bile.
Kamil: Fakat hocam, arada akciğer kanaması geçiriyorum.
Hamidullah’ın akciğer kanaması geçirdiğini söylemesi bile doktorun umursamaz tutumunu değiştirmedi.
Dr. N.K.: Sorun olmaz. 10-15 saatte zaten ölmezsin

Bu umursamazlık, Hamidullah’ın bir kahraman olarak gördüğü Dr. Tokgözoğlu’nun çabalarına daha da hayran bıraktı. Doktorun, adeta “Haydi, yürü git!” dercesine başından savan tavrı karşısında, yaşadığı şokla diyaloğu uzatmanın bir faydası olmayacağını anladı. İçinde yankılanan bir soruyla sessizce odadan çıktı: “Akciğer kanaması geçiren birini hangi havayolu Amerika’ya taşır?

Bu şartlar altında, Hamidullah PAH takibi konusunda devasa metropol İstanbul'da tek başına kalmıştı. PAH o dönem yetim hastalıktı!

 

O dönemde Türkiye'deki sağlık sistemi ve sosyal güvenlik uygulamaları, özellikle PAH gibi nadir hastalıklara sahip bireyler için ciddi zorluklar yaratıyordu. Sistemin en temel sorunlarından biri katı sevk zinciri uygulamasıydı. Hastalar doğrudan istedikleri hastaneye veya hekime başvuramıyor, önce kendi illerindeki ve işyerlerinin bağlı olduğu SSK hastanesinden sevk almaları gerekiyordu.

Bir diğer önemli sorun, Sosyal Sigortalar Kurumu'nun (SSK) özel hastaneleri resmi olarak tanımamasıydı. Örneğin, bir hasta özel hastanede uzman bir hekime gitse bile, bu hastanenin verdiği rapor, reçete ve diğer işlemler resmi olarak geçerli sayılmıyordu. Bu nedenle hastalar aynı işlemleri SSK'ya bağlı bir hastanede tekrar yaptırmak zorunda kalıyordu. Örneğin, Eczacıbaşı Baxter A.Ş. çalışanları SSK Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesine bağlıydı ve ilk başvuru sadece buradan gerçekleşebiliyordu. SSK'nın bazı üniversitelerle de sözleşmesi yoktu. Hacettepe'de bunlardan birisiydi. Üniversiteler ödeme kapsamında değillerdi ancak verdikleri raporlar resmiydi.

Bu sistem özellikle nadir hastalığı olan hastaların, hastalıklarını bilen uzmanlara ulaşmasını zorlaştırıyor ve tedavi süreçlerini olumsuz etkiliyordu.

 

Arayışlar sonuç veremeyince, Amerika'dan Dr. Rubin ve Dr. Gaine sürece dahil oldular. Yaptıkları araştırmalar sonucunda, John Hopkins Hastanesi ile Amerikan Hastanesi arasındaki kardeş hastane bağlantısı, kritik bir fırsat yarattı. Bu değerli işbirliği sayesinde, 1999 yılında Dr. Ayşe Fidan Baturalp, İstanbul'un ilk ve tek PAH uzmanı oldu ve John Hopkins Hastanesi'nden Dr. Sean Gaine'in rehberliğinde Türkiye'nin üçüncü, İstanbul'un ilk PAH merkezi kuruldu. Bu merkezin sistematik hasta takip programına kabul edilen ilk hasta ise, merkezin kurulmasına vesile olan Kamil Hamidullah oldu.

Ne acı ki, o yıllarda İstanbul'daki doktorlar PAH hastalarından kaçarken, Amerika'daki doktorlar PAH'lı Türk hastalarının iyileşmesi için çabalıyordu.

İlk Hickman Portu Türkiye'de Amerikan Hastanesi'nde Takıldı.

 

Türkiye'de ilk Epoprostenol tedavisi için santral kateter (Hickman portu) uygulaması, 12 Haziran 2000 tarihinde Amerikan Hastanesi'nde Dr. Ömür Erçelen ve ekibi tarafından gerçekleştirildi. Bu uygulama Türkiye'de bir ilk olduğu için bazı sorunlar yaşandı. Bunun üzerine, 4 Temmuz 2000 tarihinde, Amerika'daki Johns Hopkins Hastanesi'nde (Baltimore) Dr. Gaine ve ekibi tarafından yeni kateter yerleştirildi.

 

Kamil Hamidullah’a yapılan santral kateter uygulamaları, Türkiye’de önemli ilklere imza atmıştır:

 

1. 23 Nisan 1997: Epoprostenol tedavisine başlanmasıyla birlikte Amerika’daki UMMC’de ilk santral kateter uygulaması gerçekleştirildi.
2. 12 Haziran 2000: Türkiye’deki ilk santral kateter uygulaması, Amerikan Hastanesi’nde Dr. Ömür Erçelen ve ekibi tarafından gerçekleştirildi. Ancak Hickman kateteri bulunmadığı için komplikasyonlar yaşandı ve tedavi için Amerika’ya gitmek zorunda kaldı. 
3. 4 Temmuz 2000: Amerika’daki Johns Hopkins Hastanesi’nde Dr. Sean Gaine ve ekibi, önceki hatalı girişimi düzelterek santral kateteri başarıyla yeniledi.
4. 18 Aralık 2002: Amerikan Hastanesi’nde Dr. Ömür Erçelen ve ekibi tarafından tekrar santral kateter uygulaması gerçekleştirildi.
5. 11 Mart 2005: Amerikan Hastanesi’nde Dr. Ömür Erçelen ve ekibi bir başka uygulamayı başarıyla tamamladı.
6. 10 Aralık 2007: Hacettepe Üniversitesi’nde Dr. Bora Peynircioğlu tarafından Ankara’da ilk kez santral kateter uygulandı.
7. 9 Kasım 2009: Hacettepe Üniversitesi’nde Dr. Bora Peynircioğlu tarafından bir başka santral kateter uygulaması yapıldı.

 

Kontrollerin ekonomik olarak zorlayıcı olduğunu bir süre sonra fark eden Dr. Baturalp, Hamidullah'a Başhekim Engin Bazmanoğlu (1946-2022) ile görüşmesini önerir. Başhekimden randevu alan Kamil Hamidullah odasına gittiğinde, 1998 yılında gönderdiği mektubun başhekimin elinde olduğunu görür. Başhekim, "Bu sen misin?" diye sorar, Kamil ise "Evet" yanıtını verir. Başhekim, Hamidullah'ın kontrolleri için sağlık durumunun zorlaştığı ve daha karmaşık hale geldiği 2002 yılına kadar kolaylaştırıcı önlemler alır.

 

2002 yılında ağır bir akciğer kanaması geçiren Kamil Hamidullah, Eczacıbaşı-Baxter A.Ş.'ye ait bir ambulansla hemen evinden Amerikan Hastanesi'ne ulaştırıldı. Amerikan Hastanesi Kardiyoloji Yoğun Bakım hekimi Genco Yücel ve ekibi durumunu kontrol altına almaya çalıştı ancak SSK, Amerikan Hastanesi'ni tanımadığı için kamu hastanesine transferi zorunlu hale geldi. İş yerinin de yardımıyla Cerrahpaşa Üniversitesi'nin yoğun bakımına sevk edildi. Orada hayati durumu kontrol altına alındıktan sonra, Cerrahpaşa'da PAH'lı hasta takibinin o yıllarda olmaması nedeniyle, Ankara Hacettepe Üniversitesi'ne, Dr. Lale Tokgözoğlu'na sevki yapıldı.

Ankara'da Lale Tokgözoğlu ve Dr. Rubin ile yapılan değerlendirmeler sonucunda, artık epoprostenolün tek başına akciğer basıncını düşüremediği ortaya çıkınca sildenafil tedavisi de PAH tedavileri arasına eklendi.

 

 

2.28.6- Dr. Sean Gaine'nin 1999'daki İlk Türkiye Ziyareti
  

22 Ekim 1999

 

Kardeş hastane Johns Hopkins'ten Dr. Sean Gaine, Dr. Ayşe Fidan Baturalp ile birlikte takip ettikleri PAH hastalarını değerlendirmek ve PAH konusunda bilgi paylaşımında bulunmak amacıyla İstanbul'daki PAH Merkezi, Amerikan Hastanesi'ne geldi. Ayşenur Kurt, Eisenmenger sendromu ve genişlemiş aort damarı nedeniyle, Fatma Aşıcı ve Kamil Hamidullah'ın kontrolleri gerçekleştirildi.

 

 

2.28.7- 2001’de Dördüncü PAH Merkezi Ankara Üniversitesi’nde Kuruldu
  

4. PAH Merkezi: Ankara - Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu, Tamer Sayın ve Dr. Lewis J. Rubin - Ankara Üniversitesi - 2001

 

2001 yılında, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Cebeci yerleşkesinde, Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu ve Dr. Tamer Sayın'ın liderliğinde, Dr. Lewis J. Rubin'in rehberliğinde Türkiye’nin dördüncü PAH tedavi merkezi kuruldu. Aynı yıl PAH hasta takip programı başlatıldı ve bu programın ilk hastası Ümit Atlı oldu.

 

2005 yılında, Dr. Özlem Özdemir Kumbasar’ın Akciğer Nakli Sorumlu Hekimi olarak göreve başlamasıyla Türkiye’nin ilk yurtdışı merkezli akciğer nakli programı hayata geçirildi. Bu gelişmeyle Ankara Üniversitesi PAH Merkezi, yalnızca hasta takibiyle sınırlı kalmayarak, dünyadaki tüm PAH tedavi yöntemlerini hastalarına sunabilen Türkiye’nin ilk eksiksiz PAH tedavi merkezi haline geldi. Merkez, uluslararası üne sahip Dr. Walter Klepetko, Dr. Hossein Ardeschir Ghofrani ve Dr. Horst Olschewski gibi uzmanlarla iş birliği yaparak bilgi ve deneyimlerini genişletti.

 

2007 yılında Ümit Atlı, Türkiye’nin ilk akciğer nakli olan PAH hastası olarak tıp tarihine geçti. Ankara Üniversitesi PAH Merkezi, pulmoner rehabilitasyondan akciğer nakline kadar multidisipliner bir yaklaşımla hasta takibini en geniş kapsamda yürüten ilk merkez oldu.


Ankara Üniversitesi ve Hacettepe Üniversitesi, romatolojik hastalıklara bağlı PAH vakaları başta olmak üzere hastaların değerlendirilmesinde iş birliği yaparak Ankara’yı bu alanda öncü bir merkez haline getirdi.

 

 

2.29 UPAPH - Kasım ayının ilk haftası Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Haftası olarak ilan etti

 

1997 - Ulusal PH/PPH Farkındalık Haftası - First National PH/PPH Awareness Week

 

1997 yılında Amerika'da, pulmoner hipertansiyon farkındalığını artırmak amacıyla, günümüzde Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği (Pulmonary Hypertension Association - PHA) olarak bilinen Pulmoner Hipertansiyon İçin Birleşik Hastalar Derneği (United Patients Association for Pulmonary Hypertension - UPAPH), pulmoner hipertansiyon üzerine ilk klinik çalışmaları gerçekleştiren Ernst von Romberg'in (5 Kasım 1865 - 18 Aralık 1933) doğum gününe denk gelen Kasım ayının ilk haftasını "Ulusal PH/PPH Farkındalık Haftası" (National PH/PPH Awareness Week) olarak ilan etti. 2-8 Kasım 1997 tarihleri arasında gerçekleşen etkinliğin ardından gördüğü ilgi nedeniyle, her yıl düzenlenmesi kararlaştırıldı. 

 

Maryland Üniversitesi Tıp Merkezi'nin PAH ünitesinde tarihi bir an yaşandı. Türkiye'den gelen ve ilk epoprostenol tedavisini alan hastalar, İlk Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Haftası kapsamında merkez ekibiyle anlamlı bir fotoğraf çekildi. Tekerlekli sandalye ve oksijene bağlı olarak merkeze gelen hastalar, tedaviyle birlikte oksijensiz ve tekerlekli sandalyesiz bir şekilde hayata tutunmuş, yüzlerindeki gülücükler ekibe en değerli hediye olmuştu. Fotoğrafta Dr. Sean Gaine, aramızdan erken ayrılan Fatma Aşıcı (1974-2004), dünyaca ünlü PAH uzmanı Dr. Lewis J. Rubin, hemşire Jeannine Yarworth, Seyid Hamidullah, Kamil Hamidullah ve hemşire Kimberly Hill yer aldı. Bu kare, sadece bir anıyı değil, Türkiye’de PAH tedavisinde yeni bir dönemin başlangıcını da simgeliyordu.

 

 

PHA-Turkey üyeleri Fatma Aşıcı (1974-2004) ve Kamil Hamidullah, 1997 yılında Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği'nin ilan ettiği ilk Primer Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Haftası'nı Maryland Üniversitesi Tıp Merkezi’nin bahçesinde anlamlı bir etkinlikle kutladı. Bu özel günde, henüz 'farkındalık haftası' kavramına yabancı olan üyeler, birbirlerine 'farkındalık haftası ne demek?' diye sorarken, doktorlarından gizli, diyet kurallarını bir kenara bırakıp hamburger yiyerek etkinliğe destek verdiler.

O sırada Amerika'nın geri kalanında UPAPH üyeleri ve destekçileri, PH kurdeleleri takmaya, destek grubu toplantıları veya sosyal etkinlikler düzenlemeye ve yerel medya kuruluşlarında UPAPH hakkında kamuoyu oluşturma çabalarına katılmaya teşvik edildi. Hafta, bugünün standartlarına göre mütevazı gibi görünse de, Kennedy Center'da Dışişleri Bakanı'nın piyano çaldığı bir konser gibi etkinliklerle Pulmoner Hipertansiyon farkındalığını artırma çabalarının başarılı bir başlangıcını simgeliyordu. Destek grubu toplantılarında birçok PH doktoru konuştu ve pek çok gazete, PH hakkında haberler yayınlayarak, çoğunlukla bireysel hastalara odaklandı. ²¹

 

 

2.30 PHA-Turkey'den 1000 Posta Kampanyası: Türkiye'nin İlk PAH Farkındalık Girişimi

 

1998 - Toplumun Her Kesimine Ulaşma Çabası

 

Bir tekerlekli sandalye, oksijene bağlı bir hasta ve tükenmeyen bir umut... En temel ihtiyaçları için bile başkalarının yardımına muhtaç olan Kamil Hamidullah'ın Amerika'ya epoprostenol tedavisi için yaptığı yolculuk, başlangıçta kişisel bir tedavi arayışıyla başladı ve zamanla PAH hastalarına umut ışığı oldu.

 

Epoprostenol tedavisiyle tekerlekli sandalyesinden kalkan ve oksijene bağımlı yaşamdan kurtulan Hamidullah, "Başkaları da kurtulsun" diyerek Türkiye'nin ilk pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) farkındalık kampanyasını başlattı. PAH, bir zamanlar "yetim hastalık" olarak anılırken, artık etkili bir tedaviye sahipti. PAH'ın ortalama yaşam süresinin 2.8 yılla sınırlı olduğu bilgisi artık geçerli değil. Geliştirilen yeni tedavi, hem hastaların yaşam kalitesini artırdı hem de yaşam sürelerini uzattı. Kamil Hamidullah, bu umut ışığını ülke çapındaki PAH hastalarına taşımak için yola çıktı.

 

Kamil'in bu yolculuğu, ağabeyi Şamil'in yaşadığı acılardan ilham aldı. 1991'de PAH tanısı alan ağabeyi, o dönemde PAH’a özgü tedavi seçeneklerinin bulunmaması nedeniyle 1993 yılında hayatını kaybetmişti. Kamil, ailesinin yaşadığı bu acılardan güç alarak, "Hamidullah ailesinin yaşadığı acıları başkaları da yaşamasın" düşüncesiyle kapsamlı bir farkındalık kampanyası başlattı.



Kamil'in "Faks, Posta ve E-posta Bombardımanı" olarak adlandırdığı kampanya, medya kuruluşlarından sağlık uzmanlarına, üniversitelerden bürokratlara, sporculardan sanatçılara ve ilaç endüstrisine kadar geniş bir kitleyi hedefledi. Bin adet postayla başlatılan kampanyanın amacı, PAH hastalığının daha iyi anlaşılmasını sağlamak, tedavi seçenekleri hakkında bilgi vermek, hastaların yaşam kalitesinin artırılabileceğini vurgulamak ve aynı zamanda PAH hastalarının mücadelelerinde yalnız olmadıklarını, Pulmoner Hipertansiyon Dayanışma Grubu çatısı altında bir araya geldiklerini duyurmaktı.

 

Kampanya sonucunda Eczacıbaşı, Sabancı gibi büyük şirketlerden ve İstanbul Tabip Odası gibi meslek örgütlerinden geri dönüşler oldu. PAH hastalarının sesi ilk kez ulusal medyada duyuldu.

 

 

 

Başlangıçta beklenen geri dönüşler alınamamış olsa da, Einstein'ın "Bir insanın değeri, ne alabileceğinde değil, ne verebildiğinde yatar" felsefesini rehber edinen Kamil, denizyıldızı hikayesindeki çocuk gibi hareket etti. 

 

 

Sahile vuran her denizyıldızının okyanusla buluştuğunda hayatının değişmesi gibi, o da tek bir hastanın hayatında bile fark yaratmanın değerli olduğuna inanarak çalışmalarını sürdürdü. Türkiye'nin ilk PAH farkındalık hareketi olarak başlatılan bu girişimle, ulaştığı her hastanın hayatı değişti. Kamil’in kişisel hastalık deneyimlerinden aldığı güçle başlattığı bu mücadele, Türkiye’deki PAH hastalarının sesinin ilk kez duyulmasını sağladı.

 

Bu çaba, sadece izlemekle yetinenler ile harekete geçip dünyada bir fark yaratmayı seçenler arasındaki farkı gösteren çarpıcı bir örnektir. Kamil'in attığı her adım, en mütevazı görünen çabalar bile, bir insanın kaderini değiştirebilecek güce sahipti. Önemli olan bu değeri görebilmek ve harekete geçme cesaretini gösterebilmekti.

   

 

2.31 Dr. Jane H. Morse (vefat 2008) -  Ailesel Primer Pulmoner Hipertansiyona (FPPH) sebep olan geni keşfetti

 

2000 - BMPR2 Mutasyonu

 

Dr. Jane H. Morse, araştırmalarına gönüllü katılan PAH hastalarına sevgiyle, "Ben sizin vampirinizim ve vampiriniz kanınızı istiyor!" diyerek sıcak bir bağ kurar ve onları gülümsetirdi. Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) üzerine yaptığı çığır açıcı çalışmalar, onu bu alandaki bilimsel gelişmelerin öncüsü haline getirdi.

 

Kariyerindeki en önemli dönüm noktası, ailesel primer pulmoner hipertansiyona yol açan BMPR2 genindeki mutasyonu keşfetmesiydi.

  

1996 yılında emekli olan Dr. Morse, emekliliğinden birkaç yıl önce aileleri incelemeye başlamış ve 2000 yılında, Vanderbilt Üniversitesi ile iş birliği içinde primer pulmoner hipertansiyon hastalarının yarısından fazlasında BMPR2 geninde mutasyon bulunduğunu keşfetmiştir. Ayrıca, BMPR2 mutasyonu taşımayan hastalarda yeni genler bulmak için araştırmalarını sürdürmüştür. Fenfluramin adlı diyet hapının neden olduğu pulmoner hipertansiyon vakalarında genetik anormallikleri ilk kez tanımlayan kişi de Dr. Morse olmuştur.

 

Dr. Morse, meslektaşlarıyla birlikte yaptığı çalışmalar sonucunda, ailesel primer PAH hastalığının genetik temelini keşfederek bu hastalığa neden olan genin kromozom 2q33 bölgesinde bulunduğunu doğrulamıştır.  

 

PAH’ın Genetik Temelleri ve BMPR2 Mutasyonları

 

Ailesel Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (FPAH), tüm PAH vakalarının yaklaşık %6'sını oluşturan ve genetik yatkınlıkla ortaya çıkan nadir bir hastalıktır. Bu hastalık, başka bir hastalık etkisi olmaksızın geliştiğinden, FPAH hastaları, PAH’ın kesin tedavi çözümleri üzerinde çalışmalar yapan araştırmacılar için değerli bir hasta grubunu oluşturur. FPAH hastaları üzerinde yapılan çalışmalar, hastalığın genetik temellerini anlamak ve tedavi yöntemlerini geliştirmek için önemli fırsatlar sunmaktadır.

 

Primer (idiyopatik) pulmoner arteriyel hipertansiyonun (İPAH) gelişim mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Dr. Morse’un araştırmaları, bu hastalığa neden olan genleri ve bu genlerin hastalık süreçlerine etkisini ortaya çıkarmayı hedeflemektedir. Özellikle genetik geçiş gösteren ailesel primer pulmoner hipertansiyon (FPPH) vakalarında, 2q32-33 kromozomundaki PPH1 geni tanımlanmıştır. FPPH, bir ebeveynden çocuğa geçebilen otozomal dominant bir kalıtım şekliyle aktarılır; yani hastalık, genin yalnızca bir kopyasının kusurlu olması durumunda ortaya çıkar. Araştırmalar ayrıca, FPPH vakalarının %43’ünde ve genetik bir geçmişi olmayan, rastgele (sporadik) gelişen PAH vakalarının %26’sında kemik morfogenetik protein reseptör 2 (BMPR2) genindeki mutasyonların hastalığa yol açtığını göstermiştir.

 

BMPR2 ve PAH İlişkisi

 

BMPR2 genindeki mutasyonların, fenfluraminin tetiklediği pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) vakalarının %9’unda bulunduğu tespit edilmiştir. Ancak, HIV enfeksiyonu veya skleroderma ile ilişkili PAH vakalarında bu mutasyonlara rastlanmamıştır. Bu durum, BMPR2 mutasyonlarının yalnızca belirli PAH türlerinde etkili olabileceğini göstermektedir. Ayrıca, BMPR2 mutasyonlarının çocuk ve yetişkin PAH hastalarında, doğuştan geniş pulmoner-sistemik şantlara sahip bireylerde ve sporadik PAH vakalarında daha fazla araştırılması gerektiği vurgulanmaktadı

 

Dr. Morse’un çalışmaları, PAH’ın nasıl oluştuğunu (patogenezi) anlamaya büyük katkı sağlamış ve BMP/TGF-B sinyal yolaklarını bu hastalıkla ilgili araştırmaların ana konusu haline getirmiştir. Araştırmacılar, şu üç temel soruya odaklanmaktadır:

1. BMPR2 mutasyonları hastalığa nasıl yol açıyor?
2. BMPR2 mutasyonu olmayan ailesel PAH (FPPH) vakalarının %50’sine hangi genetik mutasyonlar neden oluyor?
3. BMPR2 mutasyonlarının etkisini değiştiren başka DNA varyasyonları var mı?

Bu soruların yanıtlanması, PAH’ın genetik yapısının daha iyi anlaşılmasını sağlayarak hastalık için yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesine olanak tanıyabilir.

 

 

Araştırmaların Geleceği ve Tedavi Olanakları

 

Dr. Morse’un çalışmaları, PAH hastalığının genetik yapısını anlamada önemli bir yol kat edilmesine olanak sağlamaktadır. Geniş klinik materyalinden elde edilen veriler, BMPR2 mutasyonlarının işlevsel önemini ortaya koymaya ve bu mutasyonları laboratuvar ortamında (in vitro) incelemek için bir yöntem geliştirmeye yardımcı olmaktadır. Ayrıca, BMPR2 mutasyonlarının hastalığa yol açması için gerekli olan ek risk faktörlerini ve genleri belirlemeye yönelik araştırmalara ışık tutmaktadır.

 

Ailesel PAH (FPPH), sporadik PAH vakaları ve herediter hemorajik telanjiektazi (HHT) hastalarının uzun süreli takibi, hastalığın doğal seyrine dair değerli bilgiler sunmaktadır. Bu bilgiler, hastalıkla ilgili yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi için fırsatlar yaratabilir ve laboratuvarda ilaçların test edilmesi amacıyla kullanılabilecek modellerin oluşturulmasını sağlayabilir.

 

Dr. Jane H. Morse’un bu alandaki çalışmaları, PAH’ın genetik kökenlerini anlamada büyük bir ilerleme sağlamış ve bu hastalığın tanı ve tedavi süreçlerinin iyileştirilmesine önemli katkılar sunmuştur. Onun araştırmaları, PAH hastalarına umut vadeden çözümler geliştirilmesine öncülük etmektedir. ^{155,156,157,158}

 

NOT: 1998 yılında, 6-10 Eylül tarihleri arasında Fransa'nın Evian şehrinde gerçekleştirilen 2. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu'nda, hastalığın isimlendirilmesinde önemli bir değişiklik yapılmıştır. Daha önce "Primer Pulmoner Hipertansiyon" (PPH) olarak bilinen hastalık, altta yatan belirgin bir neden olmaksızın gelişen pulmoner hipertansiyonu tanımlamak için kullanılan bu terimin yetersizliği anlaşılınca, "Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon" (PAH) olarak adlandırılmaya başlanmıştır. Bu değişiklik, hastalığın daha doğru bir şekilde tanımlanmasına ve sınıflandırılmasına olanak sağlamıştır.

Konunun dayandığı bilimsel yayınlarda 'Primer' vurgusu buradaki anlatımda da korunmuştur. Altta yatan başka etkenlerin dışlandığına dikkat çekilmiştir. 

 

 

 

2.32 PHA Turkey, IV. Uluslararası PHA Konferansına Katıldı 

 

2000

 

2000 yılında PHA-Turkey Başkanı Kamil Hamidullah, Chicago'da 23-25 Haziran 2000 tarihleri arasında gerçekleştirilen 4. PHA Uluslararası Pulmoner Hipertansiyon Konferansı ve Bilimsel Oturumları’na (4. PHA International PH Conference and Scientific Sessions) katıldı.

 

Konferansta, PAH ile ilgili en güncel bilgiler paylaşılırken, bu hastalıkla yaşamın zorlukları ve hastaların karşılaştığı engeller üzerine çözüm önerileri tartışıldı. En dikkat çekici konulardan biri, PAH hastalarının akciğer nakline erişimde yaşadığı eşitsizlikti. Son dönem akciğer nakline ihtiyaç duyan diğer hastalık gruplarının hasta ve doktor örgütleri tarafından yürütülen güçlü lobi faaliyetleri nedeniyle bu gruplara daha fazla organ tahsis edilirken, PAH hastalarına daha az akciğer nakli imkanı tanındığına dair yaygın bir kanı hakimdi. Bu eşitsizliği ortadan kaldırmayı hedefleyen konferansta lobicilik faaliyetleri yürütüldü, beyin fırtınaları ve atölye çalışmalarıyla somut aksiyon planları oluşturuldu. Amerika’da akciğer naklinin geleceğini şekillendirecek kararlar, bu alandaki uzmanlar ve yetkililerin katılımıyla yapılacak bir sonraki oturumda masaya yatırılacaktı. Hamidullah, coğrafi sınırları aşan bir empatiyle, Türkiye’den gelen bir hasta temsilcisi olarak, başka bir ülkenin PAH hastalarının mücadelesine ortak oldu ve Türk toplumunun dayanışma ruhunu en güzel şekilde yansıttı.

 

 

PAH'ta 2000 Yılında Akciğer Nakli Adeta Bir Ötenazi Kararıydı!

 

Konferansın son oturumu, akciğer nakli alanında önde gelen ve 1968 yılından itibaren bu alanda çalışmalara imza atan Houston Methodist Akciğer Nakli Ekibi'nin yanı sıra, akciğer nakli ile ilgili paydaşlar, resmi makamlar ve PAH doktorlarının katılımıyla açıldı. Oturumda önce genel bir akciğer nakli konusunda genel bilgiler verildi, ardından PAH ve akciğer nakli üzerine bilgilendirme yapıldı. PAH hastalarının akciğer nakli yolunda karşılaştıkları zorlukların detaylıca ele alındığı oturumda paylaşılan istatistikler, PAH hastalarının umutlarını kıran bir tabloyu gözler önüne seriyordu. Hastalar, 1995'te başarılı bir akciğer nakli geçiren Angie Eldam örneğini sundular, ancak bilim insanları mevcut veriler ışığında olumlu sonuçların, genel kaideyi değiştirmeyeceğini ortaya koydular.

 

PAH hastaları için akciğer nakli süreci henüz olgunlaşmamıştı. Bunun yanı sıra, 1995’te FDA tarafından onaylanan iki önemli immünosüpresif ilaçla yapılan nakillerin üzerinden yeterli süre geçmemişti, bu nedenle elde edilen veriler genel tablodaki önemli değişiklikleri gözler önüne sermek için yeterli değildi.

 

Houston ekibi, oturumda hasta ve hekimlerin tüm baskılarına rağmen net bir duruş sergiledi. Bu katı tutum, dönemin tıbbi gerçekliklerini ve PAH hastalarının karşılaştığı zorlukları açıkça ortaya koyuyordu. Akciğer nakli, nadir yapılan bir organ nakliydi ve organ, yaşayabilecek bir hastaya sunulmalıydı. Ekip, mesajlarının daha iyi anlaşılabilmesi için şöyle bir açıklama yaptı: "Bilinçsiz bir şekilde hastaneye getirilen hastalara her türlü nakil yapılacaktır, ancak PAH hastalarına akciğer nakli sadece olağanüstü koşullar altında yapılabilir." İstatistikler, PAH hastalarındaki nakil sonuçlarının, ötenazi ile benzer bir tablo oluşturduğunu gösteriyordu. Akciğer donörlerinin yetersizliği nedeniyle, nakil yalnızca başarı ihtimali yüksek görülen hastalara sunulan son dönem bir tedavi olarak değerlendiriliyordu. Olağanüstü koşullar ise çocuklara ve küçük çocukların yetim kalmaması için annelerine öncelik verilmesi şeklinde tanımlanmıştı. Ancak konferansta yapılan yoğun baskılar sonucunda, küçük çocukları olan babalara da şans tanınması kabul edildi. O dönemde, dünya genelindeki PAH hastaları için ne yazık ki durum böyleydi.

 

2000 yılının Haziran ayında, Türkiye'de yaşanan bir tıbbi komplikasyon beklenmedik bir fırsata dönüştü. 12 Haziran’da Amerikan Hastanesi'nde yapılan Türkiye'nin ilk Hickman santral kateteri uygulaması başarısız olmuş ve hatalı işlem bir hafta içinde fark edilmişti. Ancak Türkiye'de yedek kateter bulunmadığı için Dr. Rubin ile iletişime geçildi. Normal şartlarda, prosedürler ve hastane düzenlemeleri uzun sürebilirdi. Bu durumu değerlendiren Dr. Rubin, bürokratik süreçleri hızlandırmak için yaratıcı bir çözüm önerdi: yaklaşan PHA konferansını fırsat bilerek Kamil'i mevcut tetkikleriyle birlikte Chicago'ya davet etti.

 

Konferans sırasında yapılan değerlendirmeler sonucunda Dr. Rubin, kardeş hastane Johns Hopkins'teki Dr. Sean Gaine’in ekibinin kateter değişimini gerçekleştirmesini uygun buldu. Nitekim hatalı kateter, Dr. Sean Gaine’in gözetimindeki ekip tarafından 4 Temmuz’da başarıyla değiştirildi. Böylece, tıbbi bir zorunluluk hem uluslararası bir konferansa katılım fırsatına dönüştü hem de uzun sürecek bir süreç, bu yaratıcı çözümle birkaç haftaya indirildi.

 

 

2.33 Yukiko Morikami -  İlk Canlı Donörden Akciğer Nakli (LDLLT) Olan PAH Hastası

 

2001

 

Noriko Murakami'nin hayatı, 1996 yılında 14 yaşındaki kızı Yukiko'ya konulan PAH tanısıyla tamamen değişti. Çaresizlik ve umut arasında sıkışıp kalan anne, sessiz kalmayı reddetti.

1999 yılında PHA-Japonya Hasta Dayanışma Derneği'ni kurarak, benzer zorluklarla karşılaşan ailelere destek olmaya karar verdi. Kızının giderek ağırlaşan sağlık durumu akciğer naklinden başka bir seçenek bırakmadı, onları radikal bir çözüm arayışına itti.

 

O dönemde Japonya'da kadaverik organ nakli için yasal bir altyapı bulunmuyordu. Kyoto Üniversitesi Göğüs Cerrahisi Bölümü'nden Dr. Hiroshi Date, dünyada birkaç kez gerçekleştirilmiş canlı donörden lobar akciğer naklinden (LDLLT) başka bir tedavi seçeneği sunamıyordu. Ancak bu yöntem Japonya'da daha önce hiç uygulanmamıştı.

 

Noriko Murakami, kızı Yukiko'nun PAH mücadelesinde yeni bir sayfa açmak için kritik bir adım attı. 2000 yılının Haziran ayında Chicago'da düzenlenecek 4. Uluslararası PHA Konferansı, Murakami ailesi için bir dönüm noktası olacaktı.

 

Noriko'nun Japon Akciğer Nakli ekibiyle birlikte bu uluslararası platforma katılma kararı tesadüf değildi. Konferans, PAH hastalarında akciğer naklinin tartışılacağı önemli bir oturuma ev sahipliği yapacaktı. Dünyanın dört bir yanından PAH ve akciğer nakli alanlarında uzmanları bir araya getirecek olan bu konferansta, PAH hastalarının akciğer nakli süreçleri de detaylı olarak masaya yatırılacaktı.

 

Amerika'da akciğer nakline yön veren ve 1968 yılından beri bu alanda çalışmalarıyla tanınan Houston Methodist Akciğer Nakli Ekibi'nin de dahil olacağı bu organizasyon, benzersiz bir bilgi ve deneyim paylaşımı için çok uluslu bir ortam sunuyordu. Japon Akciğer Nakli Ekipleri, konferans boyunca uzmanlarla LDLLT konusunu kapsamlı bir şekilde değerlendirme fırsatı buldu.

 

Hazırlıklarını tamamlayan nakil ekibi, 5 Ocak 2001'de Japonya'da Yukiko'ya hem annesinden hem de babasından alınan akciğer loblarıyla canlı donörden akciğer nakli (LDLLT; Living Donor Lobar Lung Transplantation) gerçekleştirdi. 19 yaşındaki Yukiko'ya yapılan bu ameliyat, bir PAH hastasına yapılan ilk LDLLT operasyonu oldu.

 

Nakil sonrası, tam zamanlı çalışma hayatına geri dönen Yukiko, 2024 yılında 42 yaşında. 2001 yılında anne ve babasından aldığı bu değerli hediyeyle üniversiteden mezun oldu, evlendi ve bir oğlu var. PHA-Japonya Hasta Dayanışma Derneği'nin halen başkanlığını yürüten Noriko'nun ve eşinin çabalarının meyvesi olan bu başarı hikayesi, PAH hastalarına umut olmaya devam. ^171,172,173

 

 

Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -9- Amerikan Toraks Derneği (ATS), Fonksiyonel Kapasite Ölçümünde Altı Dakika Yürüme Testi'ni Standartlaştırdı - (6MWT/6DYT/Six-Minute Walk Test)

   

2002 - American Thoracic Society

 

19.11 numaralı konuda, Timothy J. Higenbottam’ın 1980’lerde pulmoner hipertansiyon (PH) tedavisinde iyileşmeyi değerlendirmek amacıyla invaziv olmayan bir yöntem olarak 6 Dakika Yürüme Testi’ni (6DYT) tanıttığından bahsetmiştik. Bu bölümde, 6DYT’nin zaman içinde nasıl standart bir değerlendirme aracı haline geldiğini ele alacağız.

 

Fonksiyonel kapasite, bir kişinin günlük işlerini yapabilme becerisini ifade eder. Örneğin, yürüyebilme, banyo yapabilme veya eşyaları kaldırabilme gibi temel aktiviteleri kapsar. Bu kapasite, kişinin en yüksek efor sırasında ne kadar oksijen tükettiğini ölçen bir test olan maksimal kardiyopulmoner egzersiz testi (cardiopulmonary exercise test (CPET)) ile objektif bir şekilde değerlendirilebilir. Bilimsel çalışmalarda bu terim, kişinin iş yapabilme gücü, fiziksel uygunluğu, performansı ve dayanıklılığı gibi çeşitli şekillerde tanımlanabilir. Özetle, fonksiyonel kapasite, kişinin günlük yaşamda ne kadar aktif ve bağımsız hareket edebildiğinin bir göstergesidir.

6 Dakika Yürüyüş Testi (6DYT), fonksiyonel kapasiteyi ölçmek için kullanılan popüler bir yöntemdir. Bu test, bir kişinin altı dakika içinde ne kadar mesafe kat edebileceğini belirleyerek, genel fiziksel performans seviyesini değerlendirir. Çeşitli çalışmalar, 6DYT'nin ölçüm doğruluğu, klinik yararları ve metodolojisi üzerine yoğunlaşmıştır. Ayrıca, bu testin sonuçlarını değerlendirmek için kullanılan referans standartları da mevcuttur. 6DYT, özellikle kalp ve akciğer hastalıkları olan bireylerin durumunu izlemek için faydalıdır ve sağlık profesyonelleri tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır.

Kardiyopulmoner Egzersiz Testleri ve oksijen tüketimi ölçümlerinin temelleri 19. yüzyıla kadar uzanmaktadır. 1896 yılında Fransız fizyolog Elisée Bouny (1872-1900), dünyanın ilk döngü ergometresini (cycle ergometer) geliştirmiş ve sofistike gaz ölçüm ekipmanlarının detaylandırılmasında önemli bir rol oynamıştır. Akciğer kan akışının modern ölçümü ise 1915 yılında Danimarkalı fizyologlar August Krogh (1874-1949) ve Johannes Lindhard (1870-1947) tarafından başlatılmıştır. Bu çalışmalar, maksimum oksijen alımını (VO2maks) ölçmeye yönelik önemli adımların atılmasına yol açmıştır. VO2maks, egzersiz sırasında tüketilen maksimum oksijen miktarı olarak tanımlanır ve fonksiyonel kapasitenin altın standart ölçüsü kabul edilir.

 

1955, 1958 yıllarında Henry Longstreet Taylor ve Jere H. Mitchell,  ekipleriyle CPET için standart prosedürler geliştirdiler. Ancak, CPET karmaşık cihazlar gerektiriyordu ve aynı anda sadece bir kişi test edilebiliyordu, bu da zaman kaybına neden oluyordu. Bu nedenle, askeri personel gibi sağlıklı bireyler üzerinde uygulanabilecek, daha basit cihazlarla ve aynı anda birçok kişiyi test edebilecek güvenilir ve pratik testler geliştirme ihtiyacı doğdu. Bu testler, insanların fiziksel kapasitelerini sahada hızlı ve etkili bir şekilde ölçmeyi amaçlamaktadır.

 

1963 yılında Bruno Balke tarafından yapılan bir çalışma, egzersiz sırasında oksijen tüketimini ölçerek VO2max değerini belirlemeyi amaçlamıştır. Bu çalışmada, koşu bandında hızları artırılarak egzersiz yapan kişilerin oksijen tüketimi ölçülmüş ve bu veriler, dışarıda, 1 mil (1.6 km) uzunluğundaki bir parkurda en yüksek hızda koşan kişilerin performansıyla karşılaştırılmıştır. Elde edilen sonuçlar, koşu bandında yapılan testlerin, dışarıda yapılan maksimum efor gerektiren testlerle benzer VO2max değerleri verdiğini göstermiştir. Bu bulgular ışığında, 15 Dakikalık Koşu Testinin (15MRT), daha kapsamlı bir CPET ile eşdeğer sonuçlar sağlayabileceği sonucuna varılmıştır. Bu test daha sonra farklı gruplarda, örneğin havacılık personeli, obez bireyler ve hastalar üzerinde uygulanmıştır. Bu çalışma, egzersiz fizyolojisi alanında önemli bir adım olmuş ve VO2max'ın belirlenmesinde kullanılan yöntemlerin gelişimine katkı sağlamıştır.

 

1968 yılında Dr. Kenneth H. Cooper, fiziksel dayanıklılığı ölçmek için yeni bir test geliştirdi. Bu test, 12 dakika süresince ne kadar mesafe kat edilebileceğini ölçen bir koşu testiydi ve 115 Hava Kuvvetleri personelinin performansını değerlendirmek için kullanıldı. Test sonuçları, laboratuvarda yapılan maksimum oksijen tüketimi testleriyle yüksek oranda uyum gösterdi. Bu bulgular, Cooper'ın 12 dakikalık koşu testinin (12MRT), daha önceki Balke'nin 15 dakikalık testiyle (15MRT) benzer sonuçlar verdiğini gösterdi. Cooper'ın testi, sonrasında askeri personel ve sporcuların kondisyon seviyelerini belirlemek için yaygın olarak kullanılmaya başlandı. Cooper ayrıca, bu test sırasında kat edilen mesafeye göre kişinin maksimum oksijen tüketimini (VO2max) tahmin etmeye yarayan yaş ve cinsiyet faktörlerini de içeren bir nomogram yayınladı.

 

1976 yılında C.R. McGavin ve ekibi, günlük yaşam aktivitelerinin koşu bandında koşmak veya bisiklet ergometresinde pedal çevirmekten daha iyi yürüyerek taklit edilebileceğini öne sürdüler. Bu teoriye göre, yürüme testi sırasında kat edilen mesafe, günlük yaşamın fonksiyonel kapasitesini daha doğru bir şekilde yansıtır. Daha önceki çalışmalar, fonksiyonel kapasiteyi değerlendirmek için maksimum eforun gerekli olmadığını belirtmişti. Bu bulgulara dayanarak, McGavin ve arkadaşları, Cooper'ın 12 dakikalık koşu testini (12MRT), kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalar üzerinde uygulanan 12 dakikalık yürüme testine (12MWT) dönüştürdüler. Hastaların bu test sırasında kat ettikleri mesafe, kardiyopulmoner egzersiz testi (CPET) sırasında ölçülen maksimum oksijen tüketimi (VO2maks) ile anlamlı bir ilişki gösterdi. Bu, yürüme mesafesinin, hastaların günlük yaşamdaki fonksiyonel yeteneklerini yansıttığını gösteren önemli bir bulguydu.

 

1977'de I. P. F. Mungall ve R. Hainsworth, 12 dakikalık yürüme testinin (12DYT) fonksiyonel kapasiteyi ölçmede tekrarlanabilir ve güvenilir olduğunu gösterdiler. Ayrıca, bu araştırmacılar, 12 dakikalık yürüme mesafesinin (12MWD), bir saniyedeki zorunlu ekspiratuar hacme (FEV1) kıyasla günlük işlevsellikteki bozulmayı daha iyi yansıttığını gözlemlediler. McGavin ve arkadaşları da 12DYT'nin, katılımcılar tarafından bildirilen anketlere kıyasla daha objektif ve güvenilir bir fonksiyonel kapasite ölçüsü olduğunu belirttiler. Sonuç olarak, McGavin'in 12DYT'si, kronik akciğer hastalıkları olan yetişkinlerin klinik çalışmalarında fonksiyonel kapasitenin objektif bir ölçüsü olarak yaygın bir şekilde kullanılmaya başlandı.

McGavin'in 12 dakikalık yürüme testi (12DYT), 1982'de R J Butland ve ekibi bu testi "hem araştırmacı için zaman alıcı hem de hasta için yorucu" olarak değerlendirmesine kadar yaygın olarak kullanılan bir saha tabanlı fonksiyonel kapasite ölçüsüydü. Bu nedenle, Butland ve ekibi, daha kısa süreli yürüme testlerinin (2 dakikalık yürüme testi (2DYT) ve 6 dakikalık yürüme testi (6DYT)) de benzer sonuçlar verebileceğini test etti. Deneklerin ilk iki dakikada en yüksek yürüme hızına ulaştıkları ve sonrasında ulaşılan mesafelerin dengelendiği gözlemlendi. Üç test arasındaki korelasyonlar mükemmeldi:

• 6DYT ile 12DYT (r=0.955)
• 2DYT ile 12DYT (r=0.864)
• 6DYT ile 2DYT (r=0.892)

Ortalama 12DYT mesafesi, deneklerin ortalama 6DYT mesafesinin iki katı, ortalama 6DYT mesafesi ise ortalama 2DYT mesafesinin üç katıydı. Bu sonuçlara dayanarak, araştırmacılar 6DYT'nin, uzun bir 12DYT ile kısa ve zayıf ayrımcı bir 2DYT arasında mantıklı bir uzlaşma olduğunu belirlediler.

 

Butland'ın 6DYT'sinden iki yıl sonra, G H Guyatt ve ekibi, 6DYT'nin fonksiyonel kapasitedeki klinik olarak anlamlı değişiklikleri tespit etme yeteneğinin 2DYT'den daha yüksek olduğunu bildirdi. Böylece, 6DYT kronik hastalığı olan yetişkinlerde fonksiyonel kapasitenin ölçülmesinde giderek daha fazla kullanılan bir saha testi haline geldi. 1985'te G H Guyatt ve ekibi, kronik kalp yetmezliği olan erişkinlerde 6DYT'nin, CPET ve New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıflandırma skorları ile anlamlı korelasyon gösterdiğini belirtti. 1986'da D P Lipkin ve ekibi, kronik kalp yetersizliği olan erişkinlerde 6DYT'nin CPET'e göre daha az efor sarf ederek yararlı olduğunu buldular. Bu testin kullanımı, kardiyopulmoner hastalıkların ötesine geçerek metabolik, hematolojik, nöromusküler, romatolojik, psikiyatrik, renal ve kronik enfeksiyöz hastalıklar gibi çeşitli alanlara yayıldı.

 

Pediatrik deneklerde 6DYT kullanımıyla ilgili en erken raporlar 1996 yılında V.A.M. Gulmans ve Patricia A. Nixon'un ayrı çalışmalarıyla ortaya çıktı. Her iki çalışma da kistik fibrozis ve son dönem kardiyopulmoner bozuklukları olan çocuklarda 6DYT'nin geçerliliğini ve güvenilirliğini gösterdi. Daha sonra 6DYT, konjenital kalp hastalıkları, son dönem böbrek hastalığı, obezite, serebral palsi ve HIV enfeksiyonu gibi çocukluk çağının diğer kronik hastalıklarında da test edildi ve kullanıldı.

1984 yılında Guyatt ve ekibi, kronik kardiyopulmoner bozukluğu olan 43 erişkin üzerinde yaptıkları çalışmada, 6DYT sırasında uygulanan farklı teşviklerin ulaşılan mesafeyi önemli ölçüde etkilediğini gözlemledi ve standardizasyon önerdi.

 

2002 yılında Amerikan Toraks Derneği (ATS), Altı Dakikalık Yürüyüş Testi (6DYT) için ilk standart kılavuzları yayınladı. ATS Bildirisi - Altı Dakikalık Yürüyüş Testi için Kılavuzlar (ATS Statement - Guidelines for the Six-Minute Walk Test), hasta seçimi, ekipman, endikasyonlar ve kontrendikasyonlar, standartlaştırılmış teşvikler ve yetişkin popülasyonlarda testin diğer yönleri hakkında rehberlik sağladı. Bu kılavuzlar, 6DYT'nin güvenilir ve geçerli bir şekilde uygulanmasını sağlamak amacıyla geliştirilmiştir. ^159,160,161 

  

 

2.34 PAH Tedavisinde FDA'dan Onay Alan Dördüncü İlaç, İnhale İloprost Oldu

 

2004'te Pulmoner Hipertansiyon İçin İlk İnhale Tedavi, Prostasiklin Yolağından Ventavis ile Geldi

 

Prostasiklinin bir türevi olan iloprost, PAH tedavisinde ilk kez Almanya'da kullanılmaya başlanmıştır. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), 15 Eylül 2003 tarihinde Ventavis adıyla bu ilacın pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanımını onaylamıştır. FDA ise Ventavis’in tedavideki kullanımına 29 Aralık 2004 tarihinde onay vermiştir. Türkiye'de ise Ventavis, 14 Nisan 2006 tarihinde Sağlık Bakanlığı tarafından Bayer Türk Kimya Sanayi Ltd. Şti. adına ruhsatlandırıldı.

 

Dr. Horst Olschewski'nin başını çektiği Alman Giessen Üniversitesi PAH araştırma grubu, iloprostun PAH tedavisindeki potansiyelini gösteren çalışmalarıyla bu tedaviye olan ilgiyi artırdı. Ancak iloprost'un inhale formu dışındaki uygulamaları için klinik veriler yetersizdir. İntravenöz ve subkutan formları, epoprostenol ve treprostinil ile karşılaştırıldığında etkinliği tam olarak belirlenememiştir. Bu formlar EMA veya FDA tarafından onaylanmamıştır.

 

  

PAH tedavisinde ilk inhale ilaç olan Ventavis, PAH tedavisinde onaylanan 4. tedavi olurken, prostasiklin yolağında geliştirilen üçüncü tedavi oldu.

1. Epoprostenol (FDA-20 Eylül 1995), Epoprostenol (TR-TEB- 18 Temmuz 2014, TR-4 Mayıs 2018). Prostasiklin yolağının ilk tedavisi oldu.
2. Bosentan (FDA-20 Kasım 2001), Bosentan (TR-3 Mayıs 2005). ERA yolağının ilk tedavisi oldu.
3. Treprostinil (FDA-21 Mayıs 2002), Treprostinil (TR-TEB-25 Ağustos 2014, TR-8 Kasım 2023). Prostasiklin yolağının ikinci tedavisi oldu.
4. iloprost (FDA-29 Aralık 2004), iloprost (TR-14 Nisan 2006). Prostasiklin yolağının üçüncü tedavisi oldu.
5. Sildenafil sitrat; Viagra (FDA-27 Mart 1998), Viagra (TR-22 Şubat 1999) Revatio (FDA-3 Haziran 2005), Revatio (TR-31 Aralık 2008). Nitrik oksit (NO) yolağının ilk tedavisi oldu.

 

 

2.35- Dinçer, Organ Bağışında Belçika Modeli (opt-out)

   

2007 TBMM Başkanvekili Ali Dinçer (1945-2007)

 

PHA-Turkey, medikal tedavi seçenekleri tükenmiş, akciğer nakli dışında bir çözümü kalmamış ve yaşam savaşı veren son dönem PAH hastalarının artış göstermesi üzerine harekete geçti. 11 Kasım 2005’te, bir kanser hastasının yakını tarafından öldürülen göğüs cerrahı Dr. Necip Göksel Kalaycı (1939-2005)’nın ardından durma noktasına gelen akciğer nakli çalışmalarını yeniden başlatmayı kendine görev edindi. Bu süreçte, cerrahlar, sağlık ekipleri, Sağlık Bakanlığı ve sosyal güvenlik sisteminde yapılan reformla, farklı standartlarda faaliyet gösteren sosyal sigorta kurumlarıyla 1 Ocak 2007’de tek bir çatı altında birleştirilmesine kadar, her bir sosyal sigorta kurumu ile ayrı ayrı kapsamlı lobi faaliyetleri yürütüldü.

PHA-Turkey üyeleri arasında akciğer nakli çalışmaları, Ümit Atlı’nın (1970-2020) liderliğinde yürütüldü. Atlı, medikal tedavi seçeneklerini tüketmiş ve akciğer nakline yönelmişti. Onun liderliği sayesinde akciğer nakli, PHA-Turkey’in öncelikli gündem maddesi haline geldi. Atlı’nın bireysel çabaları, Ankara Üniversitesi ile Viyana Üniversitesi arasındaki işbirliğinde kritik bir rol oynadı.

 

Çalışmalarında, akciğer nakli sürecinde karşılaşılan engellerin iki temel boyut taşıdığını tespit ettiler: İlk boyut, aşılabilir nitelikteki bürokratik engeller, ikinci boyut ise toplumsal duyarsızlıktan kaynaklanan vefaten organ bağışı yetersizliğiydi. İkinci boyutun çözümsüzlüğü, ilk boyutu da çözümsüzlüğe sürükleyerek bir sarmalın içine sokuyor, ilk sürecin ilerlemesini ciddi şekilde sekteye uğratıyor ve çözüm çabalarını etkisiz kılıyordu.

Ankara Üniversitesi, o yıllarda hem PAH Merkezi'ne hem de bu program sayesinde hayatları kurtulan hastaların daha sonra "Kumbasar’ın listesi" olarak adlandıracağı yurtdışı merkezli akciğer nakli programına öncülük ediyordu. Viyana Üniversitesi ile kurulan işbirliği çerçevesinde yürütülen bu program, uygun sağlık kriterlerine sahip hastalara, Sağlık Bakanlığı da onay verirse yeni bir yaşam şansı sunuyordu. Bu umut yolculuğunun ilk başarı hikayesi, 14 Şubat 2006’da PAH-Turkey üyesi Serpil Selvi’nin (1973-2021) başarılı bir nakil operasyonu geçirmesiyle yazıldı.

Gastroenteroloji uzmanı Dr. Hakan Bozkaya, hem Akciğer Nakli Merkezi hem de PAH Merkezi’ne danışmanlık yapmaktaydı. Ümit Atlı, Viyana Üniversitesi Akciğer Nakli Merkezi'nde (VÜANM) değerlendirilebilmek için sağlık durumunun uygun hale getirilmesi amacıyla PAH Merkezi’nde tedavi altına alındı. VÜANM, bağışlanan organların yalnızca %5’ini Avrupa Birliği dışındaki hastalara ayırıyordu ve Atlı’nın hedefi bu dilime dahil olmaktı.

2003 yılında başlayan ve 4 yıl süren lenfoma mücadelesini 2006 yılında kazanan TBMM Başkanvekili Ali Dinçer’in (1945-2007) tedavi sürecinde karaciğeri iflas etti. Bu durum bağışıklık sistemini zayıflatmış ve kendisine hepatite bağlı karaciğer yetmezliği teşhisi konulmuştu. Dinçer, Ankara Üniversitesi’nde Dr. Hakan Bozkaya’nın takibinde tedavi ediliyordu.

 

Tedavi süreçlerinde Dr. Bozkaya'da yolları kesişen Dinçer ve Atlı, biri karaciğer diğeri akciğer nakli adayı olarak, sohbetlerinde, vefaten organ bağışının yetersizliğinin organ nakillerinde karşılaşılan en büyük engel olduğunu tartışıyorlardı. Dinçer, Avusturya’da uygulanan "Belçika Modeli"ne dikkat çekti. Uzun süredir bu konu üzerinde çalışıyordu ve "8 milyon nüfusuyla İstanbul’un nüfusunun yarısı kadar bir ülke sana akciğer bulurken, nüfusu 8 kat büyük 68 milyonluk Türkiye’de sana akciğer bulunamıyor olması çok trajik" diyordu. Avusturya’da organ bağışının bir vatandaşlık görevi gibi kabul edilmesi, askerlik yapmak veya vergi ödemek gibi bir zorunluluktu. Bu sistem ilk Belçika'da uygulandığı için Belçika modeli olarak adlandırılıyordu. 18 yaşından büyük bireyler, sağlığında organ bağışçısı olduğuna itiraz etmediyse, Avusturya’da organ bağışçısı olarak kabul ediliyordu. Dinçer, bu sistemin Türkiye’de uygulanması veya Türkiye’ye özgü bir biçimde uyarlanması gerektiğine inanıyordu. Sağlığına kavuşunca ilk işi bu konuda çalışmak olacaktı. Organ nakline ihtiyaç duyan bir sivil toplum örgütü olarak PHA-Turkey de bu süreçte yer almalıydı. Atlı ise Dinçer’in aktardığı bilgileri PHA-Turkey ile paylaşarak grubun savunuculuk faaliyetlerine yeni bir vizyon kattı. Çözümsüz gibi görünen bir sorunun artık bir çözümü vardı.

Zamanla yarışan Dinçer'e bir türlü aranan karaciğer bulunamıyordu. Bu durumun ciddiyetini fark ettiğinde, "damdan düşenin halinden damdan düşen anlar" diyordu. Daha sonra düzenleyeceği basın toplantısında, "İlk zamanlar nakledilecek karaciğer bulunamadı. Hayattan kayıyordum. Belki de bugün sizin aranızda olamayacaktım," diyerek o günlerden bahsedecekti. Organ bekleme süreci zorlu geçen Ali Dinçer'e, kalp krizi sonucu hayatını kaybeden üniversite öğrencisi Hasan Saka'nın karaciğeri 22 Aralık 2006'da İbni Sina Hastanesi'nde nakledildi.

 

Organ nakli, hemen sağlığınıza kavuşup hayatınıza kaldığınız yerden devam edebileceğiniz bir süreç değildir. Vücudunuz bu süreçte ne kadar yıprandıysa, toparlanma süreci de o kadar uzun olabilir. Yeni organın reddedilmemesi için ömür boyu bağışıklık sistemini baskılayıcı tedaviler uygulanır. Bu da kişiyi hayatı boyunca enfeksiyonlara karşı daha savunmasız hale getirir.

 

Dinçer, sağlığını toparladıktan sonra, "varsayılmış onam" ya da "varsayılmış rıza" veya "aksi beyan edilmedikçe" olarak da bilinen organ bağışı sisteminin Belçika modelini tanıtmak için çalışmalarına başladı. Basın toplantılarında, organ bağışının hayati önemine dikkat çekerek, Türkiye’de yaşanan dramatik tabloyu gözler önüne serdi. Her yıl, böbrek, karaciğer, kalp ve pankreas yetmezlikleri nedeniyle, aslında kurtulma şansı olan binlerce insanın hayatını kaybettiğini ifade eden Dinçer, bu rakamın Kurtuluş Savaşı'ndaki şehitlerden ve trafik kazalarında ölenlerden daha fazla olduğunu belirtti.

En acı verici olan, bu ölümlerin büyük ölçüde önlenebilir olmasıydı. Dinçer, bu insanların hayatlarının yalnızca bizler bunu istememiz halinde kurtarılabileceğini ifade etti. "Hepimizin yapabileceği basit ama son derece değerli bir davranış var: organ bağışında bulunmak. Ancak yalnızca bu şekilde hayatlar kurtarılabilir," diyerek organ bağışı konusunda toplumsal farkındalık yaratmayı ve duyarlılığı artırmayı amaçlıyordu. Dinçer, "Bundan sonra görevim, milyonlarca insanımızı ilgilendiren Türkiye'de organ bağışı ve naklinin gelişmesi," dedi.

 

Türkiye’de organ bağışı ve nakil sisteminin etkinliğini artırabilmek için organ ve doku bağışlarının büyük bir hızla artması gerektiği açıktır. Mevcut sistemin organ bekleyen hastalar için yeterli çözüm sunamamaktadır. Bu bağlamda Dinçer, Türkiye’nin mevcut modelini değiştirmesi gerektiğine dikkat çekmiş ve Belçika modelini örnek alarak kapsamlı bir reform önerisinde bulunmuştur:

 

Organ Bağışının Vatandaşlık Görevi Olarak Kabul Edilmesi:

• Tüm yurttaşlar doğuştan organ bağışçısı sayılacaktır.
• Organ bağışı, askerlik gibi bir vatandaşlık görevi olarak kabul  edilecektir.
• İsteyenler demokratik bir yapı içinde sistemden çıkabilecek, ancak sonrasında nakil hakkını kaybedeceklerdir.

 

Ulusal Organ Nakli Kurumu:

• Ulusal Organ Nakli Kurumu kurulacaktır.
• Bu kurum, organ bağışlarını düzenlemek, toplamak ve nakil yapılacak merkezlere ulaştırmakla sorumlu olacaktır.
• Organ bağışı sağlayanlar ve nakil yapanlar maddi olarak desteklenecektir.
• Bütçenin önemli bir kısmı, Sosyal Güvenlik Kurumları ve özel sağlık sigortası firmalarından sağlanacaktır.

 

Toplumsal Farkındalık:

• Anaokulundan başlayarak sekiz yıllık ilköğretim ders programında organ bağışı konusu işlenecektir.
• Çocuklar bu konuda bilinçlendirilecektir.
• Aynı bilgilendirme çalışmaları, yetişkinler için de Halk Eğitim Merkezleri’nde uygulanacaktır.

 

Dinçer, Türkiye’nin organ bağışı ve nakli alanında bölgesel bir lider haline gelme potansiyeline sahip olduğunu belirtti. "Bir an için düşünün, Van Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde Ermeni vatandaşlarına yapılacak organ nakilleri, tarihsel iddialara karşı en insani cevap olacaktır," dedi.

Zamanla solunum sıkıntısı yaşayan Atlı, VÜANM’ın akciğer nakli programına dahil edilerek yaklaşık 3-4 aylık bir bekleyişin ardından, 11 Eylül 2007’de yeni akciğerlerine kavuştu. Aynı süreçte, İstanbul’da yaşayan PHA-Turkey üyesi Kamil Hamidullah, hastalığının ilerlemesiyle birlikte akciğer nakli sürecini yönetecek bir PAH merkezi veya uzmanı İstanbul’da bulunmadığından, 2007 yılında yeniden Ankara’da Hacettepe Üniversitesi’nden Dr. Lale Tokgözoğlu’nun takibine girdi. Akciğer nakli için Ankara Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu'na yönlendirildi. O dönemde Türkiye’de akciğer nakli sürecinden sorumlu tek uzman olan Dr. Özlem Özdemir Kumbasar, sürecin yönetimini devraldı.

 

Sosyal sigorta kurumları arasındaki eşitsizlikler bu sefer Hamidullah’ı vurdu.Emekli Sandığı, yurt dışındaki akciğer nakli tedavisini ödeme kapsamına alırken, SSK yalnızca kısmi ödeme yaparak 40.000 avroluk harcamayı ödeme dışında bırakmıştı. SSK’daki bürokratlar, ne tıp ne de organ nakli konusunda hiçbir bilgiye sahip değillerdi ve bu durumu sadece maddi bir yük olarak görüyordu. Ödeme kapsamı dışında bırakılan kalemlerden biri de ambulans uçak giderleriydi. Organın ne zaman bulunacağı belirsizken, daha ekonomik seçenekler varken, "Niye ambulans uçakla VÜANM’a gidiyorsun?" sorusu gündeme gelmişti. 6 saat içinde organın nakil edilmesi gereken bir ameliyat için, örneğin en ekonomik seçeneklerden biri diye 35 saatlik otobüs yolculuğu ile hastasını nakil merkezine gönderenlere ne denebilirdi ki?   Bir başka sorun da nakil sonrası hastanın özel odada yatırılmasıydı. "Normal odada yatsın!" denilmişti. Nakilden sonra Hamidullah, zatürreye yakalanarak bir ay boyunca komada kalacaktı. Ancak bu durumlar, VÜANM’ın sorumluluğunda değildi. %5’lik dilime girmeyi başaran Hamidullah, 40.000 avroyu temin edebilmek için çaba sarf ediyordu.

 

Ağır hastalar, can dertleriyle uğraşırken, Belçika modelinin savunuculuğunu yapmayı sağlıklarına kavuşacakları döneme ertelemişlerdi. Ancak, hiç hesapta olmayan bir gelişme Nisan ayında yaşandı. Dinçer, karaciğer nakli sonrasında bağışıklık sisteminin baskılanması nedeniyle, normalde hastalık yapmayan mikroorganizmaların neden olduğu bir enfeksiyon sonucu 'septik şok' geçirdi. 18 Nisan 2007’de, bu şok nedeniyle hayatını kaybetti.

Atlı ve Dinçer’in yolları, yaşam mücadelesinin zorlukları içinde bir daha kesişmedi. Ancak Dinçer’in geride bıraktığı Varsayılmış Onam Sistemi, kadaverik organ bağışındaki yetersizliğin çözümüne katkı sağlayacak bir vizyon olarak PHA-Turkey için bir miras haline geldi.

 

Bu mirasa bir kişi daha sahip çıktı. Ali Dinçer'in başlattığı organ bağışı mücadelesine, 20 yıldır kronik böbrek yetmezliğiyle mücadele eden Milletvekili Tacidar Seyhan da katıldı. Dinçer'in savunduğu organ bağışı davasını sahiplenen Seyhan, "Bu bir kamu sorumluluğudur ve bu sorumluluğu yerine getirmek gerekir" diyerek bayrağı devraldı. Belçika modelini temel alarak hazırladığı yasa teklifini, Türkiye Böbrek Vakfı Başkanı Prof. Timur Erk'in de desteğiyle 4 Mayıs 2009'da Türkiye Büyük Millet Meclisi'ne sundu.

 

Dönemi ve yasama yılı: 23/3

Esas Numarası: 2/457

Başkanlığa Geliş Tarihi: 4 Mayıs 2009

Teklifin Başlığı: 2238 Sayılı Organ ve Doku Alınması, Saklanması, Aşılanması ve Nakli Hakkında Kanunda Değişiklik Yapılmasına İlişkin Kanun Teklifi

Teklifin Özeti: Aksi belirtilmedikçe, beyin ölümü gerçekleşen kişilerin organlarının alınmasında vasiyet ve rızanın aranmaması öngörülmektedir. 

Son Durumu: Komisyonda

Teklifin Sonucu: Hükümsüz (G) ¹² 

Hayatın garip bir cilvesi olarak, Seyhan bu teklifi sunduktan sadece iki ay sonra, 18 Haziran 2009'da böbrek nakli oldu. Dokuz ay boyunca organ bekleyiş, haftada dört gün diyalize girme sürecini ağır bir şekilde deneyimlemişti. Hem kendi yaşam mücadelesini sürdürürken hem de kendisi gibi bu zorlu yolu yürüyenler için de çaba gösterdi. Ali Dinçer’in zamansız vefatından sonra, yarım kalan organ bağışı davasını sahiplenip tamamlayan Seyhan, ona olan vefa borcunu yerine getirerek, bu çabayı sadece sağlık mücadelesi değil, aynı zamanda bir adanmışlık ve sadakat hikayesine dönüştürdü. 

 

Ne yazık ki, bu teklif komisyonda bekletildi ve görüşülmeden kadük hale geldi; yani yasalaşmadan geçersiz kaldı. Toplumsal duyarsızlığın en acı örneği bu sefer meclisten geldi.

PHA-Turkey, organ bağışında Belçika modelini savunmaya, bir doktor odasında başlayan fikir alışverişiyle başladı. O günden bugüne, PHA-Turkey, sahip olduğu tüm örgütlerde bu modelin Türkiye'de uygulanması için kararlılıkla çaba göstermekte ve savunuculuk faaliyetlerini sürdürmektedir.
 

 

Her gün organ beklerken kaybettiğimiz insanlarla birlikte, birer birer yıkılan aileler de var. Her organ bağışı, bir çocuğun yetim kalmasını engeller, bir annenin evladına kavuşmasını sağlar, bir eşin sevdiğiyle yaşlanmasını mümkün kılar. Bir imzayla sadece bir hayatı değil, bir ailenin tüm umudunu, mutluluğunu ve geleceğini kurtarabilirsiniz. Organ bağışı, yaşamın bağışıdır.

 

 

 

Dinçer, Atlı’ya kendi durumunu örnek göstererek, organ bağışı ve naklinde 8 milyon nüfuslu Avusturya'nın başardığını, 68 milyon nüfuslu Türkiye'nin ise bunu başaramamasının bağış eksikliğinden değil, sistemin işlemediğinden kaynaklandığını belirtti. Bu durumun, Türkiye'nin organ bağışı sisteminin başarısızlığını gösterdiğini ve acilen yeni bir organ bağışı modeline ihtiyaç duyulduğunu ifade ettiğinde yıl 2006'ydı. O yeni model de organ bağışında Belçika Modeli’nin Türkiye’ye uyarlanmış haliydi.

 

Not: Daha fazla bilgi çin bakınız; Varsayılmış Onam Sistemi (pahssc.org.tr)

 

 

2.36 Pulmoner Hipertansiyon Derneği (2008-2014) Kuruldu

 

2008-2014

 

Türkiye'deki Pulmoner Hipertansiyon hasta dayanışma hareketi, 1991 yılında Şamil Hamidullah ile başlamış ve 17 yıllık bir mücadelenin ardından, 25 Mart 2008’de Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanı Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu’nun öncülüğünde "Pulmoner Hipertansiyon Derneği" resmiyet kazandı. Bu dernek, Türkiye'de hastalar tarafından kurulan ilk hasta derneği olarak, skleroderma hastalarını da kapsayacak şekilde pulmoner hipertansiyon, Eisenmenger sendromu ve Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) gibi hastalıklarla mücadele eden bireyler ile bu hastalıklar nedeniyle akciğer veya kalp-akciğer nakli olmuş bireylerin yaşam kalitesini artırmayı hedefledi. Dernek, hasta haklarını savunmanın yanı sıra farkındalık oluşturma, erken tanıyı teşvik etme, tedaviye erişimi kolaylaştırma, sağlık politikalarına katkıda bulunma ve bilimsel araştırmaları destekleme gibi çeşitli faaliyetlerde bulundu.

 

Önemli Faaliyetler ve Katkılar

 

  

1.Hasta Hakları ve Bilgilendirme Çalışmaları

• Türkiye’nin ilk hasta ve yakınları tarafından kurulan derneği olarak hasta dayanışmasını güçlendirdi.
• İstanbul, Ankara ve İzmir'de düzenli hasta bilgilendirme toplantıları organize etti.
• Dönemin teknolojik imkanları doğrultusunda online bilgilendirme ve doktor-hasta etkileşimini artıran platformlar ve telefonla destek hattı oluşturdu.
• Çatı derneklerindeki literatürde yer alan hastalıklarla ilgili güncel bilgiler, hasta ve yakınları için Türkçeye çevrildi.

 

 

2008-2014 yılları arasında Ankara, İstanbul ve İzmir'de eş zamanlı eğitim faaliyetleri düzenleyen dernek, Türkiye'de ilk kez kurumsal düzeyde Eisenmenger Sendromu (ES), Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH), Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH), Skleroderma (SSc), Akciğer Nakli (LTx) ve hasta hakları gibi konularda hasta ve yakınlarına yönelik bilgilendirme toplantıları gerçekleştirdi.

 

Bu önemli girişimin başarısında, alanında uzman dört doktorun katkısı büyük rol oynadı:

 

1. Dr. Ali Akdoğan (Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi)
2. Dr. Cihangir Kaymaz (Koşuyolu Kalp Eğitim ve Araştırma Hastanesi)
3. Dr. Şule Yavuz (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi)
4. Dr. Metin Aytekin (Cleveland Clinic Hastanesi)

 

 

Ankara Üniversitesi ve Hacettepe Üniversitesi iş birliğiyle, Prof. Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu’nun liderliğinde, Türkiye’nin ilk PAH, KTEPH, Eisenmenger Sendromu ve Skleroderma Hasta Kitapçığı hazırlandı.

 

 

2. Kamu ve Sağlık Politikalarına Katkılar

• Türkiye'nin ilk hasta ve hasta yakınları tarafından kurulan derneği olarak, hasta dayanışmasını güçlendirdi ve pulmoner hipertansiyon konulu bilimsel toplantılarda hasta tarafını temsil ederek onların sesi oldu. Bu süreçte bazı bilimsel toplantılara davet edilmese de, katıldığı platformlarda etkin rol aldı.
• Sağlık Bakanlığı ve SGK bünyesinde nadir hastalıklar için özel birimlerin kurulması yönünde öncü çalışmalar yürüttü ve bu birimlerin hayata geçirilmesine katkı sağladı.
• 2010 yılında, dönemin Sağlık Bakanı Recep Akdağ ile yapılan görüşmeler sonucunda, Akciğer Nakli Çalışma Grubu ve Yetim (Nadir) Hastalıklar Çalışma Grubu'na dahil oldu.
• 2011 yılında Sağlık Bakanlığı, SGK, Dışişleri Bakanlığı ve bilimsel dernek temsilcilerinin yer aldığı "Yetim Hastalıklar Koordinasyon Kurulu"nun kurulmasında aktif rol oynadı.
• Türkiye'de organ bağış sisteminin geliştirilmesi için çalışmalar yürüttü ve "Belçika Modeli"nin uygulanması konusunda farkındalık oluşturdu.
• Türkiye'de ruhsatlandırılmamış tedavilere erişimin kolaylaştırılması için çözüm önerileri geliştirdi ve bu konuda çalışmalar yürüttü. 

 

 

Ankara Üniversitesi ve Hacettepe Üniversitesi iş birliğiyle, Prof. Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu’nun liderliğinde, Türkiye’nin ilk PAH, KTEPH, Eisenmenger Sendromu ve Skleroderma Hasta Broşürü hazırlandı.

 

 

3. Uluslararası İşbirlikleri

• 2011 yılında International Scleroderma Network (ISN) üyesi oldu.
• Avrupa Akciğer Vakfı (European Lung Foundation - ELF) ile kurduğu iş birliği sayesinde uluslararası ağını güçlendirdi ve mevcut farkındalık çalışmalarının etkinliğini artırdı.

 

 

4. Akciğer Nakli Sürecine Destek

• 2008 yılında resmiyet kazandıktan sonra dernek olarak, öncesinde ise hasta dayanışma grubu olarak, Türkiye'de akciğer nakli çalışmalarına aktif katkı sağlandı. Kurumsal süreçte, akciğer nakli çalışmaları Ümit Atlı'nın (1970-2020) liderliğinde yürütüldü ve iki temel engel olan bürokratik zorluklar ve vefat sonrası organ bağışı eksikliğiyle mücadele edildi.

 

5. Dernekleşme ve Yeniden Yapılanma Çalışmaları

• 11 Ekim 2014 tarihinde maddi imkansızlıklar nedeniyle sürdürülebilirliğini yitiren Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHD) feshedildi.
• 2017 yılında Dr. Ali Akdoğan ve Dr. Cihangir Kaymaz'ın teşvikiyle PHA-Turkey, önceki dernek deneyimlerinden yola çıkarak yeni bir dernekleşme sürecini başlattı.
• 9 Ocak 2018’de İzmir İl Dernekler Müdürlüğü’ne yapılan başvurunun ardından, 26 Şubat 2018’de "Pulmoner Hipertansiyon ve Skleroderma Hasta Derneği" resmen kuruldu.
• Şubat 2018’de nadir hastalıklar günü ile farkındalık çalışmaları ve Mart 2018’de, İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi’nde gerçekleştirilen ilk hasta bilgilendirme toplantısıyla yeni yapılanmanın etkinlik süreci başlatıldı.

 

 

6. Yetim Hastalıklar Koordinasyon Kurulu

Yetim hastalıklarla ilgili çalışmalar 2011 yılında tamamlanarak, multidisipliner yapıda Yetim Hastalıklar Koordinasyon Kurulu oluşturuldu. Pulmoner Hipertansiyon ve Skleroderma pilot hastalıklar olarak seçildi. Kurulun ilk toplantısı, 20 Temmuz 2011 tarihinde Pulmoner Hipertansiyon Derneği'nin merkezinde gerçekleştirildi. Bu toplantıya Sağlık Bakanlığı'ndan Dr. Zafer Kalaycı, İsmail Okur, Dr. Belgin Özhan ve Ömer Yemşer; Sosyal Güvenlik Kurumu'ndan Dr. Tuncay Alkan, Fatma Akyol, Ömer Erçin ve Duygu Taşdelen; Dışişleri Bakanlığı'ndan Rukiye Sunar ve Ayşe Tekeli katıldı. Ayrıca bilimsel dernek temsilcileri ve Pulmoner Hipertansiyon Derneği'nin danışma kurulunda yer alan doktorlar da toplantıda hazır bulundu. 

 

7. Uluslararası Katılımlar

2010-2012 döneminde PHD, PHA Europe’un yönetim kurulunda yer alarak, 5 Mayıs Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü’nün lansmanında aktif rol üstlendi.

 

 

... 5 Mayıs 2014 Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü'nde, Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHD), hastalığa dikkat çekmek ve farkındalık yaratmak amacıyla Çankaya Belediyesi'nin desteğiyle Ankara Lozan Park’ta etkileyici bir etkinlik düzenledi. "Pulmoner Hipertansiyon İçin Nefes Nefese" sloganıyla gerçekleştirilen etkinliğe ünlü futbolcu Pascal Nouma da katılarak destek verdi.

 

Etkinlik, Ankara Üniversitesi Senkronize Buz Pateni Takımı'nın nefes kesen performansıyla başladı. Ardından, Hitit Spor Akademisi Buz Hokeyi Takımı ve Buz Hokeyi A Milli Takım oyuncuları izleyicilere keyifli bir gösteri maçı sundu. Pascal Nouma, maçın başlama vuruşunu yaparak buz pistindeki yeteneğiyle seyircileri büyüledi... ²⁸⁶

25 Mart 2008’de kurulan Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHD), altı yıl boyunca nadir hastalıklarla mücadele eden hastalara destek olmaya çalıştı. 2014 yılına "Pulmoner Hipertansiyon İçin Nefes Nefese" sloganıyla umutla başlayan dernek, kurumsal destekten yoksun bir şekilde faaliyetlerini sürdürmeye çalışıyordu. Gönüllülük bilincinin yeterince gelişmediği ülkemizde, hem kendi sağlık mücadeleleriyle hem de toplumsal farkındalık çabalarıyla iki cephede birden savaşmak zorunda kalan hasta ve hasta yakınlarından oluşan yönetim ekibi, zamanla bu ağır yük altında yıprandı. Sınırlı kaynaklar, derneğin faaliyetlerini giderek zorlaştırdı. Tüm özverili çabalara rağmen, PHD ve çatısı altındaki hastalıkların görünürlüğü artsa da, 11 Ekim 2014’te maddi imkânsızlıklar nedeniyle dernek son nefesini verdi.

 

Sonuç

Türkiye'deki pulmoner hipertansiyon hasta ve yakınları, yıllar süren çabalarıyla hasta hakları, sağlık politikaları ve akciğer nakli süreçlerine yönelik önemli adımlar atmış, ulusal ve uluslararası iş birlikleriyle farkındalık çalışmalarına katkıda bulunmuştur. Bugün, bu mücadele yeni yapılar ve girişimler aracılığıyla devam etmektedir.

 

 

2.37 PHA Amerika Tarafından Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Ayı Olarak İlan Edildi

 

2009

 

Pulmoner hipertansiyon (PH), nadir görülen ve yaşamı tehdit edebilen bir kardiyovasküler hastalıktır. Akciğer damarlarındaki basıncın artması, kalbin sağ tarafının aşırı yüklenmesine ve zamanla sağ kalp yetmezliğine yol açar. Bu hastalık, çoğu zaman başlangıcında belirgin belirtiler göstermediği için hastanın dış görünüşüne bakıldığında ne kadar ciddi bir durum olduğu fark edilmez, bu da genellikle geç tanıya yol açar. Erken teşhis ve tedavi, hastalığın yönetimi için oldukça önemlidir ve seyrini iyileştirebilir. Bu nedenle, Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHA), Kasım ayını "Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Ayı" olarak ilan etmiştir. 2009’dan itibaren her yıl düzenlenen bu farkındalık çalışmaları, hastalığın daha geniş kitleler tarafından tanınmasını sağlamayı amaçlamaktadır.

 

Farkındalık Ayının Kökeni ve Tarihçesi

Pulmoner hipertansiyonun tıp literatüründeki yolculuğu, Dr. Ernst von Romberg'in 1891 yılında hastalığı ilk kez bilimsel olarak tanımlamasıyla başladı. Bu önemli bilimsel katkıyı onurlandırmak için Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHA), 1997 yılında anlamlı bir karar aldı: Dr. von Romberg'in 5 Kasım'daki doğum gününü içeren haftayı 'PH Farkındalık Haftası' olarak belirledi.

2008 yılına gelindiğinde ise PHA, hastalıkla ilgili farkındalığı daha da artırmak ve daha geniş kitlelere ulaşmak amacıyla yeni bir adım attı. Dernek, bir haftalık farkındalık süresini tüm Kasım ayına yayma kararı aldı ve 2009'dan itibaren Kasım ayı, dünya genelinde 'Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Ayı' olarak kutlanmaya başlandı.

Farkındalık Ayının Amacı ve Etkinlikler

Kasım ayı, pulmoner hipertansiyon hakkında toplumsal farkındalığı artırmayı amaçlayan etkinliklerle doludur. Bu etkinlikler, hastalığın belirtilerini, risk faktörlerini, tanı süreçlerini ve tedavi yöntemlerini toplumla paylaşmayı hedefler. Dünya çapında seminerler, konferanslar, hasta buluşmaları ve sosyal medya kampanyaları düzenlenir. Ayrıca, hastalığın nadir görülmesi nedeniyle erken teşhis ve organ bağışının önemi de vurgulanır. Medikal tedaviler tükendiğinde akciğer nakli ihtiyacı ortaya çıkabilir, bu nedenle organ bağışı konusunda bilinç artırılır.

Etkinlikler, aynı zamanda görünmez engelliliğe dikkat çekerek, engelli haklarının iyileştirilmesi için çalışmalar yapılmasına olanak sağlar. Örneğin oksijen tedavisi gören hastaların, sınırlı süreyle yanlarında oksijen taşıyabildikleri için toplumsal hayatta onlara öncelik verilmesi gerektiği gibi önemli konular gündeme gelir.

 

Türkiye'deki Farkındalık Çalışmaları

 

Türkiye’de Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHD), Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHA) öncülüğündeki küresel farkındalık çalışmalarına katıldı. Ancak, maddi kaynak yetersizliği ve fiziksel etkinlik düzenleme imkânlarının sınırlı olması nedeniyle, PHD farkındalık faaliyetlerini çoğunlukla dijital platformlar ve bilimsel yayınlar aracılığıyla yürüttü. 2009 yılında, Kasım ayı farkındalık etkinlikleri kapsamında bilim kurulu üyeleriyle hazırlanan kitapçıklar hasta ve hasta yakınlarına dağıtıldı. Ayrıca, Ankara Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı’nda, Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu öncülüğünde bilimsel toplantılar düzenlendi.

 

Kasım ayı, Türkiye’de hem Organ ve Doku Bağışı Haftası (3-9 Kasım) hem de 10 Kasım Atatürk’ü Anma Günü gibi önemli tarihleri kapsadığı için farkındalık çalışmalarında özel bir yere sahiptir. Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHD), bu dönemi kullanarak sadece pulmoner hipertansiyonun değil, aynı zamanda organ bağışının önemine de dikkat çekmiştir. Türkiye’de düşük kadaverik bağış oranları, organ bağışını artırmanın gerekliliğini vurgulamaktadır. Ayrıca, 14 yaş altındaki hastalara akciğer nakli yapılamaması ve hem çocuklara hem de erişkinlere kalp-akciğer nakli yapılamaması, organ nakli ve bağışı konusunda farkındalık yaratma çabalarını daha da kritik hale getirmektedir.

Sonuç

 

Pulmoner hipertansiyon (PH) farkındalığının en yoğun olduğu Kasım ayı, bu nadir hastalıkla mücadelede dünya çapında özel bir öneme sahiptir. Bu dönemde, küresel PH toplulukları eşzamanlı etkinliklerle hastalığın görünürlüğünü artırmaya çalışmaktadır. Bu nadir hastalık, erken teşhis edilmediğinde yaşamı tehdit eden sonuçlara yol açabilmektedir. Özellikle nefes darlığı, yorgunluk ve baş dönmesi gibi belirtilerin başka hastalıklarla karıştırılabilmesi, erken tanıyı zorlaştırmaktadır. Bu nedenle farkındalık çalışmaları hayati önem taşımaktadır. Türkiye'de 2014 yılına kadar Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHD) öncülüğünde yürütülen farkındalık çalışmaları, derneğin kapanmasıyla yeni bir boyut kazanmıştır. Bu durum, hasta organizasyonlarının sürdürülebilirliği için kurumsal desteklerin ve toplumsal sahiplenmenin ne kadar önemli olduğunu göstermiştir.

 

Hastalıkla mücadelede başarı için üç temel unsur öne çıkmaktadır: Erken teşhis için toplumsal farkındalık, hastaların uygun tedaviye erişimi ve ileri vakalarda hayat kurtarıcı olan organ nakilleri için organ bağışı bilincinin geliştirilmesi. Bu üç unsurun güçlendirilmesi, hastaların yaşam kalitesini artırırken, hayatta kalma oranlarını da yükseltmektedir.

 

  

 

2.38 5 Mayıs Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü İlan Edildi (WPHD - World Pulmonary Hypertension Day)

 

2012

   

1981 yılında İspanya'da yaşanan ve tarihe 'Zehirli (Toksik) Yağ Sendromu' (Síndrome del Aceite Tóxico) olarak geçen kitlesel zehirlenme, yaklaşık 20.000 kişiyi etkilemiş, akut evrede 300’den fazla, kronik evrede ise 5.000 kişinin ölümüne ve binlerce insanın kalıcı sağlık sorunlarıyla karşı karşıya kalmasına yol açmıştır. Bu trajik olay, kolza yağına karıştırılan toksik bir maddenin tüketilmesiyle ortaya çıktı. Sendromun ilk resmi vakası, 5 Mayıs 1981’de hayatını kaybeden sekiz yaşındaki Jaime García Vaquero idi. Ölümüne, toksik yağın tetiklediği Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) neden olmuştu.

 

Jaime García Vaquero’nun toksik yağın tetiklediği PAH nedeniyle hayatını kaybetmesinin 30. yıl dönümünde İspanyol Ulusal Pulmoner Hipertansiyon Derneği (ANHP), 2011 yılında PAH hakkında farkındalık yaratmak ve hastalığın önemine dikkat çekmek amacıyla bir anma günü düzenleme kararı aldı. İspanya'daki ilgili paydaşlarla yapılan iş birliği sonucunda, bugünün sadece ulusal değil, küresel çapta anılması fikri ortaya çıktı. Uluslararası paydaşlarla yapılan görüşmelerde fikir birliğine varıldı ve "Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü" olarak kabul edilmesi için bir 2012 yılında bilimsel sempozyum düzenlenmesine karar verildi.

Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü Lansmanı ve Amaçları

 

4-5 Mayıs 2012 tarihlerinde Madrid'de, Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü'nün lansmanının yapılacağı bilimsel bir sempozyum düzenlendi. Bu etkinlik, 22 hasta örgütü, 10 nadir hastalık organizasyonu ve 8 bilimsel dernek tarafından desteklendi. Ayrıca, ilaç firmaları da etkinliğe sponsorluk yaparak katkıda bulundu. Sempozyumda, alanında uzman isimlerin yer aldığı Onur Kurulu ve Bilimsel Kurul görev yaptı.

Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü'nün Amaçları

 

Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü, bu ciddi hastalıkla mücadele eden bireylerin yaşam kalitesini artırmak ve hastalıkla ilgili farkındalığı küresel ölçekte yaygınlaştırmak amacıyla düzenlenmektedir. Etkinlikler sırasında aşağıdaki hedeflere odaklanılmaktadır:

 

1. Erken Teşhisin Önemi:
   Hastalık hakkında bilgi yaygınlaştırarak erken teşhisi kolaylaştırmak ve teşhis eksikliğinden kaynaklanan ölümleri azaltmak.
2. Tedaviye Erişim:
   Yaşam kalitesini ve yaşam beklentisini artıran uygun tıbbi takip ve özel tedavilere erişimi kolaylaştırmak.
3. Hasta Merkezli Yaklaşım:
   Hastayı sadece kusurlu bir organ olarak değil, fiziksel, sosyal ve duygusal yönden bir bütün olarak ele alarak tedavi etme ihtiyacı konusunda farkındalık yaratmak.
4. Referans Merkezleri:
   Hastalığa özel referans merkezlerinin belirlenmesi için kriterler oluşturmak.
5. Araştırma ve Geliştirme:
   Yeni sağlık teknolojilerine yönelik araştırmaları teşvik etmek ve nihai hedef olarak hastalığa çare bulmak.
   
   

Etkinliğin Önemi 

 

Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü, dünya genelinde bu hastalıktan etkilenen 25 milyondan fazla insanın yaşam kalitesini artırmak ve umutlarını güçlendirmek amacıyla önemli bir platform sunmaktadır. Etkinliğe hasta örgütleri, bilimsel dernekler, nadir hastalık organizasyonları ve ilaç endüstrisi temsilcileri katılarak, hastalıkla mücadelede iş birliğinin gücünü ortaya koymuştur.

 

Bu girişim, Pulmoner Hipertansiyon konusunda farkındalık yaratmanın yanı sıra, erken teşhis, uygun tedavi ve hasta merkezli yaklaşımların önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, hastalığa özel referans merkezlerinin oluşturulması ve yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesi için çalışmaların teşvik edilmesi hedeflenmektedir.

Pulmoner Hipertansiyon Derneği ve Dünya Pulmoner Hipertansiyon Mücadelesindeki Rolü

2006 yılında Avrupa Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHA Europe)’ne üye olan PHA-Turkey, Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHD) olarak kurumsallaştıktan sonra da 2010-2012 döneminde PHA Europe’un yönetim kurulunda görev almıştır.

 

2010 - 2012 yılı PHA Europe Yönetim Kurulu üyeleri: ²⁸⁷

 

1) Gerry Fischer - Başkan ve Sayman Yardımcısı
Dünya ticareti alanında üniversite eğitimi almıştır. Viyana'da yaşamaktadır ve turizm sektöründe çalışmakta, aynı zamanda 2001 yılından beri aile şarap ve likör işini yönetmektedir. Evli ve PH hastalığı olan bir yetişkin kızı ve bir oğlu bulunmaktadır. Avusturya Pulmoner Hipertansiyon Derneği'nin Kurucu Üyesi ve Başkanıdır.

 

2) Pisana Ferrari - 1. Başkan Yardımcısı

Siyaset Bilimi mezunudur. AB kurumlarında ve danışmanlık firmalarında çalışmış, ardından etkinlik yönetiminde çalışmıştır. Milano'da yaşamaktadır ve 21 yaşında bir kızı bulunmaktadır. 1988 yılında PH teşhisi konulmuş, 2002 yılında çift akciğer nakli ameliyatı geçirmiştir. AIPI, İtalyan PH hasta derneğinin Kurucu Üyesi ve Başkanıdır.

 

3) Ümi̇t Atli -  2. Başkan Yardımcısı - PHD

Kimya mezunudur. 2000 yılından beri Türkiye Başbakanlık Basın ve Halkla İlişkiler Ofisi'nde danışman olarak çalışmaktadır. Ankara'da yaşamaktadır ve 2001 yılında PH teşhisi konmuş, 2007 yılında çift akciğer nakli ameliyatı geçirmiştir. Türkiye PH hasta derneğinin Kurucu Üyesi ve Başkanıdır.

 

4) Luisa Sciacca Della Scala - Sekreter

Dil ve Edebiyat alanında üniversite eğitimi almıştır. Evli ve üç yetişkin çocuk annesidir, Roma'da yaşamakta ve çalışmaktadır. PH ile 1998 yılından beri ilgilenmektedir, yakın arkadaşı Maria Pia Proia'nın PH teşhisi konduğunda ve 2000 yılında AMIP, İtalyan Hasta Derneği'ni kurduğunda PH ile ilişkilidir. AMIP'in Başkanıdır.

 

5) Ebru Arısoy - Sekreter Yardımcısı - PHD

Ekonomi mezunudur. 1996 yılından beri Dış Ticaret Müsteşarlığı'nda çalışmaktadır. Ankara'da yaşamaktadır. 2008 yılında, Viyana'daki Türk Büyükelçiliği'nde çalışırken Umit Atli ile, akciğer nakli ameliyatı geçiren eski bir okul arkadaşı ve diğer PH hastalarıyla tanışmıştır. Türkiye PH hasta derneğinin Yönetim Kurulu Üyesidir.

 

6) Sylvain Reydellet - Sayman

Mühendislik eğitimi almıştır ve İşletme Yüksek Lisansı sahibidir. Lyon'da yaşamakta ve özel araçlar için Klima Sistemleri üreten bir şirketin Genel Müdürü olarak çalışmaktadır. 2004 yılında PH teşhisi konmuş olup 2006 yılında Fransız PH derneği ile işbirliğine başlamıştır. HTAP France, Fransız hasta derneğinin mevcut Başkanıdır.

 

7) Iris Tal - 1. Denetçi̇  

Biyoloji ve Homeopati alanında doktora sahibidir. Haifa yakınlarında küçük bir kasabada yaşamaktadır. Evli ve iki kız çocuğu annesidir. PH teşhisi 1999 yılında konulmuştur. İsrail PH hasta derneği yönetim kurulu üyesidir.

 

8) Mélanie Gallant Dewawrin - 2. Denetçi̇ 

Avukat ve İşletme Okulu Profesörüdür. Evlidir ve küçük bir kız çocuğuna sahiptir. Dijon (Bourgogne/Burgundy) yakınlarındaki Beaune'da yaşamaktadır. Çocukken PH teşhisi konmuştur. 2009 yılında çift akciğer nakli ameliyatı geçmeden önce 16 yıl boyunca Flolan tedavisi görmüştür. Fransız PH hasta derneğinin eski başkanı olup şu anda Genel Müdürdür.

PHD’nin Küresel Mücadeledeki Yeri

 

Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHD), 2010-2014 yılları arasında PHA Europe'un yönetim kurulunda aktif görev alarak, Türkiye'nin nadir hastalıklar alanındaki uluslararası temsilini güçlendirmiştir. Bu dönemde, özellikle Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü'nün (5 Mayıs) kurumsallaşmasında önemli rol oynamıştır.

 

Kamil Hamidullah’tan Tarihe Düşülen Bir Not

 

Pulmoner Hipertansiyon hasta dayanışma grubu olarak, bazen kurumsal, bazen dayanışma grubu olarak farklı örgütlenme modelleriyle var olduk. Bazen dernek kurduk, bazen de şartlar gereği farklı yapılar altında mücadelemizi sürdürdük. Ancak değişen yalnızca adlar ve yapılar oldu; inancımız, dayanışmamız ve mücadelemiz hep aynı kaldı.

 

Bu yolculukta, Atatürk’ün bizlere gösterdiği ilke ve hedefler doğrultusunda hareket ederek, Türkiye’yi küresel PAH tarihinin her kritik dönemeçinde en ön saflarda temsil ettik. İlk ilaç tedavilerinden BMPR2 mutasyon çalışmalarına, PAH merkezlerinin kuruluşundan Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü'nün kabulüne kadar, her önemli adımda aktif rol üstlendik.

 

Bugün geriye baktığımda, bu onurlu mücadelenin hayatta kalan tek tanığı olarak görüyorum ki, biz yalnızca bir hasta dayanışma hareketi değil, bilimin ve küresel farkındalığın da önemli bir parçası olduk. Şimdi bu bayrağı sizlere emanet ediyorum. Bu mücadeleyi daha ileriye taşıma sırası sizde!

 

Karanlıktan aydınlığa çıkışın destanında yer alan yol arkadaşlarımızı rahmetle anıyor, bize inanan az ama kararlı hekimlere, sağlık çalışanlarına, bürokratlara ve tüm destekçilerimize sonsuz minnetle teşekkür ediyorum.

Dünya pulmoner hipertansiyon gününün tarihçesi hakkında daha fazla bilgi için bakınız; Dünya Pulmoner Hi̇pertansi̇yon Gününün Tari̇hçesi̇

 

 

2.39 Dünya KTEPH Farkındalık Günü Olarak İlan Edildi

 

2014

 

2013 yılında, Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) tedavisinde önemli bir ilerleme kaydedildi. Bayer HealthCare Pharmaceuticals tarafından geliştirilen Adempas (riociguat), 8 Ekim 2013 tarihinde ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan ilk KTEPH ilacı oldu. ^288,289 Bu onay, özellikle cerrahiye uygun olmayan veya ameliyat sonrası tekrar sorun yaşayan hastalar için yeni bir tedavi seçeneği sundu. Türkiye’de ise 8 Mayıs 2014 tarihinde Adempas, Sağlık Bakanlığı tarafından Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti. aracılığıyla ruhsatlandırıldı. ²⁹⁰

 

Bu gelişmeyle birlikte, KTEPH tedavisinde üç temel yöntem ortaya çıktı:

 

• Pulmoner Endarterektomi (PEA): Cerrahi müdahale ile akciğer damarlarındaki pıhtının temizlenmesi.
• Balon Pulmoner Anjiyoplasti (BPA): Endovasküler yöntemle daralmış damarların açılması.
• Medikal Tedavi: Cerrahiye uygun olmayan hastalar için Adempas ile ilaç tedavisi.

 

Daha önce bu tedavi seçeneklerine uygun olmayan hastalar için tek alternatif akciğer nakliydi. Ancak organ bağışındaki yetersizlik nedeniyle nakil yalnızca sınırlı sayıda hastaya uygulanabiliyordu. Adempas’ın onaylanmasıyla, cerrahi müdahaleye uygun olmayan hastalar için de etkili bir medikal tedavi alternatifi sağlanmış oldu.

 

 

KTEPH hastalığına yönelik farkındalığı artırmak amacıyla, Bayer firması öncülüğünde ve Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHA) iş birliğiyle 2014 yılında Kasım ayı içinde KTEPH Farkındalık Günü ilan edildi. İlk olarak, Kasım ayının üçüncü salı günü belirlenmiş olup, 2014 yılında bu tarih 18 Kasım olarak gerçekleşti. Daha sonra, Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği bu günü Kasım ayının ikinci çarşambasına taşıdı. ^291,292

 

Dünya KTEPH Günü, bu nadir ancak ciddi hastalığın bilinirliğini artırmayı, erken tanının önemini vurgulamayı ve araştırmalar ile tedavi seçeneklerinin geliştirilmesini teşvik etmeyi amaçlamaktadır. Bu kapsamda, uluslararası düzeyde düzenlenen etkinliklerde hastalığın belirtileri, risk faktörleri ve tedavi yöntemleri hakkında bilgilendirme yapılmaktadır.

 

 

 

18 Kasım 2014'te, ilk Dünya KTEPH Günü kapsamında Bayer HealthCare tarafından düzenlenen "Breathless Moments" (Nefes Kesen Anlar) fotoğraf yarışmasında, Hemşire Patricia Middings'in plaj günbatımını fotoğrafladığı kare birincilik ödülüne layık görüldü. ²⁹²

 

 

 

Türkiye’de, 2018 yılında yeniden yapılanarak PAHSSc adı altında faaliyetlerini sürdüren Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu, bu farkındalık gününe küresel kampanyalarla destek vermekte ve ulusal ölçekte etkinlikler düzenleyerek hastalığın tanıtımına katkıda bulunmaktadır. ²⁹³

 

Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) hakkında daha fazla bilgi için lütfen Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) bağlantısını tıklayınız.

 

 

2.40 PAHSSc Kuruldu

 

2018

  

2008 yılında, 17 yıl süren bir mücadelenin ardından büyük özverilerle kurulan Pulmoner Hipertansiyon Derneği'nin (PHD) 11 Ekim 2014 tarihinde feshedilmesi, PHA-Turkey hasta dayanışma grubunun önderleri için büyük bir hayal kırıklığı yarattı. Derneğin kuruluşuna öncülük eden ekip, kendileri ilk tanıyı aldıklarında yaşadıkları şaşkınlığı ve yalnızlığı çok iyi bildiklerinden, yeni tanı alan hastaların aynı duyguları yaşamaması için çaba gösteriyorlardı. Bu özverili ekip, bir yandan kendi hastalıklarıyla mücadele ederken, bir yandan da yeni tanı alan hastalar için gayretle çalışmaya devam ediyordu.

 

2014'te derneğin kapanmasının ardından hayal kırıklığına uğrayan PHA-Turkey dağıldı. Üyeler kendi hastalıklarıyla olan mücadelelerine odaklanmak zorunda kaldılar. Bu durum en çok yeni tanı alan hastaları etkiledi. 2017 yılında Dr. Ali Akdoğan ve Dr. Cihangir Kaymaz, yeni tanı alan hastaların desteğe ihtiyacı olduğunu vurgulayarak, grubun yeniden dernekleşmesi için teşvikte bulundular. Dağılan grubu tekrar toplamak ve yaşanan hayal kırıklıklarını bir kenara bırakmak kolay olmadı. Bazı üyeler hastalığın son evresine ulaşmış, yaşam mücadelesi verirken toplumsal çalışmalara destek olamayacak duruma gelmişlerdi. Ancak hocalardan gelen teşvikle grup yeniden toparlanma sürecine girdi ve geçmiş deneyimlerinden edindiği birikimle yeni bir başvuru hazırlayarak 9 Ocak 2018'de İzmir İl Dernekler Müdürlüğü'ne sundu.

 

Bu girişimin sonucunda, 26 Şubat 2018'de "Pulmoner Hipertansiyon ve Skleroderma Hasta Derneği (PAHSSc)" resmi olarak kuruldu ve faaliyetlerine başladı.

 

 

2.41 Tarihte Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon İçin Kullanılan Adlardan Bazıları

  

Birçok nadir hastalık gibi, pulmoner arteriyel hipertansiyon da literatürde sıkça karşılaşılan keskin görüş ayrılıkları nedeniyle, tanı kriterlerindeki çok sayıda eşanlamlı ve değişkenliklerden kaynaklanan raporlama tutarsızlıkları ile karşılaşmaktadır. Bu durum, hastalığın farklı adlarla tanımlanmasına neden olmuştur. ³

 

Bunlardan bazıları; 

 

• Endarteritis Pulmonalis Deformans - Akciğer Arterlerinin İnflamatuvar Tıkanması, Dr. Julius Klob (15.02.1831-18.08.1879)
• Blood Pressure In Pulmonary Tuberculosis - Akciğer Tüberkülozunda Kan Basıncı, Richard J Cyriax
• Primary (Intrinsic/idiyopatik) Pulmonary Vascular Sclerosis -  Primer (Intrinsik/Birincil/İdiyopatik) Pulmoner Vasküler Skleroz, Dr. Ernst von Romberg (5.11.1865-18.12.1933)
• Ayerza's Disease - Ayerza Hastalığı,
• Ayerza's Syndrome - Ayerza Sendromu,
• Idiopathic Pulmonary Hypertension - İdiyopatik Pulmoner Hipertansiyon, 
• Arteriosclerosis of the Lesser Circulation - Küçük Dolaşımın Arteriosklerozu,
• Idiopathic Right Ventricular Hypertrophy - Idiyopatik Sağ Ventriküler Hipertrofi,
• Cardiacos Negros - Kara Kalp Hastalığı,
• Black Cardiac Disease - Kara Kalp Hastalığı,
• Pulmonary Raynaud's Disease - Pulmoner Raynaud Hastalığı,
• Pulmoner Hipertansiyon,

daha fazlası var ama bunlar sonuncuları:

• Primary Pulmonary Hypertension - Primer (Birincil) Pulmoner Hipertansiyon
• Pulmonary Arterial Hypertension - Pulmoner Ateriyel Hipertansiyon. 

 

1998 yılına kadar yapılan araştırmalar, pulmoner hipertansiyonun tek bir hastalık değil, birçok farklı hastalığı içine alan geniş bir hastalık grubu olduğunu gösterdi. Bu durum hem hastalığın teşhisinde hem de tedavisinde belirsizliklere neden oluyordu.

 

Bu belirsizlikleri gidermek ve hastalığı daha iyi tanımlamak için 1998'de Fransa'nın Evian kentinde 2. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu düzenlendi. Bu toplantıda, pulmoner hipertansiyon beş ana gruba ayrıldı. Bu yeni sınıflandırma, hastalığın farklı nedenleri ve oluşum şekillerine göre yapıldı.

 

Her hastalık grubunun oluşum şekli farklı olduğundan, tedavi yöntemleri de birbirinden farklıydı. Bu sınıflandırma sayesinde doktorlar:

 

• Hastaları daha doğru değerlendirebilir hale geldi
• Her hasta için en uygun tedaviyi belirleyebildi
• Hastalığın takibini daha etkili yapabildi

 

Önceden "Primer Pulmoner Hipertansiyon" (PPH) olarak adlandırılan hastalık, çok genel ve belirsiz bir tanım olduğu için hastalığın temel özelliklerini tam olarak açıklayamıyordu. Bu nedenle hastalığın adı, daha açık ve ayrıntılı bir tanımlama yapabilmek için "Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon" (PAH) olarak değiştirildi. Bu yeni isim, sadece nedeni bilinmeyen vakaları değil, benzer belirtiler gösteren ve damar yapısında benzer değişiklikler olan tüm hastaları kapsayan daha açık bir tanım getirdi.

 

 

 

2.42 PAH Herkesi Etkileyebilir, Kişi Seçmez!

 

2014 PAH, Yaş, Cinisyet, sosyal statü seçmeden herkesi etkileyebiliyor

 

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), her yaştan ve cinsiyetten insanı etkileyebilir, fakat bazı tetikleyici etkenler, hastalığın ortaya çıkma olasılığını artırır.

 

Genelde insanlar nadir bir hastalık tanısı aldıklarında, sanki korkunç bir şeymiş ya da toplumda ayıplanacak bir durumla karşılaşmışlar gibi düşünüp hastalıklarını gizleme eğiliminde olabiliyorlar.

Oysa ki, toplumda tanınmış bireyler ya da başka bir deyişle ünlüler, tanı almış hastalıklarını ve deneyimlerini paylaşarak çok değerli bir role sahip olabilirler. Şöyle ki:

 

• Hastalığın bilinirliğini artırabilirler: Kendi hikayelerini paylaşarak, toplumun nadir hastalıklar hakkında daha fazla bilgi sahibi olmasını sağlayabilirler.
• Diğer hastalara umut ve destek olabilirler: Aynı tanıyı almış veya alacak olan kişilere yol gösterici olabilir, onlara yalnız olmadıklarını hissettirebilirler.
• Kanaat önderi olabilirler: Kendi deneyimlerini paylaşarak, hem sağlık profesyonellerine hem de politika yapıcılara hastalığın gerçek yüzünü gösterebilirler.
• Araştırmalara katkıda bulunabilirler: Hastalıklarını açıkça konuşarak, araştırmacıların daha fazla ilgi göstermesini ve potansiyel tedavilerin geliştirilmesini teşvik edebilirler.
• Toplumsal farkındalığı artırabilirler: Hastalıklarını normalleştirerek, toplumun nadir hastalıklara karşı daha anlayışlı ve destekleyici olmasına yardımcı olabilirler.

 

Nadir hastalık tanısı alan bireylerin ve yakınlarının, toplumsal farkındalık yaratılması açısından hastalıklarıyla birlikte görünür olmaları ve toplumda bu konuda bir ses olmaları büyük önem taşımaktadır. Bu, hem kendi iyileşme süreçlerine olumlu katkı sağlayacak, hem de gelecekte aynı tanıyı alacak kişilere yol gösterici olacaktır. Unutmayalım ki, her paylaşılan deneyim, nadir hastalıklar konusunda atılmış büyük bir adımdır.

  

PAH ile Yaşamış Tanınmış Kişiler

 

Ina Balin (1937-1990): Amerikalı sahne, sinema ve televizyon oyuncusu olan Ina Balin, 12 Kasım 1937’de Brooklyn, New York’ta doğdu ve 20 Haziran 1990’da New Haven, Connecticut’ta hayatını kaybetti. 1960 yapımı From the Terrace filmindeki performansıyla tanınan Balin, bu rolüyle iki Altın Küre Ödülü’ne aday gösterilmiş ve birini kazanmıştır. ³⁰⁰

 

Natalie Maria Cole (1950-2015): Amerikalı şarkıcı, söz yazarı ve oyuncu olan Natalie Cole, caz efsanesi Nat King Cole’un (1919-1965) kızıydı. 1970’lerin ortasında This Will Be (An Everlasting Love), Inseparable ve Our Love gibi hit şarkılarıyla büyük başarı elde etti. Kariyeri boyunca dokuz Grammy Ödülü kazanan Cole, dünya çapında 30 milyondan fazla albüm sattı. ^65,301

 

Chloe Temtchine (d. 1983): Amerikalı şarkıcı, söz yazarı ve konuşmacı Chloe Temtchine, Pulmoner Hipertansiyon (PH) ve Pulmoner Veno-Oklüzif Hastalık (PVOD) teşhisi aldıktan sonra hayatını bu nadir hastalıklar konusunda farkındalık yaratmaya adadı. Müzik kariyerini sürdürürken bir yandan da PH topluluğunun, organ bağışının ve akciğer naklinin önde gelen savunucularından biri haline geldi.
2020 yılında geçirdiği çift akciğer nakli sonrasında kendi deneyimlerini paylaşmaya başladı. Özellikle "Super Brave" adlı röportaj serisiyle PH hastalarının sesini dünyaya duyurdu. Sanatını toplumsal farkındalık için kullanan Temtchine, kendi mücadelesinden ilham alarak bestelediği "Be Brave" şarkısıyla geniş kitlelere ulaştı. Şarkı, yayınlandığı ilk üç ay içinde 150.000'den fazla dinleyiciye ulaşarak hastalık konusundaki farkındalığı artırmada önemli bir rol oynadı. ²⁹⁹

 

Hastalığı Kabullenmek ve Yeni Bir Başlangıç

 

“Kendinize neden ben? Ne yaptım da başıma geldi?” diye sormak yerine, hastalığınızı kabul edip en kısa sürede hayatınızda yeni bir sayfa açmanız en doğru adım olacaktır. PAH, kimseyi ayırt etmez ve yaş farkı gözetmez. Önemli olan, erken teşhis, doğru tedavi ve mücadele azmiyle hayata tutunmaktır.

 

 

2.43- PAH’ın Tarihçesine Yönelik Bilgilendirme Serimiz Tamamlandı, İlginiz İçin Teşekkür Ederiz

 

PAHSSc

 

 

Kaynakça:

1. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
2. A Century of Pulmonary Hemodynamics
3. Primary Pulmonary Hypertension - 1955
4. ROMBERG, E.: Ueber Sklerose der Lungenarterien.- Deutsches Archiv Für Klinische Medizin. v.48.1891
5. A tribute: Abel Ayerza and pulmonary hypertension | European Respiratory Society 
6. Makaleyi okurken karşılaştığınız bilemediğiniz tıbbi bilgiler için lütfen sizin için hazırladığımız Pulmoner Hipertansiyonda Yer Alan Aktörler bölümümüzü inceleyiniz.
7. 2015 ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Kılavuzu
8. The changing face of pulmonary hypertension diagnosis: a historical perspective on the influence of diagnostics and biomarkers - Jenny L. Hewes, Ji Young Lee, Karen A. Fagan, Natalie N. Bauer, 2020
9. Pulmonary Hypertension - John H. Newman - 2005 - American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
10. Thin Air, Thick Vessels: Historical and Current Perspectives on Hypoxic Pulmonary Hypertension
11. The Origin of Echocardiography - PMC
12. André F. cournand: Father of clinical cardiopulmonary physiology
13. Cournand and Richards: Pioneers in cardiopulmonary physiology - Hektoen International
14. 60th Anniversary of Cardiac Surgery Celebrated at NewYork-Presbyterian/Columbia University Medical Center | NYP
15. History of Right Heart Catheterization: 100 Years of Experimentation and Methodology Development
16. The History of the Bellevue Hospital Chest Service (1903–2015)
17. Cardiac catheterization | Benefits, Risks & Procedure | Britannica
18. Victor Eisenmenger (1864–1932): The man behind the syndrome - Martin Duke
19. The evolution of Eisenmenger's eponymic enshrinement - American Journal of Cardiology
20. Primary pulmonary arterial hypertension: A look back - Alfred P Fishman - 2004 - ScienceDirect
21. The-PHA-Story-A-Detailed-History-1987-1999
22. Cardiac Cath Labs: Their Origins and Their Future - ScienceDirect
23. Pulmonary Hypertension - PMC
24. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 1 (MÖ. - 1891)
25. The Slow Evolution of Blood Pressure Monitoring - PMC.
26. Pulmonary Hypertension: Revisiting the Historical Facts
27. The Electrocardiogram at 100 Years: History and Future | Circulation
28. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1924 - NobelPrize.org
29. La Tensión arterial en la Tuberculosis Pulmonar - Tesis doctoral de Camilo M. Marty - 1909
30. Syphilis, Sex and Psychiatry, 1789–1925: Part 2 - Robert M Kaplan, 2010
31. The First Catheterization - The Hospitalist
32. Werner Forssmann - Wikipedia
33. Werner Forssmann: A Pioneer of Cardiology - ScienceDirect
34. Fritz Bleichröder (1875-1938) -  second.wiki
35. (PDF) Clinicians as effective researchers
36. Physiologisch-chirurgische Beobachtungen bei Cholera-Kranken -.JF Dieffenbach
37. Johann Friedrich Dieffenbach
38. Werner Forssmann and the dangerous Self Experiment of Cardiac Catheterization | SciHi Blog
39. Hipertensión pulmonar. Regreso al futuro | Revista Española de Cardiología
40. Plućna hipertenzija — Википедија
41. Klob J. Endarteriitis pulmonalis deformans. Wochenblatt der Zeitschrift der kk Gesellschaft der Aerzte Wien. 1865
42. The Pathology of Hypertensive Pulmonary Vascular Disease | Circulation
43. Diagnosis and management of pulmonary hypertension over the past 100 years
44. Thin Air, Thick Vessels: Historical and Current Perspectives on Hypoxic Pulmonary Hypertension - PMC
45. SIMS Deltec, Inc (bioprocessonline.com)
46. Historical perspective on heart function: the Frank–Starling Law - PMC
47. Primary pulmonary hypertension: I. Clinical and hemodynamic study - ScienceDirect
48. Federación Argentina De Cardiología - Sus Orígenes Como Especialidad
49. PULMONARY HYPERTENSION - PMC
50. British Cardiology in the 20th Century - 2000
51. Schistosomiasis - Wikipedi
52. (PDF) Schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension: A systematic review
53. Şistozomiyaz (Üriner)
54. History of schistosomiasis (bilharziasis) in humans: from Egyptian medical papyri to molecular biology on mummies - PMC
55. Schistosoma haematobium - Wikipedia
56. Jean-Paul Richalet - The invention of hypoxia -2021
57. Prostaglandin | Definition, Function, Synthesis, & Facts | Britannica
58. Prostaglandins: What It Is, Function & Side Effects
59. Denis Jourdanet (1815–1892) and the Early Recognition of the Role of Hypoxia at High Altitude
60. Acetylcholine | Definition, Function, & Facts | Britannica
61. Genetics of primary pulmonary hypertension - ScienceDirect
62. The Pulmonary Circulation of Some Domestic Animals at High Altitude:
63. The Effect Of Acetylcholine On The Human Pulmonary Circulatıon Under Normal And Hypoxic Conditions - Pmct
64. Pulmonary Hypertension by the Method of Paul Wood - ScienceDirect
65. Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Tied to Natalie Cole's Death
66. The Eisenmenger Syndrome - Paul Wood
67. High-altitude Pulmonary Hypertension: an Update on Disease Pathogenesis and Management
68. Pulmonary hypertension: Past, present and future - PMC - Robyn J. Barst - 2008
69. Historia del compromiso cutáneo de la esclerosis sistémica - 2013
70. Blalock–Thomas–Taussig shunt - Wikipedia
71. Dr. Gıyasettin ÇETİNTAŞ - Uzmanlık Tezi - 1991
72. The Origin of Echocardiography - PMC
73. A concise history of echocardiography: timeline, pioneers, and landmark publications 
74. Skin Information and Facts | National Geographic
75. The definition of pulmonary hypertension: history, practical implications and current controversies - PMC
76. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension | European Heart Journal | Oxford Academic
77. Swan, Ganz, and Their Catheter: Its Evolution Over the Past Half Century
78. Post-marketing withdrawal of anti-obesity medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review
79. Aminorex - Wikipedia
80. (PDF) Temporal trends in pulmonary arterial hypertension: Results from the COMPERA registry
81. Nüfus İstatistikleri Portalı
82. Aminorex to Fen/Phen | Circulation
83. Primary  Pulmonary  Hypertension - Report On A Who Meeting 1973
84. Surgical treatment for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: an historical perspective - PMC
85. Surgical Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Pulmonary Thromboendarterectomy - PMC
86. The History of Cardiopulmonary Bypass: Medical Advances - American College of Cardiology
87. Part I. The Development of the First Successful Heart-Lung Machine
88. The Transplantation and Replacement of Thoracic Organs: The Present Status - 1990
89. Aspirin - Wikipedia
90. Sir John Vane - PMC (nih.gov)
91. John R. Vane (1927–2004) | Nature
92. Sir John Robert Vane - The Lancet
93. Vücudumuzdaki Toplam Damar Uzunluğu Şok Ediyor! - Sözcü (sozcu.com.tr)
94. Drug-induced pulmonary arterial hypertension: a recent outbreak | European Respiratory Society (ersjournals.com)
95. Long-term safety of a new formulation of epoprostenol in pulmonary arterial hypertension | European Respiratory Society (ersjournals.com)
96. Sir John Vane 1927–2004 | European Heart Journal | Oxford Academic
97. John R. Vane (1927–2004) | Hypertension (ahajournals.org)
98. The Royal Society - Sir John Robert Vane - 2006
99. Sir John Vane | The Independent | The Independent
100. History of aspirin - Wikipedia
101. Role of prostacyclin in pulmonary hypertension - PMC (nih.gov)
102. Prostacyclin: An Inflammatory Paradox - PMC (nih.gov)
103. Epoprostenol - VikiProjeMed (mdwiki.org)
104. (PDF) The mechanistic basis for prostacyclin action in pulmonary hypertension (researchgate.net)
105. How has epoprostenol changed the outcome for patients with pulmonary arterial hypertension? - Barst - 2010 - International Journal of Clinical Practice - Wiley Online Library
106. Intravenous prostacyclin-analogue therapy in pulmonary arterial hypertension – A review of the past, present and future -2021
107. A Nobel Prize Winner Who Triggered a Revolution in Therapy | Advances in Pulmonary Hypertension (allenpress.com)
108. In the Pantheon of PH Research, Tim Higenbottam Sets the Pace | Advances in Pulmonary Hypertension (allenpress.com)
109. Organ transplantation - Wikipedia
110. The first successful combined heart–lung transplantation - The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery (jtcvs.org)
111. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study - PubMed (nih.gov)
112. Pulmonary Hypertension: Basic Science to Clinical Medicine | SpringerLink
113. Jacobs - Diagnostic strategy and long-term treatment outcoms in IPAH.pdf - (nvalt.nl) - 2014
114. Prostacyclin-induced acute pulmonary vasodilation in primary pulmonary hypertension. | Circulation (ahajournals.org) - 1982
115. Prostacyclin and Prostaglandin E1 for Severe Idiopathic Pulmonary Artery Hypertension - The Lancet - 1980
116. Nitric oxide discovery Nobel Prize winners | European Heart Journal | Oxford Academic (oup.com)
117. Unraveling the mystery of nitric oxide: Nobel prize winners Robert Furchgott, Louis Ignarro, and Ferid Murad | The Ukrainian Biochemical Journal (ukrbiochemjournal.org)
118. Nitrik Oksidin Kalp İşlevleri Üzerine Etkisi | Makale | Türkiye Klinikleri (turkiyeklinikleri.com)
119. El Nobel para el óxido nítrico. La injusta exclusión del Dr. Salvador Moncada | Revista Española de Cardiología -1999 (revespcardiol.org)
120. Alfred Nobel - Vikipedi (wikipedia.org)
121. Nitric oxide discovery Nobel Prize winners | European Heart Journal | Oxford Academic (oup.com)
122. Dünya Pulmoner Hi̇pertansi̇yon Gününün Tari̇hçesi̇ - 2024.04.27 (pahssc.org.tr)
123. Sarı Kantaron Pulmoner Hipertansiyona yol açabilir (pahssc.org.tr)
124. Bitkisel ürünler masum deği! Doğru ellerde üretilmeyen kanola yağı pulmoner hipertansiyona neden oluyor! (pahssc.org.tr)
125. Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Disease: History and Analysis of the Clinical Utility of the Relationship - PMC (nih.gov)
126. The International Conferences on Endothelin (endothelins.com)
127. Primary pulmonary hypertension: I. Clinical and hemodynamic study - ScienceDirect - 1951
128. Drug-induced pulmonary arterial hypertension: a primer for clinicians and scientists - PMC (nih.gov)
129. Fenfluramine - an overview | ScienceDirect Topics
130. Valvular Heart Disease Associated with Fenfluramine–Phentermine | New England Journal of Medicine (nejm.org)
131. Valvular Heart Disease Associated with Dexfenfluramine | New England Journal of Medicine (nejm.org)
132. Pulmonary hypertension and fenfluramine - PubMed (nih.gov)
133. Primary pulmonary hypertension and fenfluramine use. | Heart (bmj.com)
134. Drug-Induced PH: Causes, Treatment and Predictions - Pulmonary Hypertension Association (phassociation.org)
135. Appetite-Suppressant Drugs and the Risk of Primary Pulmonary Hypertension | New England Journal of Medicine (nejm.org)
136. Long-term weight control study. I (weeks 0 to 34). The enhancement of behavior modification, caloric restriction, and exercise by fenfluramine plus phentermine versus placebo - PubMed (nih.gov)
137. How Fen-Phen, A Diet 'Miracle,' Rose and Fell - The New York Times (nytimes.com)
138. Michael Weintraub Obituary (1939 - 2018) - Rochester, NY - Rochester Democrat And Chronicle (legacy.com)
139. FDA officer walked ethical line in promoting fen-phen (theledger.com)
140. Aminorex Patent - US3161650A - 2-amino-5-aryloxazoline products - Google Patents
141. DEA warns on Diet Pills (foxsanantonio.com)
142. Fen-Phen Doc Guilty of Web Prescriptions - ABC News (go.com)
143. After Fen-Phen - Newsweek
144. Attempting to lose weight - American Journal of Preventive Medicine (ajpmonline.org)
145. Fenfluramine Anorexients and Anesthesia - David E Oeser - 1996
146. THE NEW MIRACLE DRUG? | TIME
147. Endothelial cells in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension | European Respiratory Society (ersjournals.com)
148. Titck - Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu - VELETRI
149. NT-proBNP reflects right ventricular structure and function in pulmonary hypertension | European Respiratory Society (ersjournals.com)
150. (PDF) Biomarkers in Pulmonary Arterial Hypertension (researchgate.net)
151. CADD 5100 HF #K853584 510(k) Premarket Notification (fda.gov) - 1985
152. Ayşegül için gözyaşı
153. Epoprostenol (Veletri®, Caripul®): A Review of Its Use in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension | American Journal of Cardiovascular Drugs (springer.com)
154. Evaluation of a New Formulation of Epoprostenol Sodium in Japanese Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (EPITOME4) - PMC (nih.gov)
155. Genetic Aspects of Pulmonary Hypertension - Jane Morse (grantome.com)
156. The American Thoracic Society - Obituary - Jane Morse (thoracic.org)
157. https://www.pahssc.org.tr/haber/925/ailesel-pulmoner-arteriyel-hipertansiyon-geninin-kesfi-bmpr2-mutasyonu-2000-dr-jane-h-morse
158. Genetic aspect of pulmonary arterial hypertension (tandfonline.com)
159. The historical evolution of the six-minute walk test as a measure of functional exercise capacity: a narrative review - Ubuane - Journal of Xiangya Medicine (amegroups.org)
160. ATS Statement | Guidelines for the Six-Minute Walk Test | American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (atsjournals.org)
161. Bicycle Ergometer, Bouny’s, 1896 | PFT History (pftforum.com)
162. PH Gündem - 6. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu (6. WSPH) (Dr. Ümit Yaşar Sinan, Dr. Murat Meriç Dr. Deniz Kaptan Özen) (tkd.org.tr)
163. Dünya 6. ph sempozyumu raporu - Niceproceedings.pdf (pahssc.org.tr)
164. Classification of Functional Capacity and Objective Assessment - Professional Heart Daily | American Heart Association
165. The Classification of Pulmonary Arterial Hypertension (medscape.org)
166. Bosentan - Erişkin - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (fda.gov)
167. Bosentan - Çocuk - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (fda.gov)
168. Pulmoner arteryel hipertansiyon tedavisine güncel yaklaşım ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Kliniği’nin deneyimi - Dr. Meral Kayıkçıoğlu, Dr. Hakan Kültürsay - 2009
169. Treprostinil - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (fda.gov)
170. Zeynep Ece ARDIÇ (1992 - 2006) (pahssc.org.tr)
171. 肺高血圧症患者会-PAHの会 (pha-japan.ne.jp)
172. Introducing the PH Association from Japan - a new associated member of PHA Europe
173. PAHSSc Dergi Nefes - Aralık 2021 - Sayı 2 - S24
174. Türk Eczacıları Birliği - Aktif Etkin Madde Listesi - 2019
175. 25 Kasım 2005 Tarihl, Türk Eczacılar Birliği Duyurusu (kocaelieo.org.tr)
176. TBMM'nin açılımı "Türkiye Büyük Millet Meclisi (TBMM) - Organ Bağışında Belçika Modeli Yasa Teklifi - TBMM - 2009
177. ‘Yetim hastalıklar’a tek çatı geliyor (medimagazin.com.tr)
178. Anjiyo - Vikipedi (wikipedia.org)
179. History of Coronary Balloon Angioplasty and Current Indications | Thoracic Key
180. Pulmoner tromboendarterektomi - Bedrettin Yıldızeli - Anadolu Kardiyoloji Dergisi - 2010
181. Delay in recognition of pulmonary arterial hypertension: factors identified from the REVEAL Registry - PubMed (nih.gov)
182. A Short Hstory of Blood Pressure Measurement - 1977
183. Die galvanometrische Registrirung des menschlichen Elektrokardiogramms, zugleich eine Beurtheilung der Anwendung des Capillar-Elektrometers in der Physiologie | Pflügers Archiv - European Journal of Physiology (springer.com)
184. Frengi - Vikipedi (wikipedia.org)
185. Primary pulmonary arterial hypertension - 2004 (core.ac.uk)
186. The first cardiac catheter - 2014 (jvascsurg.org)
187. Cournand and Richards: The Nobel Prize | Annals of the American Thoracic Society (atsjournals.org)
188. Henry Tidy - Ayerza's Disease, Silicosis, And Pulmonary Bilharziasis - 1949 - brmedj03680-0011.pdf (nih.gov)
189. Tolazoline (Priscoline) - Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs
190. Acetylcholine (Miochol) Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs
191. Echo and Narcissus - Wikipedia
192. Ultrasound - Wikipedia
193. 2024 - Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Uzlaşı Raporu - TTD
194. Chronic Unilateral Pulmonary-Artery Thrombosis -1965 | 10.1056/NEJM196506102722302_Sci-hub (pismin.com)
195. Balloon Atrial Septostomy: History and Technique - PMC (nih.gov)
196. Creation of an atrial septal defect without thoracotomy. A palliative approach to complete transposition of the great arteries - 1966 - PubMed (nih.gov)
197. Atrial septostomy as palliative therapy for refractory primary pulmonary hypertension - 1983 - PubMed (nih.gov)
198. Life Magazine 27 May 1966
199. 2009 - Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension | European Respiratory Society - (ersjournals.com)
200. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension | European Respiratory Society (ersjournals.com)
201. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension | European Respiratory Society (ersjournals.com)
202. 2004 ESC Guidelines Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology | Vitor Garcez Clapp - Academia.edu
203. Aminorex and pulmonary hypertension. A review. - Hans Peter Gurtner - 1985 -Literature - CNGBdb
204. Anorexigen-Associated Pulmonary Arterial Hypertension and the Serotonin Hypothesis: A Story Worth Telling | Advances in Pulmonary Hypertension
205. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension - 2001
206. Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu - 2014 - TKDA_42_50_1_4.pdf
207. Primary Pulmonary HypertensionA Pathologic Study of the Lung Vesselsin 156 Clinically Diagnosed Cases - WAGENVOORT - 1970
208. PAHSSc -11- von Euler, Hipoksi ile Pulmoner Hipertansiyon Arasındaki Nedensel İlişkiyi Tanımlandı
209. (PDF) Yedikule Organ Nakli Merkezinin erken dönem akciğer nakli sonuçları: Üç yıllık deneyimimiz Early period lung transplantation results of Yedikule Organ Transplantation Center: our three-year experienceSIMS Deltec, Inc
210. Siklosporin - Vikipedi
211. Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
212. (PDF) Yedikule Organ Nakli Merkezinin erken dönem akciğer nakli sonuçları: Üç yıllık deneyimimiz Early period lung transplantation results of Yedikule Organ Transplantation Center: our three-year experience
213. Tam 21 yıldır bir çocuğun akciğerleri ile nefes alıyor! - Son Dakika Haberleri Milliyet
214. SABAH - 24/06/2004 - 300 bin Euro'luk akciğer nakli için 1 haftası kaldı
215. SABAH - 09/11/2004 - Akciğer nakli ile hayata döndü
216. Yeni Bir ‘Kalp’ İçin Kimse Yok Mu?
217. Oksijeni çantada - Takvim
218. Türk Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Dergisi Yıl : 2011 Cilt : 19 Sayı : 3
219. Akciğer Transplantasyonu Tarihçesi - Dr. Gül Dabak, Dr. Ömer Şenbaklavacı - ASYOD - Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2020; 8 (1): 7-19
220. Akciğer nakliyle yeniden doğdular - Yaşam Haberleri - 20.03.2009
221. SÜREYYAPAŞA'DA AKCİĞER NAKLİ - İstanbul Tabip Odası - Ağustos 24, 2010
222. Akciğer nakli bu kez başarılı oldu - Son Dakika Haberleri İnternet - 08.03.2009
223. Devlet hastanelerinde ilk akciğer nakli! - Son Dakika Haberler - 07.03.2009
224. Nakil akciğerle A gribini yendi - Yaşam Haberleri
225. Akciğer nakli ile ikinci hayat - Yaşam Haberleri Amaç bu şekilde hastaneden taburcu edilen hastaların sayısını artırmak
226. PAHSSc - Türkiye'nin Akciğer Nakli Tarihine Yolculuk
227. The first lung transplant in man (1963) and the first heart transplant in man (1964) - ScienceDirect
228. PAHSSc - Türkiye'de Akciğer Naklinin Tarihçesi
229. A Comparison of Continuous Intravenous Epoprostenol (Prostacyclin) with Conventional Therapy for Primary Pulmonary Hypertension | New England Journal of Medicine - 1996
230. Ex Vivo Lung Perfusion: A Review of Current and Future Application in Lung Transplantation - PMC - 2022
231. Ex vivo lung perfusion - PMC - 2021
232. National data - OPTN - 21 Kasım 2024
233. TTDISKDS KAMU - 21 Kasım 2024
234. La colza mató a mi hijo camino del hospital, en brazos de su madre
235. Rapeseed oil - Wikipedia
236. Kadın Kalbine Hanımeli | Prof. Dr. Meral Kayıkçıoğlu uyarıyor: Beslenme, bitkisel ürünler hastalık gelişiminde tetikleyici de olabiliyor. Buna güzel bir örnek... | Instagram
237. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998 - Press release - NobelPrize.org
238. Historical origins of the discovery of mammalian nitric oxide (nitrogen monoxide) production/physiology/pathophysiology - ScienceDirect
239. FDA - Viagra - 1998 - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
240. FDA - Revation - 2005 - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
241. FDA - Remodulin - 2002 - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
242. FDA - Flolan - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
243. FDA - Veletri - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
244. Angioplasty - Wikipedia
245. Charles Dotter and the fiftieth anniversary of endovascular surgery - 2015
246. Percutaneous Balloon Valvuloplasty: A New Method for Treating Congenital Pulmonary-Valve Stenosis | New England Journal of Medicine - 1982
247. Balloon angioplasty in the treatment of pulmonary hypertension caused by pulmonary embolism - 1988 - PubMed
248. Balloon Pulmonary Angioplasty for Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension - 2001
249. Balloon Pulmonary Angioplasty: State of the Art - 2020
250. Refined Balloon Pulmonary Angioplasty for Inoperable Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension | Circulation: Cardiovascular Interventions - 2012
251. Balloon pulmonary angioplasty - Wikipedia
252. TKD 2019 Hiromi Matsubara MD. CV
253. Actelion - Wikipedia
254. Michael Weintraub, Director Office of Drug Evaluation V Center for Drug Evaluation and Research
255. 7/23/2000 – FDA officer advised diet-drug clinic about Fen-Phen – International Coalition for Drug Awareness
256. FDA Official's Enthusiastic Advice On Diet Pills Stirs Ethical Concerns - WSJ - 27/9/1999  
257. Fenfluramine Anorexients and Anesthesia - David E Oeser - 1996 - Internet Scientific Publications
258. Türk İlaç Rehberi - VELETRI 0.5 mg infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz (1 flakon) Kısa Ürün Bilgisi PDF Dosyası
259. TEB VE SSK ARASINDA YURTDIŞINDAN İLAÇ TEMİNİ İLE İLGİLİ PROTOKOL - İstanbul Eczacı Odası
260. Epoprostenol: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online
261. Türkiye Nüfusu
262. Bilecik Müftülüğü - Tevekkül: Allah’a Güvenmek
263. A Detailed Story of PHA: The Early Years 1987 – 1999
264. Resmi Gazete - 29.04.2006 - Tedavi Yardımına İlişkin Uygulama Tebliği tarihinde
265. 15.Ocak.2001 - TCMB - Gösterge Niteliğindeki Merkez Bankası Kurları
266. 15 Mart 2001 - TCMB - Gösterge Niteliğindeki Merkez Bankası Kurları
267. 13 Nisan 2001 - TCMB - Gösterge Niteliğindeki Merkez Bankası Kurları
268. 15 Mayıs 2001 - TCMB - Gösterge Niteliğindeki Merkez Bankası Kurları
269. 15 Haziran 2001 - TCMB - Gösterge Niteliğindeki Merkez Bankası Kurları
270. 2001 Türkiye ekonomik krizi - Vikipedi
271. Habertürk - 23.02.2021 -TL’de, borsa ve bankada 20 yılda ne değişti?
272. 22 Aralık 2000 - Resmi Gazete - 24268 - 2001 Yılı Asgari Ücretleri
273. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis - PubMed - 1999
274. ICD-10 Kodları Hakkında - 12 Haziran 2007 - Adana Eczacı Odası
275. Actelion - Wikipedia
276. Türk İlaç Rehberi - Bosentan - TRACLEER 125 mg 56 film tablet Kısa Ürün Bilgisi PDF Dosyası
277. TEB - Remoudulin - Treprostinil - Yurt dışı Aktif İlaç Listesi - 02.04.2021
278. Haber -3 - Milyonda bir görülen hastalık onu buldu ! | Güncel - 14.10.2006
279. Ventavis | European Medicines Agency (EMA)
280. FDA - Ventavis - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
281. Türk İlaç Rehber - VENTAVIS 10 mcg/ml NEBULIZATOR için solüsyon içeren 30 ampül Ruhsat Bilgileri
282. Aerosolized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension - PubMed -1996
283. Prostacyclin and iloprost in aerosol form in severe pulmonary hypertension - PubMed - 1998
284. Inhaled iloprost to treat severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial. German PPH Study Group - PubMed - 2000
285. PAHSSc - Dünya Pulmoner Hipertansiyon Toplantıları
286. (görüntülü Bülten Dağıtımı) Pascal Nouma, Pulmoner Hipertansiyona Dikkat Çekti | Haber
287. PHAE-MariposaNews-2010-spring-n1
288. Adempas (riociguat) FDA Approval History - Drugs.com
289. FDA - Adempas - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
290. Türk İlaç Rehber - ADEMPAS 1.5 mg 42 film kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi PDF Dosyası
291. CTEPH Awareness Day is November 18th (pulmonaryhypertensionrn.com)
292. Bayer's Breathless Moments Contest Won By Patricia Middings (lungdiseasenews.com)
293. Dünya KTEPH gününde Pulmoner Hipertansiyon farkındalığı için İstanbul Boğaz köprüleri Mor renk ışıkla aydınlatıldı (pahssc.org.tr)
294. PAHSSc - Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH)
295. PAHSSc - Eisenmenger Sendromu Nedir
296. PAHSSc Skleroderma
297. PAHSSc - Akciğer Nakli
298. Pascal Nouma, Pulmoner Hipertansiyon Derneği'nin, '5 Mayıs Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü'... - Son Dakika - 06.05.2014
299. Chloe Temtchine - Wikipedia
     
300. Ina Balin - Wikipedia
301. Natalie Cole - Wikipedia
302. ‘Yetim hastalıklar’a tek çatı geliyor - Medimagazin - 29.07.2011
303. PAHSSc - 'Hademe' Vivien Theodore Thomas (1910-1985), Blalock-Thomas-Taussig Şantı ya da Blalock Operasyonu
304. Fornovo Muharebesi - Vikipedi

  

 Bölüm 1 - Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi (MÖ. - 1891)

 1- PAH Nedir? Ayrıntılı Bir Anlatımla

 PAH ÖZET

---

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / KASIM 2019
Önceki güncelleme: Kamil Hamidullah / OCAK 2025
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / ŞUBAT 2025

---