PULMONER ARTERİYEL HİPERTANSİYONUN TARİHÇESİ - BÖLÜM 2 (1891 - )

Dedektif Bilim insanları, Nefes Kesen Gizemli Katil 'Primer Pulmoner Hipertansiyonun' Peşinde

 

 

Pulmoner hipertansiyon (PH), pulmoner arterlerde yüksek kan basıncı ile karakterize nadir, ilerleyici ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden pulmoner arteriyel hipertansiyon yerine sıkça kullanılan ama aslına dünya nüfusunun yaklaşık %1'ini etkileyen, farklı neden ve tedavi yaklaşımları nedeniyle beş ana gruba ayrılan akciğer yüksek tansiyonu durumlarını ifade eder. Bu gruplar içinde nadir görülen formlar da bulunmaktadır. ²⁶

 

Alfred Paul Fishman (1918 -2010), Primer Pulmoner Hipertansiyon'un (PAH) tarihini, kalp kateterizasyonunun klinikte kullanılmaya başlandığı 1950'ler öncesi ve sonrası olmak üzere iki döneme ayırmıştır. Bu ayrım, PAH teşhisinde yaşamsal bir dönüşümü temsil eder. Kateterizasyon sayesinde PAH'ın tanı süreci, PAH'ın otopsi ile tanılanmasından hastaların yaşarken tanılanmasına evrilmiştir. Bir sonraki önemli aşama, PAH için tedavilerin geliştirilmesinden önceki ve sonraki süreçlerdir. Kateterizasyonun kullanımıyla birlikte tıbbi ilerlemeler de hız kazanmıştır. PAH'ın klinik tanı ve tedavisindeki gelişmelere bizzat tanıklık etmiş Dr. Fishman ve PAH'ın genetik yönlerini inceleyen çalışmalarıyla tanınmış ve aynı zamanda tıp tarihçisi kimliğiyle bu hastalığın tarihsel sürecini detaylı bir şekilde belgelemiş Dr. John H. Newman (1945-2024)'ın araştırmalarına dayanarak, PAH'ın tarihsel gelişimini sizlerle paylaşıyoruz ve bu konudaki derin çalışmaları için kendilerine teşekkür ediyoruz. 

  

PAH'ın tarihçesini detaylı olarak incelemeden önce, bu alanda çığır açıcı çalışmalar yapmış olan Robyn Joan Barst (1950-2013)'ın görüşlerine yer vermek istiyoruz. Dr. Barst, PAH'a özgü ilk tedavi olan epoprostenolün geliştirilmesindeki katkılarıyla "Epoprostenıl tedavisinin annesi" unvanıyla anılmaktadır. Onun PAH hakkındaki özet bilgileri, hastalığın temel özelliklerini anlamak açısından son derece değerlidir. Bununla birlikte, tıbbi bilginin sürekli geliştiğini göz önünde bulundurarak, Dr. Barst'ın sunduğu istatistiksel verileri, en güncel kaynak olan 2022 ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavisi Kılavuzları (2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension)'na göre güncelledik. Bu şekilde, hem tarihsel perspektifi koruyarak hem de güncel bilgileri sunarak, PAH hakkında kapsamlı ve güncel bir ön bilgilendirme sağlamayı amaçlıyoruz. ^68,76 

 

 

Dr. Barst, Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), akciğer damarlarındaki basıncın ve direncin aşırı artması ile karakterize edilen, ilerleyici ve ölümcül bir hastalıktır. Bu hastalık, sağ kalp yetmezliğine ve nihayetinde hayatı tehdit eden durumlara yol açabilir.

 

Pulmoner hipertansiyon, dünya genelinde mevcut tahminlere göre her yüz kişiden birini etkileyen geniş bir hastalık yelpazesini ifade eder ve önemli bir küresel sağlık sorunudur. Tüm yaş grupları etkilenir. 

 

Not: Tabloda kullanılan Pulmoner Hipertansiyon gruplarının dağılımı, 2012 yılında yapılan "Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tanınmasındaki Gecikme: REVEAL Kayıt Defterinden Belirlenen Faktörler" (Delay in recognition of pulmonary arterial hypertension: factors identified from the REVEAL Registry) çalışmasından alınmıştır. ¹⁸¹  

 

2022 ESC/ERS Kılavuzlarına göre güncellenmiş PH grupları ve istatistikler şöyledir:

  

Grup 1, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), yetişkinlerde yıllık yeni vaka sayısı olarak milyonda 6 kişi insidansı ve toplam nüfustaki PAH'lı hasta sayısı milyon yetişkin başına 48-55 arasında prevalansı ile pulmoner hipertansiyonun nadir görülen bir alt grubudur. PAH hastalarının sadece küçük bir yüzdesi (%6) ailesel geçmişe (FPAH) sahiptir ve bu hastaların yaklaşık %20'sinde genetik bir yatkınlık bulunmaktadır. İdiyopatik PAH alt grubu, Grup 1'in yaklaşık %50-%60'ını oluşturmaktadır. Ayrıca Grup 1, pulmoner hipertansiyon popülasyonunun %3'ünü oluşturmaktadır. Ayrıca, 2000'li yıllardan önce PAH’ın insidansının milyonda 1 olduğu da unutulmamalıdır. Gerek farkındalık artışı gerekse tanılamada geliştirilen sistemler ve teknolojiler sayesinde daha çok hastaya ulaşılmaya başlanmıştır. ^76,181

 

Not: 

2023 yılı itibarıyla Türkiye'nin nüfusu 85,372,377 kişidir. Hesaplamalar, verilen oranlar ve Türkiye'nin 2023 nüfusuna dayanarak yapılmıştır. ⁸¹ 

 

       1. PAH insidansı: İnsidans = Yıllık Yeni Vaka Sayısı / Toplam Nüfus x 1.000.000

                                   Yıllık Yeni Vaka Sayısı= PAH İnsidans x Toplam Nüfus ÷ 1.000.000

            PAH insidansı = (6 × 85,372,377 ÷ 1,000,000 = 512.23 ≈ 512 kişi yılda görülen yeni vaka sayısı

 

       2. PAH Prevalansı: Prevalans Hesaplaması= (Prevalans aralığı / Milyon) x Toplam Nüfus 

                                  Prevalans aralığı: 48-55 kişi / milyon x  85.372.377
                                 PAH hasta sayısı:

                                       Alt sınır: 85,372,377 × 48 ÷ 1,000,000 = 4,097 kişi toplumda görülme sıklığı
                                      Üst sınır: 85,372,377 × 55 ÷ 1,000,000 = 4,695 kişi toplumda görülme sıklığı

                                    Ortalama: 85,372,377 x ((48+55)/2)/1000000) = 4,396 kişi toplumda görülme sıklığı

 

       3. Ailesel PAH (FPAH): Toplam PAH'ın %6'sı Alt sınır: 4,097 × 0.06 = 246 kişi Üst sınır: 4,695 × 0.06 = 282 kişi

 

       4. Genetik yatkınlığı olanlar: Toplam PAH'ın %20'si Alt sınır: 4,097 × 0.20 = 819 kişi Üst sınır: 4,695 × 0.20 = 939 kişi

 

       5. İdiyopatik (Nedeni Bilinmeyen) PAH: Grup 1'in %50-60'ı Alt sınır: 4,097 × 0.50 = 2,049 kişi Üst sınır: 4,695 × 0.60 = 2,817 kişi

 

Avrupa Nadir Hastalıklar Organizasyonu’na (EURORDIS) göre, bir hastalığın nadir kabul edilebilmesi için 2,000 kişide bir ya da daha az sıklıkta görülmesi gerekir. Bu tanımı temel alarak, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon’un (PAH) prevalansını inceleyelim ve hastalığın görülme sıklığını değerlendirerek nadir bir hastalık olup olmadığını belirleyelim.

 

Previlansın nüfusa oranı: 4,695 / 85,372,377 ≈ 0.000055 (yüzbinde beş), bu da yaklaşık 20.000 kişide bir kişiye denk gelir, çünkü 0.000055 × 20,000 ≈ 1'dir. Bu durum, PAH'nin nadir görülen bir hastalık olduğunu göstermektedir. 
                                 

 

Grup 2, sol kalp hastalığı ile ilişkili pulmoner hipertansiyon, pulmoner hipertansiyonun en sık görüldüğü gruptur ve pulmoner hipertansiyon popülasyonunun yaklaşık %68'ini oluşturur. ¹⁸¹ 

 

Grup 3, akciğer hastalıklarına ve/veya hipoksiye bağlı pulmoner hipertansiyon, pulmoner hipertansiyonun nispeten sık görüldüğü bir gruptur ve pulmoner hipertansiyon popülasyonunun yaklaşık %9'unu oluşturur. ^76,181

 

Bu grupta,

• İdiyopatik pulmoner fibrozda, ilk muayenede hastaların% 8-15'inde pulmoner hipertasniyon bildirilmiştir. 
• Hipoksi, >2500 m yükseklikte yaşayan tahmini 120 milyon insan için bir halk sağlığı sorunudur. İrtifa sakinleri PH ve kronik dağ hastalığı geliştirme riski altındadır. Bununla birlikte, PH ve sağ HF'nin yüksek irtifa topluluklarında ne ölçüde halk sağlığı sorunları olduğu belirsizliğini korumaktadır;

 

Grup 4, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH), yıllık yeni vaka sayısı olarak milyonda 2-6 kişi insidansı ve toplam nüfustaki milyonda KTEPH'li hasta sayısı olarak 26 ile 38 kişi arasında prevalansı ile pulmoner hipertansiyonun daha nadir görülen bir alt grubudur. Pulmoner hipertansiyon popülasyonunun yaklaşık %2'sini oluşturur. ^76,181

 

Grup 5, belirsiz/çoklu nedenli pulmoner hipertansiyon, pulmoner hipertansiyonun en sık görüldüğü gruplardan biridir ve pulmoner hipertansiyon popülasyonunun yaklaşık %15'ini oluşturur.. ^76,181

 

Öte yandan diğer bazı hastalıklarda da PAH'a rastlanılır:

 

• Portal hipertansiyonu olan hastaların %2-6'sında
• HIV hastalarının %0.46'sında

PAH gelişme riski yüksektir.

 

Bağ dokusu hastalıklarında ise PAH insidansı oldukça değişkendir:

• Skleroderma hastalarının %5-19'unda
• Sınırlı sklerodermalı hastaların %50'sine kadar varan oranlarda PAH görülebilir.
• Karışık bağ dokusu hastalığı olanlarda %10-45 oranında
• Sistemik lupus eritematozus hastalarında %1-14 oranında PAH bildirilmiştir.

 

Ayrıca, PAH insidansı geçmişte bazı iştah bastırıcı ilaçların kullanımına bağlı olarak değişkenlik göstermiştir. 1960'larda İsviçre, Avusturya ve Almanya'da aminoreks fumarat kullanımına bağlı bir PAH salgını yaşanmıştır. Sonrasında fenfluramin ve deksfenfluramin gibi ilaçların da PAH riskini artırdığı tespit edilmiştir.

 

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde devrim niteliğinde bir gelişme yaşanmıştır. 

PAH'a özgü tedavilerin geliştirilmesinden önce, idiyopatik PAH hastalarının ortalama yaşam süresi sadece 2.8 yılken, ⁶⁸  PAH'a özgü hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesiyle, hastaların prognozunda dramatik bir iyileşme gözlenmiş, hastaların yaşam kalitesini ve süresini önemli ölçüde iyileştirmiştir. Bu tedaviler sayesinde, idiyopatik PAH hastalarının üç yıllık sağkalım oranları %70 seviyelerin ulaşmıştır. ⁸⁰  Başka bir deyişle, daha önce 3 yıllık bir yaşam beklentisine dahi ulaşamayan hastalar, günümüzde %70'lere varan oranlarda 3 yıllık sağkalım şansına sahip olmuşlardır. Tüm bu gelişmeler, PAH'ın tarihinde son çeyrekte meydana gelmiş, hastalığın gidişatını değiştiren ve hastalar için yeni bir umut kaynağı olmuştur. Bu başarı, tıbbi araştırmaların ve yenilikçi tedavi yöntemlerinin ne denli hayati öneme sahip olduğunu bir kez daha kanıtlamaktadır.

 

I. Önsöz

  

Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH), akciğer damarlarında nedeni açıkça belirlenemeyen yüksek kan basıncı durumudur. Bu hastalık yaklaşık bir asır önce ilk kez tanımlandığından beri, teşhis süreci "dışlama tanısı" yöntemiyle gerçekleştirilmektedir. Bu yöntemde, pulmoner hipertansiyona neden olabilecek bilinen tüm etkenler sistematik olarak incelenir ve dışlanır. Eğer bilinen hiçbir neden bulunamazsa, hastalık PPH olarak teşhis edilir. 

 

Zaman içinde tıbbi teknolojiler ve tanı yöntemlerinin gelişmesiyle, önceleri "primer" yani nedeni bilinmeyen olarak sınıflandırılan birçok pulmoner hipertansiyon vakasının altında yatan nedenler açığa çıkarılmıştır. Bu gelişmeler sonucunda, bu vakaların çoğu artık "sekonder" yani başka bir hastalığa bağlı olarak ortaya çıkan pulmoner hipertansiyon olarak sınıflandırılmaya başlandı.

 

Günümüzde, hala nedeni tam olarak anlaşılamamış olan vakalar "idiyopatik" olarak adlandırılmaktadır. Ancak, tıp biliminin ilerlemesiyle, bu vakaların da altında yatan nedenlerin zamanla açıklığa kavuşması şaşırtıcı olmaz. ¹ 

 

 

Makaleyi okurken karşılaştığınız bilemediğiniz tıbbi bilgiler için lütfen sizin için hazırladığımız, özet bilgiler için "SÖZLÜK veya ayrıntılı bilgiler içim "Pulmoner Hipertansiyonda Yer Alan Aktörler" bölümümüzü tıklayarak inceleyiniz. 

 

 

 

II. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon asrının ilk 50 yılı;

 

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon: Tanılama Sürecinde Fizyolojideki Gelişmeler

 

1.1 Dolaşım Sistemi Ölçümlerinin Geliştirilmesi

Yirminci yüzyılın başlarında, akciğerlerdeki kan dolaşımı (pulmoner hemodinami) çalışmaları çok sınırlıydı. Araştırmacılar genellikle anestezi altındaki hayvanların göğüslerini açarak ve suni solunum yaptırarak akciğer atardamarlarındaki (pulmoner arter) basıncı ölçüyorlardı. ² O dönemde basınç ölçümleri oldukça standartlaşmıştı. Farklı ölçüm aletleri kullanılmasına rağmen, çeşitli manometrik sistemlerle kaydedilen sonuçlar genellikle doğru  ve tutarlıydı. Yirminci yüzyılın ortalarında, akciğer damarlarındaki direnci (pulmoner vasküler direnç) hesaplamak ve sol kalp ölçümleri yapmak için gereken yeni ölçüm yöntemleri geliştirildi. Bu yeni yöntemler, kanın kalpten çıkış noktasındaki basıncını (çıkış basıncı) ölçmeyi mümkün kıldı. Bu gelişme, akciğer ve kalp fonksiyonlarının daha iyi anlaşılmasını sağladı

 

Alman fizyolog ve hekim Otto Frank (1865-1944), basınç ölçümlerinin standartlaştırılmasında öncü bir rol oynadı. Frank, 1915 yılında ortaya çıkan "Frank-Starling Yasası"nın geliştirilmesine katkıda bulundu. Bu yasa, kalbin kasılma gücünün, kalbe gelen kan miktarına bağlı olduğunu açıklar ve kardiyolojinin temel prensiplerinden biridir.

Frank'in daha az bilinen ama çok önemli bir katkısı da, damarlardaki basınç dalgalarının doğru ölçülmesi için standartlar belirlemesiydi. Bu standartlar, daha sonra insanlarda kullanılacak kalp kateterlerinin tasarımında ve uygulanmasında çok önemli bir rol oynadı. ^2,46

  

  

Ernest Henry Starling (1866-1927), kalp ve kan dolaşımı üzerine yaptığı çalışmalarla tanınan önemli bir fizyoloji bilim insanıydı. Onun çalışmaları, vücudumuzun nasıl çalıştığını anlamamıza büyük katkı sağladı. İşte Starling'in başlıca katkıları:

 

• Kalp-akciğer preparatları: Starling, kalp ve akciğerleri vücut dışında çalışır halde tutabilen bir sistem geliştirdi. Bu, fizyolojik olayları daha yakından incelemesini sağladı.
• Frank-Starling kanunu: Bu kanun, kalbin nasıl çalıştığını açıklar. Kalbe ne kadar çok kan gelirse, o kadar güçlü kasılır.
• Starling kuvvetleri: Bu kuvvetler, kılcal damarlarda (kapillerlerde) sıvı alışverişini kontrol eder.
• Sıvı dengesi: Vücuttaki dokular arasında sıvı dengesinin nasıl korunduğunu açıkladı.
• Hormonlar: 'Hormon' terimini ortaya atan Starling'dir. Hormonların vücudun farklı bölümlerinde nasıl etki ettiğini açıkladı.
• Kapiller hipotezi: Starling, kılcal damarların duvarlarının yarı geçirgen olduğunu ve bu durumun sıvı alışverişini nasıl etkilediğini açıkladı. Buna göre:
  • Hidrostatik basınç (sıvının ağırlığından kaynaklanan basınç) sıvıyı damardan dışarı iter.
  • Ozmotik basınç (protein konsantrasyonu farkından kaynaklanan) ise sıvıyı damara çeker.

 

Starling'in çalışmaları çok önemliydi; ancak, çalışmalarını laboratuvar gibi kontrollü ve yapay ortamlarda gerçekleştirdiği için, vücudun kendi doğal çevresinde gerçekleştirdiği bazı otomatik düzenlemeleri fark edemeyerek gözden kaçırmasına neden oldu. ²

 

Not: 

Hidrostatik basınç,  bir sıvının durduğu yerde, yani hareket etmediği bir durumda, sıvının ağırlığından dolayı oluşan basınçtır. Bu basınç, sıvının yüksek basınçlı bölgelerden düşük basınçlı bölgelere doğru hareket etmesine neden olur.

 

Öte yandan, ozmotik basınç, bir çözeltideki suyun, daha az yoğunluktan daha fazla yoğunluğa doğru hareket etmesiyle oluşur. Bu hareket, suyun daha yoğun çözeltiye geçişi sırasında hücre zarında bir basınç oluşturur.

 

Bu iki basınç türü, sıvıların ve çözeltilerin davranışlarını anlamada temel kavramlardır.

 

 

Kalp ve akciğerlerin nasıl çalıştığını anlamak, tıbbın her zaman önem verdiği konularından biri olmuştur. Bu alandaki araştırmalar, zamanla büyük ilerlemeler kaydetmiştir.

1870 yılında, Alman bilim insanı Adolph Eugen Fick (1829-1901), kalbin ne kadar kan pompaladığını ölçmek için yeni bir fikir ortaya attı. Würzburg'daki bir tıp toplantısında sunduğu bu fikir, daha sonra "Fick ilkesi" olarak anılacaktı. Fick'in önerisi basitti: Vücudun aldığı oksijen miktarını, kandaki oksijen farkına bölerek kalbin pompaladığı kan miktarını hesaplayabilirsiniz. Bu yöntem, karbondioksit kullanılarak da uygulanabilirdi.

 

Kardiyak çıktı (CO), oksijen tüketimi (VO2) bölü arteriyovenöz oksijen içeriği farkına (CaO2 - CvO2) eşittir. Yani,

CO = VO2 / (CaO2 - CvO2). 

 

Ancak Fick'in bu parlak fikri hemen uygulamaya konulmadı. Bilim insanları, bu yöntemi hayvanlarda denemek için yaklaşık 20 yıl beklediler. 1890'larda Fick ilkesi nihayet hayvan deneylerinde kullanılmaya başlandı.

 

Akciğer kan akışı ölçümünde gerçek bir atılım ise 1912 yılında geldi. Danimarkalı bilim insanları August Krogh (1874-1949) ve Johannes Lindhard (1870-1947), insanlarda akciğer kan akışını ölçmek için yeni bir yöntem geliştirdiler. Bu, modern akciğer kan akışı ölçümünün başlangıcı olarak kabul edilir.

 

Krogh ve Lindhard, nitroz oksit gazını kullanarak bir ölçüm yöntemi tasarladılar. Bu yöntem, o zamana kadar kullanılanlardan daha gelişmiş olsa da, hâlâ bazı sorunlar içeriyordu. Örneğin, gazın vücutta çok hızlı yayılması ve akciğerlerdeki hava keseciklerinden (alveollerden) gaz alımını etkileyen faktörler, ölçümlerin tam olarak doğru olmasını engelliyordu. Bu nedenle, ölçülen kalp debisi (kalbin pompaladığı kan miktarı) genellikle gerçek değerden daha düşük çıkıyordu. ²

 

Bu çalışmalar, kalp ve akciğer fonksiyonlarını anlamak için atılan önemli adımlardı. Zaman içinde yöntemler daha da geliştirildi ve bugün kullandığımız modern tıbbi tekniklerin temelini oluşturdu. Bu bilim insanlarının çabaları, günümüzde kalp ve akciğer hastalıklarının teşhis ve tedavisinde kullanılan birçok yöntemin öncüsü oldu.

 

1.2 Dolaşım Sistemi Ölçümleri İçin Mekanizmaların Geliştirilmesi

Zaman içinde, bilim insanları Fick ilkesini insanlarda uygulamanın başta düşünüldüğü kadar kolay olmadığını fark ettiler. Bu ilkenin doğru bir şekilde uygulanabilmesi için üç önemli kural belirlendi:

 

1. Solunum ve kan dolaşımı sabit bir durumda olmalıydı.
2. Kan ve akciğerlerdeki hava aynı anda örneklenmeliydi.
3. Test edilen gaz (oksijen veya karbondioksit), vücudun herhangi bir yerinden alınan (venöz) kanda değil, kalpten çıkan karışık (venöz) kanda ölçülmeliydi.

 

Bu kuralların, özellikle üçüncüsünün uygulanması için yeni bir yöntem gerekiyordu. İşte bu noktada, Alman doktor Werner Forssmann (1904-1979) devreye girdi. Forssmann, 1929 yılında cesur bir deney yaptı: Kendi üzerinde! Bir kateteri (ince, uzun bir tüp) kolundaki bir damardan geçirerek kalbinin sağ tarafına kadar ilerletmeyi başardı. Bu deneyle, kalbin sağ tarafına vücudun dışından güvenli bir şekilde ulaşılabileceğini kanıtladı. Başarısına ve başarısının sunduğu olanaklara karşın takdir beklerken, meslektaşları ve yöneticileri tarafından eleştiri ve alay konusu oldu; fakat yaptığı işler yurtdışında büyük ilgi topladı. ²

 

1932 ¹² yılında, New York City'deki Bellevue Hastanesi'nde kalp ve akciğer çalışmaları için dünyanın ilk laboratuvarı olan Kardiyopulmoner Laboratuvarını kurduklarında, stetoskop, elektrokardiyogram ve patoloji laboratuvarı kardiyak araştırmalarda kullanılan en son teknolojiydi. Bellevue Tüberküloz Servisi Baş Asistanı Dr. André Frédéric Cournand (1895-1988) ve Bellevue Hastanesi Columbia Bölümü Direktörü Dickinson Woodruff Richards (1895-1973)'ın ilk çalışmaları, Fick tekniğinin kullanımını doğrulama ve geliştirme üzerine odaklanmıştı. ^2,16 1930'ların sonlarında, kalp hastalıkları ve kardiyopulmoner fizyoloji araştırmalarında, 1929'da Almanya'da bir tıp dergisinde yayımlanan ilginç bir makale dikkatleri çekti. Bu makalede Berlin yakınlarındaki küçük bir kasabada pratisyen hekim Forssman, bir köpeğin bacak damarından başlayarak ürolojik bir kateteri sağ atriyuma ve oradan kalbin içine kadar ilerletmiş ve kalbe doğrudan ilaç enjekte etmiş ve köpek hayatta kalmıştır. Bu girişimden ilham alan ikili, araştırmalarında kalp kateterizasyonunun kullanımına başlayarak kardiyak araştırmalara yeni bir yön vermiştir. ² 1941 yılına kadar Dr. Cournand, Hilmert Albert Ranges (1906-1969) ve Richards, hemodinamik ölçümler için kullanılabilecek sağ kalp kateterizasyon tekniklerini ile gereçlerini daha da geliştirdiler. ¹⁵

 

 

 

Kalp kateterizasyon işleminin tanılama aracı olarak kullanılmaya başlamasına kadar geçen süreç:

 

• İbni Sina (980-1037), kateterizasyon işlemine "El-kassıtır" (sokulup ilerletilen) adını vererek bu alandaki ilk adımı atmıştır. Bu olaydan 1000 yıl sonra yani 1945 yılında...
• 1733 yılında,  Rahip Stephen Hales (1677-1761), bir atın venöz ve arteriyel sistemlerine yerleştirilen pirinç borular kullanarak, tarihte ilk kez venöz kanülasyon ile toplardamarlara (venlere) bir kateter veya iğne aracılığıyla erişerek, kan basıncı ve kardiyak çıkışın ilk ölçümünü yapmıştır. Bu, tıp tarihindeki ilk invaziv kan basıncı ölçümü olarak kayıtlara geçmiş ve modern tansiyon ölçüm yöntemlerinin öncüsü olmuştur. Tarihte ilk kez tansiyon ölçümü yapıldı. Bu olaydan 234 yıl sonra yani 1945 yılında...
• 1844 yılında, Fransız fizyolog Claude Bernard (1813-1878), at üzerinde jugular venöz ve karotid arter (şah damarı) kanülasyonu yaparak, hem atardamar hem de toplardamar üzerinde sıcaklık ölçümü gerçekleştirmiş ve bu işleme "Kardiyak Kateterizasyon" adını vermiştir. Bu olaydan 101 yıl sonra yani 1945 yılında...
• 1929 yılında Werner Forssmann kendi üzerinde ilk kez sağ kalp kateterizasyonunu uygulayarak tarihte ilk insan denemesini başarıyla gerçekleştirmiştir. Bu başarıdan 16 yıl ssonra yani 1945 yılında...
• 1945 yılında, Cournand ve Richards sağ kalp kateterizasyonunun prosedürünü detaylı bir bildiriyle tıp uygulamalarına sunmuşlar ve aynı yıl, Dr. Andre Cournand'ın desteğiyle NewYork-Presbyterian/Columbia hastanesi, ilk kateterizasyon laboratuvarını açmıştır. ^14,15,17

 

 

 

1945 yılından önce, pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) olan bir hastaya yaşarken doğru bir tanı koyabilmek tesadüflerin dışında neredeyse imkansızdı çünkü gerekli tanı teknolojileri henüz geliştirilmemişti. Bu dönemde, doktorlar genellikle tanıyı ancak hastanın ölümünden sonra otopsi sırasında doğrulayabiliyorlardı. 

 

1968'de New York Şehri Hastaneler Departmanı, Columbia ve Cornell tıp bölümlerini kapatma kararı aldı ve bu kararın bir sonucu olarak Bellevue'deki dünyanın ilk kateterizasyon laboratuvarına ev sahipliği yapmış kardiyopulmoner laboratuvarını kapattı. ¹³

 

Fizyolojik gelişmeleri kısaca özetledikten sonra, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun tanılama sürecine göz atalım...

 

 

2. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon: Tanılama Süreci 

 

Tıpta henüz gelişmiş teşhis araçlarının olmayışı nedeniyle, PH'un erken tanımlamarında birçok git geller ve geri dönüşler olmuştur. Birçok nadir hastalıkta da olduğu gibi literatürdeki görüş farklılıkları, raporlamadaki tutarsızlık, kısmen tanı kriterlerindeki çok sayıda eşanlamlılık ve varyans yani etiyolojide (hastalığın kökeni için) yakalanılamamış uzlaşı nedeniyle geliştirilemeyen standardizasyon hem hastalığın ortaya çıkma sıklığını belirlemeyi zorlaştırmış hem de Endarteritis Pulmonalis Deformans, Ayerza hastalığı, Ayerza sendromu, idiyopatik pulmoner hipertansiyon, küçük dolaşım arteriyosklerozu, idiyopatik sağ ventrikül hipertrofisi, cardiacos negros, "siyah kalp hastalığı", akciğer damarlarının sertleşmesi, akciğer raynaud hastalığı ve diğer birçok isimle adlandırılmasına neden olarak literatürde kendisini bir karmaşa içerisinde bulmuştur. ³  

 

Primer pulmoner hipertansiyon ile ilgili önemli bilgiler, pulmoner hemodinamik (akciğer dolaşım direnci) üzerine yapılan fizyolojik çalışmalarla elde edilmiştir. İlk fizyolojik çalışmalar primer pulmoner hipertansiyondan ölen bireylerin, histopatolojik (mikroskop altında dokuların incelenerek hastalık tanısı konulması) gözlemlerine dayanır. 20. yüzyılın başlarında, doktorlar ölen hastaların otopsilerini yaptıklarında dikkat çekici bir durumla karşılaştılar: Akciğer atardamarlarının sertleşmiş olduğunu gözlemlediler. Bu tıbbi duruma "pulmoner arteriyoskleroz " ismi verilmiştir. Kalp rahatsızlıkları olan veya akciğer problemleri yaşayan hastalarda bu bulgu daha sık rastlanan bir durumdu. ¹ O dönemlerde, yaşayan insanların akciğer damarlarındaki basıncı doğrudan ölçmek mümkün değildi.

 

Pulmoner arterlerdeki sertleşme, araştırmacılar tarafından incelendiğinde, bu durumun kronik yüksek kan basıncının bir sonucu olabileceği anlaşıldı. Bu bulgu, pulmoner arterlerin sertleşmesinin, yani pulmoner arteriosklerozun, kronik pulmoner hipertansiyonun (yani sürekli yüksek pulmoner kan basıncının) bir göstergesi olduğunu göstermektedir. Bu keşif, pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH) hastalık sürecindeki anlayışımızı derinleştirdi ve pulmoner arterioskleroz, PAH'nin morfolojik imzası (yani hastalığın damarlarda yarattığı yapısal değişiklikler) olarak geniş çapta tanınmaya başlandı. ²⁰ 

  

 

2.1 Dr. Julius Klob (15.02.1831-18.08.1879) - Endarteritis Pulmonalis Deformans

  

1865 - Dr. Julius Klob (15.02.1831-18.08.1879) - Mikroskobik Özelliklerini Belgeleyerek PAH'ta İnflamatuar Yanıtı İlk Fark Eden Hekim.

"Akciğer Arter Damarlarının Yapısında iltihabi (İnflamatuar) Etkiye Karşılık Tepkisel Olarak Damar Duvarlarının Kalınlaşması ve Sertleşmesi" 

 

Pulmoner Arteriyel hipertansiyon (PAH) ile ilgili ilk önemli gözlem, 1865 yılında Avusturyalı patolog Julius Klob (1831-1879) tarafından yapılmıştır. Klob, "endarteriitis pulmonalis deformans" adını verdiği bir durumu tanımlamıştır. Bu durum, akciğerlerdeki arter damarlarının iç tabakasının kalınlaşması ve dış yüzeyinde bağ dokusu artışı ile karakterize edilmiştir.

 

Klob'un önemli bir tespiti, bu değişikliklerin bazen iltihaplanma ile ilişkili olduğu, ancak her vakada iltihabi bir durumun görülmediğiydi. Bu gözlem, günümüzde PAH'ın inflamatuar yönlerine odaklanan modern araştırmaların temelini oluşturmuştur.

 

Klob'un 150 yılı aşkın bir süre önce yaptığı bu gözlemler, PAH'ın karmaşık doğasını anlamada önemli bir başlangıç noktası olmuştur. Bugün, araştırmacılar hala Klob'un erken dönem bulgularından yola çıkarak, PAH'ın patofizyolojisini ve olası tedavi yöntemlerini araştırmaktadır. Bu durum, tıp tarihinde erken dönem gözlemlerin modern tıbbi araştırmalar için ne kadar önemli olabileceğini göstermektedir. ³⁹ 

 

 

59 yaşında ölen ilerleyici şişlik, nefes darlığı ve siyanoz şikayeti olan bir hastanın otopsi raporunu ilk yayınlayanlar arasındaydı. Ölüm nedeni olarak Klob, pulmoner arterin küçük dallarının aterosklerotik daralması sonucu oluşan kalp hastalığını gösterdi. Ateroskleroz, atar damarların iç tabakalarında yağ, kolesterol ve iltihabi atıkların birleşmesiyle oluşan plakların sertleşmesi ve daralmasına neden olur. ⁴⁰ 

Klob tarafından 1865 yılında belgelenen akciğer damar patolojisinde inflamatuar hücrelerin varlığı, tıp camiası tarafından yaklaşık bir asır boyunca tam olarak anlaşılamamıştır. Akciğer damarlarında görülen lezyonlar ve bunların şiddet dereceleri, ilk olarak  1958 yılında Donald Albert Heath (1928-1997) ve Jesse Efrem Edwards (1911–2008) tarafından  sistematik bir şekilde ele alınarak tanımlanmıştır. Heath ve Edwards'ın geliştirdiği patolojik derecelendirme sistemi, günümüzde hala kullanılmakta ve akciğer damar hastalıklarının anlaşılmasında temel bir kaynak oluşturmaktadır. ⁴² 

 

Heath-Edwards sınıflandırması, akciğer damarlarındaki lezyonları altı derece halinde kategorize eder. Bu sınıflandırma, hastalığın erken evrelerinden ileri evrelerine kadar geniş bir spektrumu kapsar:

 

 

1. Derece 1 ve 2: Hastalığın erken evreleri olarak kabul edilir. Bu evrelerde, damar duvarının iç tabakasında (intima) hafif hücresel reaksiyonlar ve orta tabakada (media) kaslanma (muskülarizasyon) gözlenir. Bu değişiklikler, damar yapısının bozulmaya başladığının ilk işaretleridir.
2. Derece 3: Bu evrede, iç tabakada fibrozis (bağ doku artışı) ve hücresel reaksiyonlar daha belirgin hale gelir. Aynı zamanda, orta tabakada hipertrofi (kalınlaşma) ve genelleşmiş genişleme görülür. Bu değişiklikler, damar duvarının yapısal bütünlüğünü önemli ölçüde etkiler.
3. Derece 4: Bu evrede, "pleksiform lezyonlar" olarak adlandırılan karakteristik yapılar ortaya çıkar. Bu lezyonlar, elastik liflerin kaybıyla ilişkilidir ve damarların dallanma noktalarında çoklu kanalların oluşmasıyla kendini gösterir. Pleksiform lezyonlar, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) için tipiktir ve hastalığın ileri evrelerini temsil eder.
4. Derece 5 ve 6: Heath ve Edwards'ın orijinal sınıflandırmasında, bu dereceler damar sarkomu ve damar iltihabı değişiklikleri ile karakterize edilmiştir. Ancak, güncel araştırmalar bu ileri evrelerin nadir görüldüğünü ve klinik uygulamada daha az önem taşıdığını göstermiştir.

 

2000'li yılların başından itibaren, PAH üzerine yapılan araştırmalar hız kazanmış ve hastalığın patogenezinde rol oynayan kritik faktörler keşfedilmiştir. Bu araştırmalar sonucunda, endotelin, nitrik oksit ve prostasiklin gibi maddelerin PAH gelişiminde önemli roller oynadığı ortaya çıkmıştır. ^39,42 

Bu maddeler, damar tonusunun düzenlenmesinde ve vasküler yeniden şekillenmede (remodeling) kritik öneme sahiptir:

 

1. Endotelin: Güçlü bir vazokonstriktör (damar daraltıcı) olarak işlev görür ve aynı zamanda düz kas hücrelerinin proliferasyonunu teşvik eder.
2. Nitrik oksit: Vazodilatör (damar genişletici) etkiye sahiptir ve aynı zamanda trombosit agregasyonunu ve düz kas hücresi proliferasyonunu inhibe eder.
3. Prostasiklin: Vazodilatör etkisinin yanı sıra, trombosit agregasyonunu önler ve antiproliferatif özellikler gösterir.

 

Bu keşifler, PAH tedavisinde yeni ufuklar açmıştır. Klob'un erken dönem çalışmasından günümüze kadar uzanan bilgi birikimi ışığında hastalığın patofizyolojisinin daha iyi anlaşılması, özel ilaçların geliştirilmesine olanak tanımıştır. Bu ilaçlar, yukarıda bahsedilen maddelerin yolaklarını hedef alarak, hastalığın ilerlemesini yavaşlatmayı ve hastaların yaşam kalitesini artırmayı amaçlamaktadır. ⁴² 

 

Son yıllarda, PAH araştırmacıları hastalığın inflamatuar ve otoimmün yönlerine odaklanmaya başlamışlardır. Bu yaklaşım, inflamasyonun ve otoimmün mekanizmaların PAH'ın nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu sorusunu gündeme getirmiştir. Bu alandaki araştırmalar, hastalığın karmaşık doğasını daha iyi anlamamıza ve potansiyel olarak yeni tedavi stratejileri geliştirmemize yardımcı olmaktadır. ⁴² 

 

  

2.2 Dr. Ernst von Romberg (5.11.1865-18.12.1933) - Primer Pulmoner Vasküler Skleroz (Primer Akciğer Damarlarının Sertleşmesi)

 

1891 - Bulmacayı Ortaya Çıkaran Hekim - Pulmoner Arter Sertleşmesi ve Sağ Karıncığın Hipertrofisi 

 

Seçkin ve klinik bir bilim insanı olan Alman hekim ¹ Ernst von Romberg (1865-1933), 1891 yılında, "pulmoner vasküler skleroz" adını verdiği hastalığın etiyolojisini (hastalığın nedenini), o dönemin tıbbi araştırmaları çerçevesinde gerçekleştirdiği otopsi sırasında pulmoner arter lezyonlarının etiyolojisini (hastalığın nedenini) keşfedememesinden dolayı şaşkınlığını dile getirerek bu bulmacayı çözülmek üzere tıp dünyasının bilgisine rapor etti.

 

Raporunda 24 yaşındaki ⁴ bir hastanın otopsisini gerçekleştirdiğini ve bu hastanın sağ kalbinde ciddi büyüme ile pulmoner kan damarlarında anormallikler tespit ettiğini, ancak bu anormalliklerin nedenini açıklayacak herhangi bir bulguya rastlamadığını belirtmiştir. Bu vakayı,  intrinsik (nedeni kendisi olan; primer ya da idiyopatik) pulmoner vasküler skleroz (pulmoner arterlerin sertleşmesi ve daralması) olarak tanımlamış ve kamuoyuna duyurmuştur.

Pulmoner vasküler skleroz, pulmoner arterlerin sertleşmesi ve daralması anlamına gelir ve PAH'ın morfolojik (anatomik yapısının) önemli bir işareti olarak kabul edilir. Bu durum, akciğerlerdeki kan damarlarının daralmasına, tıkanmasına veya tahrip olmasına yol açar ve bu da kalbin sağ tarafında ve akciğerlerde yüksek kan basıncına neden olur.

Hastasında yaşamı sırasında belirgin sağ karıncık yetmezliği, nefes darlığı ve belirtileri vardı, ancak otopside karşılaşılan bulgularla bu pulmoner vasküler sklerozu açıklamak mümkün olmamıştır. ¹

 

Romberg'in karşılaştığı bu bulmaca, sonraki yıllarda tıp alanında daha fazla araştırmaya yol açmış ve PAH'ın daha iyi anlaşılmasını sağlamıştır.

 

 

Dr. Romberg, Leipzig Tıp Kliniği'nde asistan olarak görev yaparken, 1891 yılında Alman Klinik Tıp Arşivi'nde yayımlanan makalesinde, özellikle ⁴ küçük kan dolaşımında uzun süreli tıkanıklık olan hastalarda akciğer arterlerinin sertleşmesinin sıkça karşılaşılan bir otopsi bulgusu olduğunu belirtmiştir. Bu durum genellikle kalp kapak darlığı veya akciğer tüberkülozu gibi diğer hastalıkların bir sonucu olarak ortaya çıkarken, bazen akciğer kapakçığı iltihabının arter duvarlarına yayılması veya akciğer arterindeki anevrizmalarda sertleşme gözlemlenebiliyordu. Çoğunlukla, bu arter değişiklikleri hastanın yaşamı boyunca herhangi bir belirti göstermeyip, yalnızca otopsi sırasında tespit ediliyordu. Ancak Romberg, bu arter değişikliklerinin bazı vakalarda başka bir neden olmaksızın meydana gelebileceğini ve ciddi sağlık sorunlarına neden olabileceğini gözlemlemiştir. Bu özel durumlarda, akciğer arterlerinin daralması ya ana arterin anevrizmasına yol açıyor ya da başka ciddi hastalık belirtilerine sebep oluyordu. Romberg, bu tür vakaların oldukça nadir olduğunu, kendisinin yalnızca iki örnek bulduğunu ve bunlardan birinin bile tam olarak bu duruma uygun olup olmadığı konusunda emin olmadığını ifade etmiştir.

 

İlk vaka, Dr. Corrado Tommasi Crudeli tarafından gözlemlenen 42 yaşında bir denizciydi. Bu hasta, sık sık kas romatizması ve bronşit geçirmiş, yaklaşık bir yıldır da aralıklı nefes darlığı ve kalp çarpıntısı şikayetleri yaşamıştı. Hastanın otopsisinde, akciğer arter gövdesinde 50 mm çapında bir anevrizma, sağ kalp yarısında ciddi genişleme ve hipertrofi tespit edildi. Anevrizmanın nedeni, her iki ana dalın çıkış yerlerinde endarterit süreciyle (arterlerin iç tabakasının iltihaplanması) oluşan ciddi daralmalar olarak düşünüldü.

Not: Dr. Romberg, sanki burada sekonder pulmoner hipertansiyonu, altta yatan bir nedenin sonucu olarak ortaya çıkan pulmoner hipertansiyonu anlatmak istemiş gibi görünüyor. 

 

İkinci vaka, A. Wolfram tarafından gözlemlenen, mitral kapak yetersizliği ve darlığı olan bir hastaydı. Otopsi sırasında, hastanın akciğer arterinde anevrizma (balonlaşma) ve arterin en küçük dallarına kadar yayılan damar sertleşmesi (ateroskleroz) tespit edildi. Sağ kalp ciddi şekilde genişlemiş ve neredeyse yalnızca kalp ucunu oluşturacak hale gelmişti. Sağ karıncık o kadar büyümüştü ki, kalbin büyük bir kısmını oluşturacak kadar genişlemişti. Sol ventrikül ise geriye doğru çekilmiş durumdaydı.

Akciğer arterlerinin dallarında sklerotik daralmanın, anevrizma oluşmadan görüldüğü ikinci tür hastalık tablosu, daha önce bilinmiyordu.

 

Yakın zamanda Leipzig Kliniği'nde Romberg, kendisi buna benzer bir vakayla karşılaştı.

 

Dr. Romberg'in Kendi Vakası: 24 yaşında bir erkek hasta olan bu vaka, Dr. Romberg'in en detaylı anlattığı örnektir. Hastanın şikayetleri şöyle sıralanabilir:

 

• Hastalık yaklaşık 15 ay önce nefes darlığı ve mide bölgesinde baskı hissi ile başlamış.
• Zamanla nefes darlığı artmış.
• Baş ağrıları ve sık baş dönmesi atakları yaşamış.
• Hastanın yüz rengi giderek mavileşmiş (siyanoz), özellikle fiziksel efor sonrası bu durum daha belirgin hale gelmiş.
• Hasta, şiddetli nefes darlığına rağmen, son birkaç haftaya kadar hafif işini sürdürebilmiş.

 

28 Temmuz 1890'da hasta kliniğe yatırıldığında:

 

• Ödem (şişlik) yoktu. Hasta, kalp çarpıntısı veya ayaklarda şiddetli şişme şikayetinde bulunmamıştı. Ancak karaciğer ve dalakta büyüme vardı.
• Ciltte ve görünür mukozalarda şiddetli mavi renk değişimi (siyanoz) gözlendi. Bu durum özellikle yanaklarda, ön kollarda ve ellerde belirgindi.
• Vücut sıcaklığı normalin altındaydı, genellikle 36°C civarındaydı.

 

Hastanın durumu 10 Ağustos'a kadar nispeten sabit kaldı, sonra kötüleşmeye başladı. 13 Ağustos'ta şiddetli göğüs ağrıları başladı ve 14 Ağustos akşamı hasta vefat etti.

 

Profesör Curschmann, hastayı doğuştan kalp rahatsızlığı olduğu gerekçesiyle teşhis etmişti. İlginç bir şekilde, hasta 23 yaşına kadar vücudunun kendi kendine bu hastalığı dengelemeyi başardığını gösteren belirtiler sergilemişti. Genellikle doğuştan kalp kusurlarında, kalp yetmezliği belirtileri daha geç yaşlarda görülür. Ancak Dr. Lochte'nin otopsisi, doğuştan bir kalp sorunu olmadığını, fakat akciğer arterlerinde ciddi derecede skleroz (damar sertleşmesi) ve buna bağlı olarak sağ kalpte büyüme (hipertrofi) olduğunu ortaya çıkardı. Bu bulgular, hastanın şikayetlerinin doğuştan gelen bir kalp hastalığından değil, akciğer arterlerindeki sertleşmeden kaynaklandığını gösteriyordu.

  

Not: Dr. Romberg'in bu gizemli hastalığı anlamaya çalıştığı makalesinde, hasta ve yakınlarının daha iyi anlayabileceği düşünülerek sadece fiziksel muayene bulgularından nefes darlığı ve siyanoz görüntüsüyle ilgili kısımlar burada dile getirilmiştir. Daha fazla detay için 10 sayfalık makalesinin tamamına bakabilirsiniz. Dr. Romberg'in makalesini inceledikten sonra, insanın aklına ister istemez şu soru geliyor: Eğer günümüzün ileri teknolojilerine ve tedavi yöntemlerine sahip olsaydı, kim bilir, Dr. Romberg pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) üzerine neler başarabilirdi?

Hastalığın tanısı için belirleyici olan klinik (hastanede gözlemlenen) ve patolojik (hastalık bilimi açısından) bulgular yoktu. Ciddi kalp yetmezliğinin açık belirtileri görülmüyordu. Bu durum, sağ karıncık yetmezliğinin herhangi bir nedenden kaynaklanabileceğini gösteriyordu.

 

Hastalığın kendine özgü, ayırt edici patolojik bulguları da mevcut değildi. Örneğin, hastalığın tanımında kullanılan "pulmoner vasküler skleroz" terimi, büyük damarlardaki sertleşme ile küçük damarların yok olması arasında bile ayrım yapmıyordu. Yani sorun küçük damarlarda mı yoksa büyük damarlarda mıydı, bu belli değildi.

 

Ayrıca, damarlardaki sertleşme hastanın pulmoner hipertansiyon (akciğer damarlarında yüksek tansiyon) geçirdiğini düşündürse de, bunun nedeni mi yoksa sonucu mu olduğu belirlenemedi. ¹

 

1900'lü yılların başında, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki tıbbi literatür, Avrupa'dakine göre daha az gelişmişti. William Osler (1849-1912), akciğer şişkinliği (amfizem) sonucu oluşan pulmoner arter sertleşmesinden bahseder ve Romberg'in vakasını örnek gösterir. Bu vaka, primer pulmoner hipertansiyonun (PPH) Amerika'daki ilk tanımı olabilir.

 

Osler ayrıca, sağ karıncık büyümesinin nedenlerini şöyle sıralar: mitral kapak hastalığı, amfizem ve pulmoner arterlerin tıkanıklığı. Ancak bu konuyu derinlemesine incelemez. ⁹

 

Not: 1891 yılında Ernst von Romberg, belirgin bir neden olmaksızın akciğer damarlarında sertleşme ve sağ kalpte büyüme tespit etmiştir.

 

 

2.3 Dr. Victor Eisenmenger (1864-1932) - Eisenmenger Sendromu

 

1897

 

1897 yılında, Alman tıp dergisi Zeitschrift für klinische Medizin (Klinik Tıp Dergisi)'in 32. cildinin ek kitapçığında, Dr. Victor Eisenmenger tarafından kaleme alınan "Die angeborenen Defecte der Kammerscheidewand des Herzens' (Kalbin Doğuştan Gelen Ventriküler Septal Defektleri (Kalp İçi Delikler)) "başlıklı bir makalesinde kalpteki delikler neticesinden gelişen bir durumu rapor etti.

 

 

Ancak, bu durumun fizyolojisi ve pulmoner hipertansiyonla ilişkisini Eisenmenger açıklayamamıştır. Yıllar içinde, Eisenmenger'in adı bu durumla özdeşleşti ve durumun ne olduğu ancak tespitinden 60 yıl sonra 1958 yılında Paul H. Wood tarafından tanımlanacaktı. Daha Fazla bilgi için Eisenmenger Sendromu Nedir (pahssc.org.tr) linkine bakabilirsiniz.  

  

  

2.4 Dr. Abel Ayerza (1861-1918) - Cardiacos Negros (Kara Kalp Hastalığı) - Ayerza Hastalığı 

 

1901 - Hastalığın İlk Kez Klinik Bulgularını Bir Araya Getirerek Bulmacanın İlk Parçasını Bulan Hekim

 

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hakkında yayımlanan ilk bilimsel raporda, Alman patolog Ernst von Romberg, 1891 yılında "primer pulmoner vasküler skleroz" olarak adlandırdığı bu gizemli hastalığın nedenlerini açıklayamadı. Ancak Romberg'in bu öncü çalışması, benzer vakaların bildirilmesini teşvik ederek hastalığın kökeni üzerine tartışmaları başlattı. Yaklaşık on yıl sonra, Arjantin'den gelen raporlar, özellikle Abel Ayerza'nın 1901 yılındaki çalışmaları, hastalığın anlaşılmasında yeni bir dönem başlattı. Ayerza, "Cardiacos Negros" (Kara Kalp Hastalığı) olarak adlandırdığı bir dizi vakada, ilk kez hastalığın klinik belirtilerini ayrıntılı biçimde ortaya koydu. ¹ 

 

1901 yılında Buenos Aires Ulusal Üniversitesi Klinik Tıp Profesörü Dr. Abel Ayerza (1861-1918), siyanoz, dispne (nefes darlığı) ve prekordiyal ağrı (göğüs ağrısı) belirtileri gösteren ve sağ ventrikül yetmezliğinden ölen bir grup hastayı tanımladığı yayımlanmamış bir seminerle tıp dünyasına yeni bir sendromu tanıttı. Siyanozun şiddeti nedeniyle Ayerza, bu hastalara “Cardiacos Negros (Kara Kalp Hastalığı)" adını verdi. Paylaşılan tüm bulgular, klinik gözlemlere dayanıyordu. Ayerza'nın klinik sendromu, hastaların fiziksel muayene sonuçlarını bu gizemli hastalıkla ilişkilendirerek, hastalığın anlaşılması konusunda önemli bir adım oldu. ¹

 

20 Ağustos 1901'de Dr. Ayerza, kronik öksürük, balgam, dispne (nefes darlığı), şiddetli siyanoz, gündüz uyku hali ve sağ kalp yetmezliği belirtileri gösteren bir hastayı inceledi. Hasta, 20 ve 32 yaşlarında iki kez zatürree geçirmiş ve bu olaylardan sonra sürekli solunum problemleri yaşayan 38 yaşında bir erkekti. Hastanın istirahatte dispnesi şiddetliydi ve santral siyanoz, çomak parmaklar ve takipne (normalden daha hızlı solunum) gözlemlendi. Solunum muayenesinde her iki akciğerde bol miktarda çıtırtı (ıslak raller) ve hırıltılı solunum saptandı. Kardiyovasküler muayenede, juguler venöz distansiyon (boyun damarlarında şişkinlik), hepatomegali (karaciğer büyümesi), asit (karında sıvı birikimi) ve alt ekstremite ödemi (bacaklarda şişlik) bulgularına rastlandı.

 

 

Dr. Ayerza, hastasının kan basıncını ölçmek için dönemin en gelişmiş cihazı olan Potain aletini kullandı. Bu alet sadece sistolik (yüksek) tansiyonu ölçebiliyordu ve hastanın değeri 150 mmHg çıktı. ⁵ O yıllarda diastolik (düşük) tansiyonu ölçmek henüz mümkün değildi. Bu teknoloji, ancak dört yıl sonra, 1905'te Rus cerrah Nikolai Sergeyevich Korotkoff'un (1874-1920), çalışmalarıyla mümkün olacaktı. ²⁵ 

 

Muayene sırasında hastanın kalp atışları dakikada 112 gibi yüksek bir hıza ulaşmıştı. Ne yazık ki, hasta hastaneye yatırıldıktan 24 gün sonra hayatını kaybetti. Yapılan otopside, sağ kalpte ciddi büyüme, pulmoner damarlarda anormallikler ve çoklu tıkayıcı trombüs (pıhtı kitlesi) bulgularına rastlandı. 

 

Bu klinik tablo, o zamanın bilinen hastalık tablolarına göre benzersizdi. Ayerza’nın vakası, bugünkü tıbbi bilgilerle değerlendirildiğinde büyük olasılıkla Dünya Sağlık Örgütü'nün sınıflandırmasındaki Pulmoner Hipertansiyon'un dördüncü grubuna giren Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) olarak değerlendirilebilir. ⁴ Bu hastalık, akciğer damarlarında uzun süreli pıhtılaşma sonucu oluşan ve nadir görülen bir pulmoner hipertansiyon türüdür. ⁵

Not: KTEPH hakkında daha fazla bilgi için bakınız; Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) (pahssc.org.tr) 

 

 

1901 yılında tıbbi teşhis yöntemleri oldukça sınırlıydı. Göğüs röntgeni, elektrokardiyogram gibi görüntüleme teknikleri ve kalp kateterizasyonu henüz mevcut değildi. Laboratuvar testlerinin güvenilirliği de düşüktü. Bu zorlu koşullarda Dr. Ayerza, klinik tecrübesi ve stetoskopunu kullanarak, günümüzde ciddi pulmoner hipertansiyon olarak bilinen durumu hastasında tanımlamayı başardı. Bu başarı, özellikle günümüzde bile ileri teknoloji ve hassas testlere rağmen bu hastalığın tanısında hala zorluklar yaşandığı düşünüldüğünde, daha da etkileyici hale geliyor.

 

Dr. Ayerza, bu durumu akciğer dokusu hastalığı olan bir hastada gözlemledi. Daha sonra, öğrencisi F.C. Arrillaga, hocasının çalışmalarını bir adım öteye taşıdı. Arrillaga, bu hastalığın sadece akciğer dokusundaki sorunlardan değil, akciğerlere kan taşıyan damarlardaki problemlerden de kaynaklanabileceğini keşfetti. Bu, hastalığın anlaşılmasında çok önemli bir adımdı. ⁵

 

Dr. Ayerza'nın hastalarda gözlemlediği yoğun mavi cilt rengi (siyanoz) belirtileri üzerine "siyah kalp hastalığı"nı tespit etmesi, Arjantin'de büyük ilgi uyandırdı ve birçok doktorun bu konu üzerinde çalışmasına yol açtı. Bu durum, konu hakkında bir dizi bilimsel makalenin yayımlanmasını tetikledi. ⁵
 

 

 

 

 

Dr. Willem Einthoven (1860-1927) - Elektrokardiyogram Cihazını Tıbbi Kullanıma Sundu

 

1903 Tanı Amaçlı Araçlar Geliştiriliyor

 

Hollandalı bilim insanı Dr. Willem Einthoven, elektrokardiyogram cihazının (EKG) mucididir. 1903 yılında, insan kalbinin elektriksel aktivitesini kaydedebilen bu cihazı geliştirdi ve buluşunu "Die galvanometrische Registrirung des menschlichen Elektrokardiogramms (İnsan Elektrokardiyogramının Galvanometrik Kaydı, Aynı Zamanda Kapiler Elektrometrenin Fizyolojideki Uygulamasının Değerlendirilmesi)" adlı bilimsel makale ile dünyaya duyurdu. ^27,183 EKG cihazı, kalp ritmini ve sağlığını izlemek için kullanılan önemli bir tanı aracıdır. Einthoven, elektrokardiyogramın mekanizmasını keşfetmesi ve bu alanda yaptığı öncü çalışmalar nedeniyle 1924 yılında tıp alanında Nobel Ödülü'ne layık görülmüştür. Bu buluşu, modern tıbbın gelişiminde büyük bir adım olmuş ve günümüzde de kalp hastalıklarının teşhisinde temel bir yöntem olarak kullanılmaktadır. ²⁸

 

 

20. yüzyılın başlarında tıp, hızla gelişen teknolojilerle yeni bir çağa giriyordu. 1908’de Avusturyalı doktor Adolf Posselt (1867-1936), kalp hastalıklarının teşhisinde iki yenilikçi yöntemin birlikte kullanımını vurgulayan önemli bir çalışma yayımladı.

"Die klinische Diagnose der Pulmonalarteriensklerose (Pulmoner Arteriyosklerozun Klinik Teşhisi)" başlıklı bu makalede Posselt, o dönemin emekleme aşamasındaki en yeni teknolojileri olan röntgen ve elektrokardiyogramı (EKG) bir araya getirerek, "kara kalp" adıyla bilinen pulmoner hipertansiyonun tanısında devrim niteliğinde bir adım attı.

 

Röntgen teknolojisi, Wilhelm Conrad Röntgen'in 1895'teki keşfinden bu yana hızla gelişmekteydi. Posselt, özellikle "teleroentgenogram" adı verilen bir tekniği öne çıkardı. Bu teknik, hastadan yaklaşık 180 cm uzaklıktan çekilen ve göğüs kafesini arkadan öne doğru görüntüleyen (postero-anterior veya PA) bir röntgen çekimiydi. Bu yöntem, kalbin boyutunu ve şeklini daha net gösteriyordu.

EKG ise, Hollandalı fizyolog Willem Einthoven'in 1903'te geliştirdiği nispeten yeni bir teknolojiydi. Kalbin elektriksel aktivitesini kaydeden bu cihaz, kalp ritmi bozuklukları ve kalp kasının durumu hakkında değerli bilgiler sağlıyordu.

Posselt, bu iki yöntemi birleştirerek, pulmoner hipertansiyonun neden olduğu kalp değişikliklerini daha doğru tespit edebiliyordu. Röntgen, kalbin sağ tarafındaki genişlemeyi ve pulmoner arterlerdeki değişiklikleri gösterirken, EKG sağ ventrikül hipertrofisinin elektriksel izlerini ortaya koyuyordu.

Bu yaklaşım, o dönemde oldukça yenilikçiydi. Çünkü daha önce kalp hastalıklarının teşhisi genellikle fizik muayene ve hasta öyküsüne dayanıyordu. Posselt'in çalışması, objektif ve tekrarlanabilir tanı yöntemlerinin önemini vurgulayarak, modern kardiyolojinin temellerini attı.

Posselt'in bu katkısı, pulmoner hipertansiyon gibi karmaşık kalp-akciğer hastalıklarının anlaşılmasında ve teşhisinde büyük bir adım oldu. Bu yaklaşım, sonraki yıllarda daha da geliştirilerek, günümüzde kullanılan ileri görüntüleme ve tanı yöntemlerinin öncüsü oldu. ^1,3 

 

 

 

Ayerza'nın öğrencileri, Ayerza'nın kara kalp hastalığını rapor etmesinin ardından peş peşe "kara kalp" hastalığıyla ilgili çalışmalar yayınlamaya başladılar...

 

Ayerza'nın siyah kalp hastalığını bildirmesinden dört yıl sonra, 1905 yılında öğrencisi Dr. Pedro Escudero (1877-1963) tarafından yapılan çalışma, kara kalp hastalığının bağımsız bir hastalık olmaktan ziyade, kronik akciğer hastalığının bir komplikasyonu olarak ortaya çıktığını göstermiştir. ^1,5,26 

 

1909 yılında Buenos Aires okulundan Camilo M. Marty, La Tension Arterial En La Tuberculosis Pulmonar (Akciğer Tüberkülozunda Kan Basıncı) başlıklı doktora tezi çalışmasında "Ayerza hastalığı" terimini ilk kez kullanmış ve bu terimi tıp literatürüne kazandırmıştır. ^1,29
 

  

2.5 Dr. Francisco Cirilo Arrillaga Segurola (1886-1950) -  Ayerza Hastalığı; Frengiye Bağlı (sifilitik) Pulmoner Endarterit

 

1912 Bu dönemde kafa karışıklıkları yaşansada, hastalıkla ilgili artan araştırmalar daha fazla bilgi edinilmesini sağladı.

 

1912 yılında Francisco Cirilo Arrillaga Segurola (1886-1950),'nın doktora tezinde, danışmanı ve aynı zamanda hocası olan Ayerza'nın orijinal vaka raporundaki hastayı da içeren, şiddetli siyanoz ve sağ kalp yetmezliği olan 11 cardiacos negros (kara kalp hastalığı) vakasını inceleyerek, tarihte ilk kez akciğer hipertansiyonu hasta serisini tanımlamıştır. ⁴³

Arrillaga'nın araştırması, otopsi bulgularında bazı ortak noktalar olmasına rağmen, pulmoner hipertansiyonun her vakada farklı nedenlere dayandığını ortaya koymuştur. Bu durum, o dönemde hastalığa dair yeni bir bakış açısı kazandırmıştır. Araştırma öncesinde, benzer belirtileri gösteren hastalarda herhangi bir akciğer hastalığı belirtisi olmaması doktorları şaşırtmaktaydı. ²⁶ Arrillaga ve Ayerza, pulmoner arter hasarının genellikle kronik (süreğen) akciğer hastalıklarının bir sonucu olduğunu ve bu hasarın pulmoner arterde sertleşmeye (skleroz) neden olacağını öne sürmüşlerdir. ⁵ Ancak, o dönemde pulmoner damar hastalığı ile sağ ventrikül hipertrofisi (kalp kasının büyümesine) arasındaki nedensel ilişki tam olarak anlaşılamamış ve bu iki durumun birbirinden bağımsız olarak gelişebileceği düşünülmekteydi. ¹⁸⁵ Uzun vadede, dolaşım bozukluklarının hassas bir arter ağacını etkilemesi sonucunda pulmoner arterin yaygın şekilde kalınlaşacağı ve bunun da "siyah kalp" olarak bilinen hastalığın histopatolojik (damarlardaki mikroskobik bozulmaların) temelini oluşturacağı belirtilmiştir. ⁵ 

Arrillaga, incelediği hastalar arasında alışılmadık bir alt grup hastayı fark etti. Bu hastalarda belirgin bir akciğer hastalığı bulunmamasına rağmen, nedeni bilinmeyen akciğer lezyonları ve damar sertleşmesi vardı. Pulmoner arterin sekonder sklerozu ile karakterize edilen bu durumu tanımlarken Arrillaga, saygı göstergesi olarak hocası Dr. Ayerza'nın adını kullanarak "Ayerza Hastalığı" terimini ortaya attı. Bu terim, kısa sürede uluslararası tıp camiasında kabul gördü ve yaygın olarak kullanılmaya başlandı. ^1,5,48 

 

Arrillaga, incelediği Ayerza hastalığı üzerine detaylı çalışmasında, hastalığın birçok yönünü ele aldı. Hastalığın olası nedenleri, vücutta nasıl ilerlediği, doku ve organlarda yarattığı değişiklikler, hastaların yaşadığı belirtiler, röntgen ve diğer görüntüleme yöntemlerindeki bulgular, zaman içindeki seyri, hastaların uzun vadeli durumu ve mevcut tedavi seçenekleri gibi konuları inceledi. Tüm bu kapsamlı araştırmanın sonucunda, Arrillaga önemli bir hipotez ortaya attı. Ayerza hastalığının temel nedeninin, frengi (sifiliz) hastalığının yol açtığı akciğer atardamarı iç zarı iltihabı (frengiye bağlı (sifilitik) pulmoner endarterit) olduğunu ileri sürdü. ^1,5,20,43

 

 

Ayerza hastalığı, Arjantinli araştırmacıların ardı arına yayınladıkları çalışmaları sonucunda dünya tıp literatüründe tanınmaya başladı. Bu gelişmelerin ardından, 1919'da önemli bir adım atıldı. Amerikan Tıp Derneği'nin  (American Medical Association) 34. yıllık toplantısında, tanınmış patolog Dr. Aldred Scott Warthin (1866-1931), konuyla ilgili çarpıcı bir vaka sunumu yaptı.

 

Dr. Warthin'in sunduğu vaka, Wassermann testi pozitif olan ve yaygın sifiliz belirtileri gösteren bir hastaydı. Bu sunum, Arrillaga'nın daha önce öne sürdüğü teorileri destekler nitelikteydi. Dr. Warthin, hastalığı İngilizce literatürde ilk kez detaylı olarak tanımlayan kişi oldu.

 

Warthin'in çalışması, "Pulmoner arterlerin sifilitik arteriyosklerozu ile ilişkili kronik siyanoz, nefes darlığı ve kanda aşırı kırmızı kan hücresi artışı: Ayerza hastalığı olgusu (A case of Ayerza's disease chronic cyanosis, dyspnea and erythremia, associated with syphilitic arteriosclerosis of the pulmonary arteries)" başlığını taşıyordu. Bu çalışma, Ayerza hastalığının Amerika Birleşik Devletleri'nde tanınmasında öncü rol oynadı.

 

Ancak, bu vakada ilginç bir durum ortaya çıkacaktır. Hastanın otopsisi sırasında, pulmoner arterlerde sifilise neden olan spiroketler (sarmal bakteriler) tespit edilemeyecektir. Bu bulgu, hastalığın nedenine dair yeni sorular ortaya çıkaracak ve ilerleyen araştırmalar için zemin hazırlayacaktır. ^1,5

 

 

  

Frengi: Tarihin İlk Büyük Cinsel Yolla Bulaşan Hastalık Salgını

 

Frengi, diğer adıyla sifiliz, tarihte bilinen ilk büyük cinsel yolla bulaşan hastalık salgınıdır. Bu hastalık, 15. yüzyılın sonlarında Avrupa'yı kasıp kavuran bir salgına neden olmuştur.

Salgının başlangıcı 1494-1495 yıllarına, İtalya'nın Napoli şehrine dayanır. Fransız askerlerinin ülkelerine dönmesiyle birlikte hastalık hızla Avrupa'ya yayılmış ve "Fransız hastalığı" olarak anılmaya başlanmıştır. Türkler ise bu hastalığa "Hıristiyan hastalığı" veya "Frank (Batı Avrupa) hastalığı" anlamına gelen "frengi" adını vermişlerdir. ¹⁸⁴

"Sifiliz" terimi ise 1530 yılında İtalyan doktor ve şair Girolamo Fracastoro'nun eseri sayesinde yaygınlaşmıştır. Hastalığa neden olan Treponema pallidum mikrobu, ancak 1905 yılında Berlin'de Fritz Richard Schaudinn (1871-1906) ve Erich Hoffmann (1868 -1959) tarafından keşfedilmiştir. ¹⁸⁴

Frenginin ilk etkili tedavisi olan Salvarsan, 1910 yılında Paul Ehrlich'in (1854-1915) laboratuvarında Sahachiro Hata (1873-1938) tarafından geliştirilmiştir. Daha sonra 1943'te penisilinin kullanıma girmesi, tedavide büyük bir ilerleme sağlamıştır. ¹⁸⁴

 

19. yüzyılın sonlarında yaşanan sosyal değişimler, özellikle nüfus artışı ve kitlesel göçler, frengi vakalarında ciddi bir artışa neden olmuştur. 1900 yılına gelindiğinde, Avrupa ve ABD nüfusunun %5 ile %20'sinin frengiye yakalandığı veya yakalanma riski altında olduğu tahmin edilmekteydi. ³⁰  Bu durum, frenginin o dönem için günümüzdeki AIDS salgınına benzer bir etki yarattığını göstermektedir.

 

Birinci Dünya Savaşı da hastalığın yayılmasında önemli bir rol oynamıştır. ¹⁸⁴

 

Salgının yaygınlığı nedeniyle, dönemin doktorları neredeyse her türlü belirtiyi frengiyle ilişkilendirme eğilimindeydi.

 

 

 

1924 yılında Arrillaga, Ayerza hastalığı üzerine yaptığı çalışmalarda çok önemli bir keşifte bulundu. Teorisini destekleyen yedi yeni vaka yayınlarken, akciğer atardamarlarındaki sertleşmenin (pulmoner arter sklerozu) sadece uzun süredir devam eden süreğen (kronik) akciğer hastalıklarının bir sonucu olmayabileceğini fark etti.

 

Arrillaga'nın öne sürdüğü fikre göre, bu damar sertleşmesi başlı başına ortaya çıkabilen "primer" bir rahatsızlıktı. Yani, kişide herhangi bir kronik akciğer hastalığı olmasa bile, akciğer atardamarlarında sertleşme görülebilirdi. Pulmoner arterin primer sklerozu, kronik bir pulmoner sürecin varlığından bağımsız olarak, primer pulmoner lezyonların Ayerza hastalığının bir nedeni olarak tanımlanmıştır. Bu görüş, o zamana kadar kabul gören anlayıştan farklıydı ve Ayerza hastalığının nasıl oluştuğu konusunda yeni bir bakış açısı getiriyordu. ⁵

 

Bununla birlikte, bilimsel tartışmalar devam ediyordu. 1925'te, Arjantinli doktor Brachetto Brian, frengi teorisine şüpheyle yaklaştı ve bu iddialara meydan okudu. Aynı şekilde, daha önce Barbaro adlı bir araştırmacı da hem Ayerza hastalığının klinik varlığından hem de frenginin bunun nedeni olduğundan şüphe duymuştu. ¹ 

 

Bu tartışmalar, hastalığın nedenleri (etiyolojisi) hakkında farklı görüşlerin ortaya çıkmasına yol açtı. Bilim insanları arasında fikir ayrılıkları belirginleşmeye başladı.

 

Abel Ayerza, bugün pulmoner hipertansiyon ve sağ ventrikül yetmezliği olarak bilinen bir hastalığı tanımlamak için "cardiacos negros" yani "kara kalp hastalığı" ifadesini kullanmıştır. Bu durum, Ayerza'nın Arjantinli meslektaşları tarafından "Ayerza hastalığı" olarak adlandırılmış ve başlangıçta frengi ile ilişkilendirilmiştir. Çeyrek asır boyunca, 1901'den 1925'e kadar, Amerika ve Avrupa'dan gelen raporlar, pulmoner arterit ile ilişkili pulmoner vasküler sklerozun frengi nedeniyle oluştuğu fikrini desteklemiştir. Ancak, bu görüşe karşı bazı şüpheler olmasına rağmen, 1940'lara kadar yaygın olarak kabul görmüştür. ²  Sonrasında İngiliz doktor Oscar Brenner'ın yaptığı araştırmalar, frengi teorisinin yanlış olduğunu ortaya koyacak ve bu uzun süreli yanılgıyı ortadan kaldıracaktı. ¹

 

 

 

Eğer Scotty bizi 1900'lü yıllara ışınlasaydı ve nadir, belirtileri zor fark edilen PAH için bir çözüm arıyor olsaydık, doktorunuz muhtemelen şöyle derdi:

“Tebrikler, frengilisiniz! Ayrıca akciğerleriniz de zarar görmüş." derdi.

Ne güzel değil mi!

 

2.6 S. Matsui -  Sklerodermanın Sadece Cildi Değil, İç Organları da Etkilediğini Ortaya Koydu ve Sonra da Sklerodermanın Akciğere Etkisi Tanımlandı

  

1924 

 

Matsui'nin 1924 yılında yayınladığı "Über die Pathologie und Pathogenese von Sclerodermia Universalis (Sistemik Skleroderma'nın Patolojisi ve Patogenezi Üzerine)" başlıklı makalesi, skleroderma hastalığının sistemik yapısını aydınlatarak tıp alanında önemli bir yenilik getirmiştir. Matsui, Tokyo İmparatorluk Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde gerçekleştirdiği beş otopsi vakasını detaylı bir şekilde inceleyerek, sklerodermanın sadece cildi değil, iç organları da etkileyebileceğini ortaya koymuştur. Akciğer fibrozunu, yani akciğer dokusunun sertleşmesini ve elastikiyetini kaybetmesini, gastrointestinal ile renal etkilenmeyi detaylı bir şekilde tanımlamıştır. 

 

1928 yılında Robert H. Durham, "Scleroderma and Calcinosis (Skleroderma ve Kalsinozis)" başlıklı makalesinde sklerodermanın akciğer tutulumunu tanımlamıştır. ⁶⁹

 

Konu daha detaylı bir şekilde incelendiğinden, daha fazla bilgi için;
https://www.pahssc.org.tr/hastalik/2/skleroderma-nedir sayfasını ziyaret edebilirsiniz.

  

 

 

  

 

New York Kalp Derneği (NYHA), Kalp Hastalıkları İçin Fonksiyonel Sınıflandırma Sistemi Geliştirdi

  

1928 - Tanı Amaçlı Araçlar Geliştiriliyor

 

Fonksiyonel sınıflandırma, bir hastalığın hastanın günlük yaşam aktivitelerine olan etkisini ölçmek için kullanılan bir sistemdir. New York Kalp Derneği (The New York Heart Association (NYHA)), kalp hastalıklarının etkilerini ve hastaların günlük aktiviteler sırasında karşılaştıkları zorlukları sınıflandırmak için 1928 yılında bir sistem geliştirmiştir. Bu sınıflandırma, hastaların fiziksel aktivite sırasında yaşadıkları kısıtlamaları dört farklı kategoriye ayırır.

 

NYHA Sınıf I: Hastalık olmasına rağmen fiziksel aktivite sırasında herhangi bir kısıtlama yoktur.

NYHA Sınıf II: Hafif fiziksel aktivite sırasında yorgunluk, çarpıntı veya nefes darlığı gibi belirtiler görülür.

NYHA Sınıf III: Daha az olağan aktiviteler bile belirgin kısıtlamalara neden olur.

NYHA Sınıf IV: Dinlenme sırasında bile kalp yetmezliği belirtileri vardır ve herhangi bir fiziksel aktivite rahatsızlığı artırır.

 

Bu sınıflandırma, doktorların hastaların durumunu değerlendirip uygun tedavi planları oluşturmalarına yardımcı olur. 1998 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO), NYHA sınıflandırmasını pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hastalarına daha uygun hale getirmek için revize etmiştir. WHO sınıflandırması, hastaların bayılma ve neredeyse bayılma durumlarını da dikkate alır, çünkü bunlar PAH'da kötü bir prognoz işareti sayılırbaşka bir ifadeyle bu belirtiler hastalığın ilerleyişinin kötüye gittiğinin bir göstergesidir.

 

DSÖ-FS I: PH (Pulmoner Hipertansiyon) olan ancak fiziksel aktivite kısıtlamasına neden olmayan hastalar. Olağan fiziksel aktivite aşırı nefes darlığı veya yorgunluğa, göğüs ağrısına veya baygınlık hissine neden olmaz.

DSÖ-FS II: PH olan ve hafif fiziksel aktivite kısıtlaması yaşayan hastalar. Dinlenme sırasında rahattırlar. Olağan fiziksel aktivite aşırı nefes darlığı veya yorgunluğa, göğüs ağrısına veya baygınlık hissine neden olur.

DSÖ-FS III: PH olan ve belirgin fiziksel aktivite kısıtlaması yaşayan hastalar. Dinlenme sırasında rahattırlar. Olağan fiziksel aktiviteden daha azı bile aşırı nefes darlığı veya yorgunluğa, göğüs ağrısına veya baygınlık hissine neden olur.

DSÖ-FS IV: PH olan ve herhangi bir fiziksel aktiviteyi semptomsuz yapamayan hastalar. Bu hastalar sağ kalp yetmezliğinin belirtilerini gösterirler. Nefes darlığı ve/veya yorgunluk dinlenme sırasında bile mevcut olabilir. Herhangi bir fiziksel aktivite rahatsızlığı artırır. ^{162,163,164,165}

 

 

 

Dr. Werner Theodor Otto Forssmann (1904-1979) - Kariyeri Pahasına Dünyanın İlk Başarılı (Sağ) Kalp Kateterizasyonu Denemesi

  

1929 - Tanı Amaçlı Araçlar Geliştiriliyor

 

1927 yılında António Caetano de Abreu Freire Egas Moniz (1874-1955), tıp alanında devrimsel bir adım attı. Beyin tümörleri, damar hastalıkları ve çeşitli sinir hastalıklarını teşhis etmek amacıyla kontrastlı X-ışını kullanarak anjiyografi tekniğini geliştirdi. Bu teknik, modern tıbbi görüntüleme yöntemlerinin öncüsü oldu ve nöroloji alanında büyük ilerleme sağladı. ¹⁷⁸ 

 

Egas Moniz'in anjiyografi tekniğinden ilham alan 25 yaşındaki Dr. Forssmann, 1929'da benzer bir yöntemin kalp için de uygulanabileceğini düşündü ve bu fikir, kardiyoloji alanında sınırları zorlayan bir yenilikti.

 

 

Forssmann'ın bu yenilikçi düşüncesi, 1896 yılında İngiliz cerrah Stephen Paget (1855-1926)'in, "Kalp cerrahisi, doğa tarafından cerrahi için konulan sınıra ulaştı: Hiçbir yeni yöntem ve hiçbir yeni buluş, bir kalp yarasını onarmak için doğal zorlukların üstesinden gelemez!" ³¹ sözüne meydan okuyordu. Ancak Forssmann, bu sınırları aşmaya kararlıydı.

   

1929 yılında, II. Dünya Savaşı sonrası Berlin'de Humboldt Üniversitesi olarak bilinen ünlü Friedrich-Wilhelms Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde stajyer hekim olarak çalışan 25 yaşındaki Alman doktor Werner Forssmann (1904-1979), fizyoloji ders kitabında yer alan ve Fransız fizyologlar Claude Bernard (1813-1878), Jean-Baptiste "Auguste" Chauveau (1827-1917) ve Étienne-Jules Marey (1830-1904) tarafından bir atın önünde dururken, hayvanın boynundaki şah damarına yerleştirilmiş ve ardından kalp odacıklarından birine yönlendirilmiş ince bir tüp tuttuklarını gösteren bir çizimden çok etkilenmişti, ^33,35

Göğsü açmanın komplikasyonlarından kaçınacak bu basit tekniğin neden insanlar üzerinde denenmediğini merak ediyordu. ³⁵

 

Egas Moniz'in beyin üzerinde gerçekleştirdiği ilk anjiyografiden ilham alan Forssmann, insanlarda da bir kateterin doğrudan kalbe yerleştirilebileceğini ve bu yöntemle ilaçların doğrudan verilmesi, radyoopak boyaların enjekte edilmesi veya kan basıncının ölçülmesi gibi uygulamaların yapılmasının mümkün olabileceğini öne sürdü. O dönemde, tıpta kalbe böyle bir müdahalenin ölümcül olacağına dair genel bir korku hakimdi; örneğin, bir kateterin damarı delip delmeyeceği bilinmiyordu. ³² 

 

1929 yazında, genç cerrah Werner Forssmann, kardiyoloji alanında devrim yaratacak "insan üzerinde kalp kateterizasyonu denemesi" fikrini, mentoru ve aile dostu olan bölüm şefi Dr. Richard Schneider ile paylaştı. İnsan kalbine ulaşmak için atlar üzerinde uygulanan geleneksel şah damarı yöntemi yerine, insan kolunun iç kısmındaki damarları kullanarak daha pratik bir şekilde gerçekleştireceğini ileri sürdü. ^31,35  Bu prosedürü ölümcül bir hasta üzerinde denemek için izin istedi, ancak Schneider bunu kesin bir dille reddetti ve Forssmann'ın bu deneyi kendisi de dahil olmak üzere herhangi bir kişi üzerinde yapmasını yasakladı. ³⁵

 

Ancak bu deney nasıl gerçekleştirilecekti? Dr. Forssmann, Bölüm şefinin uyarılarına kulak asmadan, deneyi gizlice yapmaya karar verdi. Steril malzemelerden sorumlu ameliyathane hemşiresi Gerda Ditzen'i kendisine yardım etmeye ikna etmeyi başardı. Uzun bir kateter elde etmek için gerekli olan dolap anahtarları Ditzen'in elindeydi. Ditzen, ancak Forssmann'ın deneyini kendi üzerinde değil, Ditzen'in üzerinde yapması şartıyla yardım etmeyi kabul etti. ^31,32,35 Hemşire Ditzen, küçük ameliyathanede ameliyat masasında hem heyecandan hem de bunaltıcı sıcaktan ter içindeyken, Dr. Forssmann ona lokal anestezi yapacakmış gibi davranarak kendi deneylerine başlamak üzere ameliyat odasının uzak köşesine doğru yürüdü. Koluna bir kesik açarak ve hayatını riske atarak, lokal anestezi altında kolundaki damarına 65 cm uzunluğundaki üreter tüpünü (idrar sondasını) yerleştirerek tarihte ilk kez insana sağ kalp kateterizasyonu işlemine başladı. ^31,32,35

 

Tüpü ilerlettikçe hissettiği ağrısız sıcaklık onu motive ediyordu. Bu tüpün, güvenli ve uygun şekilde endokardiyuma (Kalp iç yüzeyine) ulaşabilecek tek ince ve uzun tüp olduğuna karar vermişti. Hemşire Ditzen'in yardımıyla tüpü yerine yerleştirdikten sonra, tüpün görünen kalan kısımlarını gizleyerek, hastane bodrum katındaki floroskopik X-ışını tesisine gittiler ve röntgen filmi çekildi. ³⁵ 

 

İlk röntgen filmi, kateterin henüz hedefine ulaşmadığını açıkça gösterdi. Dr. Forssmann, kateteri daha ileri itti ve bir noktada damarına çarptığında öksürük hissi bastırdı. Kateterin sağ atriyumda olduğunu belirlediğinde, Dr. Forssmann teknisyene yaniden röntgen çekmesini söyledi ve nihayet aradığı kanıtı elde etti. Kateteri güvenli bir şekilde kalbine kadar ilerleterek, üst ana toplardamar yoluyla kalbin sağ kulakçığına ulaşmayı başararak kalp kateterizasyonunun öncüsü oldu ve sorunsuz bir şekilde de geri çıkardı. ³⁵  

Werner Forssmann, kendi üzerinde yaptığı cesur deneylerle, kalbin sağ tarafının, bir periferik venden güvenli bir şekilde kateterize edilebileceğini göstermiştir. Asıl ilgi alanı kalp içine ilaç enjeksiyonu yapmaktı, kalpten kan örnekleri almak değildi. ² Onun bu çılgınlığı, onun işinden olmasına yol açacak ve kalp kateterizasyonunun gelişimi ve kabulü de ancak, dünya savaşlarından sonra gerçekleşecekti.

 

Eberswalde Klinik'in başhekimi Dr. Schneider, başta Werner Forssmann'ın yöntemine karşı çekinceleri olsa da, X-ışınları sayesinde yapılan keşfi anladı ve sonrasında Forssmann'ın, durumu kritik olan bir kadın hastaya ilaç uygulamasının ardından iyileşme göstermesi üzerine, başka bir kateterizasyon işlemi yapmasına izin verdi. Kateterizasyon çalışmalarına devam edebilmesi için Forssmann, Berlin'deki Charité Hastanesi'nde Ernst Ferdinand Sauerbruch (1875-1951)'un yanında ücretsiz bir pozisyona atandı. ³² 

 

Dr. Forssmann, kendi geliştirdiği kalp kateterizasyonu yönteminin güvenli olduğunu keşfetti ve bu bulgularını röntgen görüntüleriyle destekleyerek Alman tıp dünyasına açıkladı. Fakat, daha önce benzer bir işlemi yaptığını öne süren cerrah Ernst Unger (1875-1938), Dr. Forssmann'ın bulgularını kanıt olmaksızın reddetti. ³¹ 

 

Genç Forssmann, kendi yenilikçi araştırmasının, deneyimli meslektaşları tarafından hemen kabul edilmeyeceğini biliyordu. Yine de, artan eleştirilere rağmen, deneylerine tavşanlar ve köpekler üzerinde devam etti. Bu deneylerde, o zamanlar radyolojik görüntülemede kullanılan sodyum iyodürün, kontrast madde olarak yeterince etkili olmadığını keşfetti. Kontrast maddeler, X-ışınlarında organ ve damarların daha belirgin görünmesini sağlar. Forssmann, femoral damarlardan alt vena kavaya ulaşmayı başardı ancak aortografi denemelerinde başarılı olamadı.³¹  

 

Fritz Bleichröder (1875-1938) ve meslektaşı Ernst Unger, 1905 yılında organlara doğrudan ilaç verme yöntemini geliştirmek amacıyla kateterlerle bir dizi deney gerçekleştirdi. Bu çalışmaların amacı, hastalıklı veya tedavi gerektiren hedef organlara yüksek konsantrasyonda ilaçları hassas bir şekilde yerleştirmekti. ³⁴ 

 

O dönemde geleneksel tedavide ilaçlar ağız yoluyla ya da genel damar yoluyla veriliyordu. Bu yöntemler, ilaçların genel dolaşıma karışmasına neden oluyordu. Sonuç olarak hem tüm vücut bu ilaçtan etkileniyor, hem de tedavi edilmesi hedeflenen organa ilaç ulaşıncaya kadar seyrelmesi söz konusu oluyordu. Doğrudan organa ilaç vermek, daha düşük dozda daha etkili tedavi sağlayabilir ve yan etkileri azaltabilirdi, çünkü diğer organlar ilaca, daha az maruz kalırdı. ³⁴ 

 

Bleichröder, köpekler üzerinde yüzden fazla deney yaparak bu yöntemin güvenli olduğu sonucuna vardı. Daha sonra, Unger kendi kol veya bacak damarlarına kateter yerleştirerek iki kendi üzerinde deney yaptı. İnsanlar üzerinde iki benzer deney daha takip etti. Tüm test serisi 1905 yılında gerçekleşti, ancak Bleichröder tarafından 1912 yılında Berliner Klinische Wochenschrift adlı uzmanlık dergisinde yayımlanana kadar kamuoyuna açıklanmadı. ³⁴ 

Makalede konu hakkında sadece iki yorum bulunmaktaydı; bir yorum çalışmanın anlamı ve uygulanabilirliği ile ilgiliydi ve Ernst Unger tarafından yazılmıştı, diğer yorum ise Walter Löb (1872-1916) tarafından yazılmış ve fiziko-kimyasal yönleri açıklıyordu. Makalenin ve iki yorumun temeli, yazarların 9 Mayıs 1912'de Hufelandische Gesellschaft toplantısında birlikte sundukları üç sunuma dayanıyordu. ³⁴  

  

Bleichröder'in kendi üzerinde yaptığı deneylerden birinde, kateterin uzunluğu ve göğsünde hissettiği keskin ağrı nedeniyle kateterin muhtemelen kalbine ulaştığı düşünüldü. Ancak doktorlar, deneyi bir röntgen yardımıyla belgelemeyi başaramadılar ve ilgili makalede bu olaya yer verilmedi. ³⁴

 

1929 yılında Forßmann, kendi üzerinde yaptığı cesur deneyde bir kateteri kalbine kadar soktuğunu Klinische Wochenschrift'te (Haftalık Klinik Dergisinde) rapor ettiğinde, tıp dünyasında büyük bir tartışma başladı. Ernst Unger, Forßmann'ın çalışmasının, Bleichröder, Unger ve Löb'ün çalışmalarının bir kopyası olduğunu iddia etti. Bunun üzerine Unger, Forßmann'ın o dönemdeki üstü olan Ferdinand Sauerbruch'a durumu bildiren bir mektup yazdı. ³⁴ 

 

Unger ayrıca Forssmann'a ve dergi editörü Viktor Salle'ye mektuplar yazarak olayın tekzip edilmesini talep etti. Forssmann, Salle ile görüşmesinin ardından, Unger'in iddialarını özetleyen "ek" başlıklı kısa bir makale yayınladı. Forssmann makalesinde şunları yazdı:Forßmann, Unger'in mektubunun içeriğini özetleyerek şunları yazdı: "Prof. E. Unger’in bana bildirdiğine göre, Bleichröder, Unger ve Löb, benim 1929’da yaptığım deneyin aynısını 1912’de ‘İntra-Arteriyel Terapi’ başlıklı bir makalede yayınlamışlar. (...) Unger, Dr. Bleichröder ile birlikte çalışmış ve kateterin uzunluğundan ve keskin bir ağrıdan yola çıkarak, kateterin sağ kalbe ulaştığı sonucuna varmış. Ancak o dönemde yazarlar bu son gerçeği yayınlamayı başaramamışlar (...).", Forssmann. ³⁴

   

Bu olay sonucunda Sauerbruch, Forssmann'a "Cerrahiye bu şekilde başlayamazsınız" diyerek kovdu. Kendi üzerinde deney yaptığı için disiplin cezası alan Forssmann, ggüvenli olmayan tıbbi uygulamalarından dolayı Charité'den sürgün edildi ve ayrılmak zorunda kaldı. Cerrahi yetenekleri fark edilen Forssmann, başka bir hastaneye önerildi ve orada bir süre çalıştı. 1933'te üroloji uzmanı Dr. Elsbet Engel ile evlendikten sonra hastaneden ayrıldı. Yakaladığı kötü şöhret nedeniyle iş bulmakta zorlanan Forssmann, kardiyolojiyi bırakmak zorunda kaldı ve ürolojiye yöneldi. Berlin'deki Rudolf Virchow Hastanesi'nde Karl Heusch yönetiminde üroloji eğitimi aldı. Daha sonra Dresden-Friedrichstadt Şehir Hastanesi ve Berlin'deki Robert Koch Hastanesi'nde Cerrahi Klinik Şefi olarak atandı. ^26,32

 

Tıp tarihi, büyük keşifler ve yeniliklerle doludur; fakat bu ilerlemeler bazen haksız rekabet, intihal iddiaları gibi etik meselelerle gölgelenmiştir. Kalp kateterizasyonu alanındaki öncülük mücadelesi, bu tür etik ikilemlerin tipik bir örneğidir.

 

 

1929 yılında, 25 yaşındaki genç hekim Werner Forssmann, kendi üzerinde gerçekleştirdiği kalp kateterizasyonu deneyini yayımladı. Deneyimli doktorlar Bleichröder, Unger ve Löb, bu çalışmanın intihal olduğunu iddia ettiler, üstelik kendi çalışmalarını yayımlayamadan. Keşke bu hekimler, Johann Friedrich Dieffenbach'ın 1831 yılında ölmekte olan bir kolera hastasında gerçekleştirdiği ve kalbin iç duvarının mekanik olarak uyarılması yoluyla kalbin aktivitesini uyarmaya çalıştığı tarihin ilk sol kalp kateterizasyonu girişimini dikkate alsalardı. Dieffenbach, bu girişimini 1834 yılında "Physiologisch-chirurgische Beobachtungen bei Cholera-Kranken (Kolera Hastalarında Fizyolojik-Cerrahi Gözlemler)" başlıklı çalışmasında rapor etmişti. ^36,37 İronik olarak, Forssmann'ı temelsiz bir şekilde suçlayan Bleichröder, Unger ve Löb, Dieffenbach'ın çalışmasını göz önünde bulundurmadıkları için benzer bir kopyacılık suçlamasıyla tarihte karşı karşıya kalmış oldular. ³⁴

 

Yaşanan bu tarihsel süreç, Arthur Schopenhauer'in (1788-1860) şu sözünü akla getiriyor: "Her gerçek üç aşamadan geçer. İlk olarak, alay konusu olur. İkinci olarak, şiddetle karşı çıkılır. Üçüncü olarak, apaçık bir gerçek olarak kabul edilir."

 

 

İskoç kardiyolog James Mackenzie (1853-1925) ise bu sözü, tıbbi keşifler için şu şekilde uyarlamıştır: ¹⁷⁹ 

"Her tıbbi keşfin tarihinde üç aşama vardır:

1. İnkar Aşaması: Keşif ilk duyurulduğunda, insanlar bunun doğru olmadığını söyler.
2. Önemsizleştirme Aşaması: Bir süre sonra, keşfin doğruluğu artık yadsınamaz hale geldiğinde, insanlar keşfin önemli olmadığını iddia eder.
3. Yeniliği Reddetme Aşaması: Son olarak, keşfin önemi yeterince açık hale geldiğinde, insanlar bu kez de keşfin yeni bir şey olmadığını öne sürer."

Werner Forssmann'ın tıp dünyasına kazandırdığı yenilikçi yaklaşım, kardiyoloji alanında devrim niteliğinde gelişmelere öncülük etti. Kendi bedeni üzerinde gerçekleştirdiği cesur deneylerle intravasküler kateterizasyon tekniğini geliştiren Forssmann, dönemin tıp otoritelerinin öngörülerini alt üst etti. Stephen Paget'in kalp cerrahisinde aşılamaz sandığı sınırları, bilimsel merakı ve kişisel cesaretiyle aşan bu Alman doktor, girişimsel kardiyolojinin temellerini attı.

 

 

Forssmann'ın katkıları, ilerleyen yıllarda pacemaker uygulamaları, anjiyoplasti ve kalp kapağı tamiri gibi hayat kurtaran işlemlerin geliştirilmesine zemin hazırladı. ³¹ 1956'da Tıp Nobel Ödülü'ne layık görülmesi, geç de olsa bilimsel başarısının tanınması anlamına geliyordu. Ne var ki, bu onur bile Forssmann'ın yaşadığı hayal kırıklığını tam olarak gideremedi. Nitekim ödülün ardından gelen prestijli bir kardiyovasküler enstitü yöneticiliği teklifini, alandaki güncel gelişmelere yabancılaştığı gerekçesiyle geri çevirdi. ³⁴

 

Hayatının sonlarına doğru Forssmann, yaşadığı bilimsel sürgünü şu sözlerle ifade etti: "Çok acı vericiydi. Bir elma bahçesi dikmiştim, ama hasadı toplayan başkaları duvarın dibinden beni izleyerek gülüyordu." ³¹

 

 

 

 

 

2.7 Dr. Oscar Brenner (1901-1965) -7- Brenner: Ne Ayerza'dır, Ne de Frengi; PULMONER HİPERTANSİYONdur Bu Hastalığın Neticesi

 

1935

   

Dr. Brenner, "Akciğerlerin kalple ilişkisi çok yakındır ve akciğer hastalıklarının kalbi, kalp hastalıklarının da akciğerleri etkileyebileceği şaşırtıcı değildir. Elbette, bu karşılıklı ilişki, pulmoner kan damarları yoluyla etkilenir." 1957 ⁴³

 

1919 yılında Amerikan Tıp Derneği'nin 34. Yıllık Toplantısı'nda Aldred Scott Warthin (1866-1931) tarafından Ayerza Hastalığı'nın dünyaya tanıtımasından 16 yıl sonra, 1935'te Massachusetts General Hospital'dan İngiliz patolog Dr. Oscar Brenner, pulmoner dolaşımın patolojisi üzerine devrim niteliğinde “Pathology of The Vessels of The Pulmonary Circulation (Pulmoner Dolaşım Damarlarının Patolojisi)" başlıklı 5 seriden oluşuan bir dizi makale yayınlayarak, Ayerza Hastalığı'nın neden olduğu ağır semptomlar ve ölüme yol açan mekanizmaları aydınlattı. Brenner, Ayerza Hastalığı'nın pulmoner hipertansiyonun (PH) ayrı bir hastalığı olmadığını, aksine PH ve sağ kalp yetmezliğinin ciddi son dönem sonuçlarını tanımladığını belirterek, Ayerza Hastalığı teriminin kullanılmamasını gerektiğini savundu. Bu yaklaşım Ayerza hastalığının varlığına yönelik tartışmalara son verdi ve hastalığın tarihin tozlu raflarına kaldırılmasına neden oldu. ^1,8 

 

Oscar Brenner, Birmingham'daki Queens Hastanesi'nde asistan hekim olarak görev yapıyordu. 1931 yılında, İngiltere’den ayrılarak Rockefeller Vakfı Seyahat Bursu'nun son ayağı kapsamında Massachusetts General Hospital’a gitti. Orada, Paul Dudley White (1886–1973) yönetimindeki kardiyoloji bölümünde yedi ay boyunca çalıştı. Bu süre zarfında hastanenin patoloji bölümünde pulmoner hipertansiyonla ilgili otopsi materyallerini incelemeye kendini adadı. İngiltere'ye döndükten sonra araştırmalarını gözden geçirip kişisel gözlemlerini de ekleyerek kaleme aldı ve 1935 yılında “Pathology of the Vessels of the Pulmonary Circulation (Pulmoner Dolaşımın Damarları Üzerine Patoloji)” başlıklı beş makalelik bir seri yayımladı. ¹

 

Brenner, Arillaga’nın 1921 tarihli yayınına atıfta bulunarak, vakalarda öne sürülen spiroketlerin frengi ile ilişkilendirilmesinde ayrıntı eksiklikleri olduğunu belirtti. Bu spiroketlerin hastalık nedeni olarak özgünlüğünün belirsiz olduğunu ve yalnızca insanların ağız ve solunum yollarında yaygın olarak bulunan herhangi bir spiral şekilli bakteri türü olabileceğini öne sürdü. Sonuç olarak, normalde insan vücudunda bulunan zararsız spiroketlerden ayırt edilemediklerini vurguladı. ⁸

 

Brenner, incelediği 100 pulmoner hipertansiyon vakasında yalnızca birinde frengi tespit etti. Bu bulgu, Fransız ve Güney Amerikalı araştırmacıların pulmoner damarlarda sifilizin yaygınlığı ve pulmoner dolaşımdaki rolü hakkında abartılı raporlar sunduklarını gösterdi. Aynı zamanda, frenginin pulmoner arteriosklerozun nedeni olduğu yönündeki yaygın inancın da yanlış olduğunu ortaya koydu. ^1,2,26

 

Brenner, literatürde bildirilen 20 Ayerza hastalığı vakasını detaylı bir şekilde inceledikten sonra, bu hastalığın evrensel olarak kabul edilen net bir tanımının olmadığını ortaya koydu. Vakalardaki bulgular aslında kronik akciğer hastalığı, pulmoner damarlarda orta düzeyde ateroskleroz ve sağ ventrikül büyümesinden ibaretti. Görülen belirtiler ise aslında kronik akciğer hastalığına bağlı kalp yetmezliğinin belirtileriydi. ¹ 

Brenner, Ayerza hastalığının bağımsız bir hastalık değil, kronik akciğer hastalığına bağlı olarak gelişen kalp yetmezliğinin bir sonucu olduğunu öne sürdü. Bu değerlendirme, Ayerza'nın birçok vakasının, ya doğuştan ya da sonradan edinilmiş kalp hastalıkları veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı (kronik engelleyici, tıkayıcı akciğer hastalıklar) nedeniyle oluşan sekonder pulmoner hipertansiyon örnekleri olarak görülmesiyle uyumlu olan güncel görüşü desteklemektedir. ¹ Aynı zamanda, frenginin bu durumun sebebi olduğu şeklindeki yaygın inancı da çürüttü. (Pulmoner hastalığa sekonder kalp yetmezliği) ²

Brenner, Ayerza hastalığının aslında bağımsız bir hastalık olmadığını ve kronik akciğer hastalıklarına bağlı gelişen kalp yetmezliğinin bir sonucu olduğunu ortaya koydu. (Pulmoner hastalığa sekonder kalp yetmezliği) Bu görüş, Ayerza'nın vakalarının çoğunun ya doğuştan ya da sonradan edinilmiş kalp rahatsızlıkları veya kronik obstrüktif akciğer hastalığı kaynaklı sekonder pulmoner hipertansiyon olarak değerlendirilebileceğini öne süren güncel bakış açısını destekledi. ¹  Ayrıca, frenginin bu durumun temel nedeni olduğu düşüncesini de geçersiz kılarak, hastalığın etiyolojisine dair yanlış anlamaları ortadan kaldırdı. ²

 

Daha da önemlisi, Brenner bu semptomların 'pulmoner hipertansiyona' bağlı damar yeniden şekillenmesinin bir sonucu olduğunu öne sürdü ²⁶ ve bu nedenle 'Ayerza hastalığı' teriminin kullanılmasının artık bir anlam taşımadığını belirtti. ¹

 

1891 yılında Romberg, 24 yaşındaki hastasının otopsisinde pulmoner vasküler sklerozu tanımlamış ve sağ ventrikül hipertrofisini rapor etmiştir. Ancak 1935 yılında Brenner, fizyolog değil, histopatolog olduğu için sağ ventrikül hipertrofisi ile uyumlu olan akciğer damarlarında görülen yeniden şekillenmeiye net bir açıklama sunamadı. ⁴³

 

Brenner, obliteratif pulmoner vasküler hastalığın (akciğer damarlarının daralması ve tıkanması) primer pulmoner hipertansiyonun gelişiminde vazokonstriksiyonun (damarların daralması) rolünü ve pulmoner vasküler lezyonlar (hasarlar) ile genişlemiş hipertrofik sağ ventrikül arasındaki nedensel ilişkiyi tam olarak anlayamamıştır. Bu tür bir ilişkinin varlığını oldukça düşük bir olasılık olarak görmüş ve “Genel olarak, sağ ventriküldeki hipertrofi ve kalp yetmezliğinin, pulmoner damarlardaki lezyonlardan doğrudan kaynaklandığı düşünülmemektedir” diye belirtmiştir. Bunun yerine, “Pulmoner vasküler lezyonlar ile ventrikül hipertrofisi ve yetmezliğin bir etki-tepki veya sebep-sonuç ilişkisi yerine, bilinmeyen bir ortak nedenden kaynaklandığını” öne sürmüştür. ^1,20,26

 

Brenner'in çalışmasının da sınırları vardı. Pulmoner vasküler lezyonlar ile sağ ventrikül hipertrofisi arasındaki ilişkilerin net olarak anlaşılabilmesi ve hastalığın histopatolojisinin aydınlatılabilmesi için neredeyse yarım yüzyıl daha geçmesi gerekecekti. ¹³

  

Brenner'den önce, Adolf Posselt hariç, patogenezi (hastalığın mekanizması) hakkında bilgi vermeyen birçok olgu raporu, genellikle bireysel vakaların tanımlarını içeriyordu ve ancak bazıları primer pulmoner hipertansiyon örneği olabilirdi. Raporların çoğunda, edinilmiş veya doğuştan kalp hastalıkları ya da kronik akciğer hastalıkları, sağ kalp büyümesi ve yetmezliğinin nedeni değil, katkıda bulunan faktörler olarak görülüyordu. Sadece birkaç araştırmacı pulmoner vasküler skleroz ile kalp hastalığı (kardiyak hastalık) arasında bir bağlantı olduğunu öngördü; diğerleri her ikisini de neden-sonuç ilişkisinden (etki-tepki reaksiyonundan) ziyade ortak bir nedene bağladılar. ¹

 

   

 

Brenner'in önemli katkısı, akciğer damarlarında gözlemlediği patolojik değişikliklerin ayrıntılı tanımlarını yapmasıydı. Bu değişiklikler;

1. damar iç tabakasının (intima) aşırı büyümesi (proliferasyonu),
2. orta tabakanın (media) kalınlaşması ve 
3. orta tabakanın (media) setleşmesi (fibrozisi; aşırı bağ dokusu üretimi sonucu normal dokunun yapısını bozarak sertleşmesi)

şeklinde olmuştur.

 

Bu gözlemler ışığında Brenner, primer sklerozun (damar sertleşmesinin) tek bir nedene bağlanamayacağını, aksine birçok farklı faktörün bir araya gelmesiyle oluştuğunu ileri sürdü. Bu sonuca varmak için, daha önce yayımlanmış 66 vakayı inceledi ve bunların sadece 16'sının gerçekten primer pulmoner arterioskleroz (yani primer pulmoner hipertansiyon) olduğunu tespit etti.

 

Gözlemlerine dayanarak Brenner, primer sklerozun (damar sertleşmesinin) tek bir nedene bağlanamayacağını, aksine birçok farklı faktörün bir araya gelmesiyle oluştuğu sonucuna vardı. (PH, sebep değil, bir sonuçtu) Literatüre geri dönerek, incelediği yayımlanmış 66 vakadan yalnızca 16'sının primer pulmoner arterioskleroz (primer pulmoner hipertansiyon) için gerekli ölçütlere sahip olduğunu belirledi. Bu kriterler şu şekildeydi: ^1,3

  

Primer pulmoner arterioskleroz için gerekli ölçütleri, kriterleri şu şekildeydi;

 

1. "İkincil pulmoner vasküler sklerozun neden olduğu düşünülen tüm faktörler katiyen olmamalıdır (dışlanmalıdır)."
2. "Sağ ventrikülde (sağ karıncıkta) belirgin bir hipertrofi (kalınlaşma, büyüme) olmalıdır."

 

Brenner'in makaleleri, 1930'lardaki pulmoner vazomotrisite (akciğer damarlarının genişleyip daralma yeteneği) hakkındaki bilgi düzeyini yansıtıyordu. Hem daraltıcı (konstriktör) hem de genişletici (dilatör) sinirlerin akciğer damarlarına gittiği biliniyordu. Ancak, bu sinirlerin işlevi konusunda belirsizlikler vardı. Brenner, "sinirsel veya kimyasal uyaranlara yanıt olarak pulmoner damarların bağımsız kasılmasının pulmoner dolaşımı ne ölçüde etkilediğinin hala tartışmalı olduğunu" belirtmişti.

 

Brenner, o dönemde yaygın olan bazı görüşleri reddetti. Örneğin, "primer sklerozun (damar sertleşmesinin), pulmoner arteriyollerin spazmına veya ana pulmoner venlerin doğuştan darlığına bağlı olduğu" fikrini kabul etmedi. Bunun yerine, "pulmoner dolaşımın büyük ölçüde sağ ventrikülün çıkışı ve sol atriumdaki direnç tarafından düzenlendiğini ve bu etkilerin, küçük pulmoner damarların mekanik genişleyebilme kabiliyeti (distensibilitesi) tarafından önemli ölçüde değiştirildiğini" öne sürdü. ¹

  

Asetilkolin üzerinde yapılan çalışmalar, farklı ve tutarsız sonuçlar ortaya koydu. Bu nedenle, asetilkolin tedavi amaçlı kullanılabilecek bir pulmoner vazodilatör olarak kesinlikle düşünmedi. ¹

 

1930'larda Oscar Brenner'in yenilikçi çalışmaları, pulmoner hipertansiyon (PH) kavramının tıp literatüründe yer edinmesini sağladı. Brenner, akciğer damarlarındaki değişikliklerin PH'yi gösterdiğini ortaya koydu ve bu terim, daha önce Ayerza Hastalığı olarak bilinen durumları tanımlamak için kullanılmaya başlandı.

 

Ancak, bu yeni terim beraberinde bazı zorlukları da getirdi. O dönemde, akciğer hipertansiyonu fikri tıp dünyası için oldukça yeni ve birçok hekim için kabul etmesi güç bir kavramdı. Hangi değerin normal pulmoner basınç seviyesini temsil ettiği veya hangi değerlerin "hipertansiyon" olarak kabul edilebileceği ise henüz zihinlerde canlandırılamıyordu bile.  Henüz pulmoner arter basıncını doğrudan ölçme teknolojisi henüz mevcut değildi. Bu nedenle, PH terimi birçok çevrede hala teorik bir önerme olarak değerlendirildi ve doğru terimlendirme konusunda süregelen tartışmalar ve belirsizlikler devam etti. ^1,8,20,26  

 

Brenner, Arillaga ve kendisinin tarif ettiği primer veya idiopatik pulmoner lezyonların nedenini tam olarak açıklayamasa da, yayınlarının ardından dünya genelinde PH tanısıyla ilgili raporlarda bir artış gözlemlendi. Bu artış, klinik teknolojideki önemli ilerlemelerle paralellik gösterdi. Örneğin, Ayerza'nın zamanında kullanılan ilkel Potain aparatının yerini daha gelişmiş kan basıncı ölçüm cihazları aldı. Ayrıca, akciğer röntgenleri ve elektrokardiyogram (EKG) gibi tanı yöntemlerinin geliştirilmesi ve yaygınlaşması, PH'nin belirtileri ve semptomları hakkında daha detaylı bilgiler elde edilmesini sağladı. Bu teknolojik ilerlemeler, PH'nin tanı ve değerlendirme sürecinde önemli katkılar sağladı, ancak doğrudan pulmoner basınç ölçümü hala mümkün değildi. ^1,8,20,26 

  

 

2.8 A. F. Bernard Shaw ve A. Abou Ghareeb - Şistozomiyazisin Ayerza Hastalığına Yol Açabileceğini Keşfetti (Sch-PAH)

 

1938 - Parazit Kaynaklı Pulmoner Hipertansiyon - Mısır'da Şistozomiyazis Salgını

 

Şistozomiyazis,

 

şistozom olarak bilinen ve Salyangoz ateşi, bilharzia ve Katayama ateşi gibi isimlerle de anılan parazitik yassı solucanların neden olduğu bir hastalıktır. Bu hastalık idrar yolları veya bağırsakları enfekte edebilir ve karın ağrısı, ishal, kanlı dışkı veya idrarda kan gibi semptomlara yol açar. Uzun süreli enfeksiyonlar karaciğer hasarı, böbrek yetmezliği, kısırlık veya mesane kanserine neden olabilir. Çocuklarda ise zayıf büyüme ve öğrenme güçlüklerine sebep olabilir. ⁵¹

 

 

Şistosomiyazis, özellikle Afrika, Asya ve Güney Amerika'da yaygın olan paraziter bir hastalıktır. 70'ten fazla ülkede yaklaşık 700 milyon insan, hastalığın yaygın olduğu bölgelerde yaşamaktadır. ⁵¹ Şistosomiyazis, dünya genelinde 230 milyondan fazla insanı etkilemektedir. Bu kişilerin %5-10'u hepatosplenik hastalık geliştirebilir. Hepatosplenik gelişen hastaların %5'i pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) geliştirebilir (Sch-PAH) Bu oran, şistosomiyazisin dünya çapında PAH'nin önemli nedenlerinden biri olduğunu göstermektedir. ⁵² 

Şistosomiyazis hastalığının bulaşma ve yaşam döngüsü şu şekildedir:

 

• Bulaşma: İnsanlar, şistozoma parazitlerini taşıyan tatlı su salyangozlarının yaşadığı kontamine sularla temas sonucu enfekte olurlar.
• Kontaminasyon: Enfekte insanların idrar ve dışkılarıyla atılan şistozoma yumurtaları tatlı suları kontamine eder.
• Larva Gelişimi: Su içinde yumurtalar çatlar ve "miracidium" adı verilen larvalar ortaya çıkar. Bu larvalar, belirli tatlı su salyangoz türlerine girerek "cercaria" adı verilen ikinci larva formuna dönüşür.
• Yayılma: Cercaria'lar salyangozları terk ederek suya dağılır ve yaklaşık 48 saat canlı kalabilirler.
• İnsan Enfeksiyonu: İnsanlar kontamine suda yüzdüklerinde, yıkandıklarında veya çıplak ayakla yürüdüklerinde, cercaria'lar deriden içeri girer.
• Olgunlaşma: Cercaria'lar insan vücudunda birkaç hafta içinde kan damarlarında yerleşerek yetişkin solucan haline gelir.
• Üreme: Erişkin erkek ve dişi solucanlar konakçının damarlarında yaşar ve ürer. Dişi solucanlar döllenmiş yumurtalar üretir.
• Yumurta Yayılımı: Yumurtaların bir kısmı mesane veya bağırsaklara göç eder ve idrar veya dışkı yoluyla dışarı atılır. Bazı yumurtalar ise çeşitli vücut dokularında kalarak iltihaplanmaya ve vücudun inflamatuar tepki vermesine neden olur.
• Döngünün Devamı: Dışarı atılan yumurtalar tekrar suya karışarak döngüyü yeniden başlatır..  ^8,53

 

 

Bir hesaplama yaparsak eğer,  

230.000.000 x %10= 23.000.000 x %5 ≈ 1.150.000 kişi (tahmini Sch-PAH hasta sayısı) 

 

Şistosomiyazis, tarihi çok eskilere dayanan bir paraziter hastalıktır. Antik Mısır tıbbi papirüslerinde ve Asur tıbbi metinlerinde şistosomiyazise dair belirti ve semptomlara ilişkin kanıtlar bulunmaktadır; benzer şekilde, bazı İncil ayetleri Mezopotamya'da şistosomiyazisin yayılmasıyla ilişkilendirilebilecek bir salgını (bir 'lanet' olarak betimlenmiş) tanımlamaktadır. Bu tarihi kayıtlar, hastalığın çok eski zamanlardan beri insanlar arasında bulunduğunu ve belki de tarihin akışını etkilediğini göstermektedir. Schistosomiasis, özellikle tropikal ve subtropikal bölgelerde görülen ve genellikle kirli su kaynaklarına maruz kalmak yoluyla bulaşan bir hastalıktı. Etimolojik olarak 'schistosomiasis' kelimesi, 'bölünmüş' anlamına gelen 'schistos' ve 'vücut' anlamına gelen 'soma' olmak üzere iki Yunanca kelimenin birleşiminden türemiştir. ⁵⁴ 

 

Şistosomiyazisin bilinen en eski kanıtı, yaklaşık 6.000 yıl öncesine, Kuzey Suriye'de bulunan insan iskelet kalıntılarına dayanmaktadır. M.Ö. 5800-4000 yıllarına ait bu kalıntılarda, pelvik bölgede şistozom parazitine ait izler tespit edilmiştir. Ancak, hastalığın asıl kaynağının Afrika Büyük Gölleri bölgesi olduğu düşünülmektedir. Bu bölge, hem parazitlerin hem de ara konakçılarının evrimleştiği bir alan olarak kabul edilmektedir. ⁵¹ 

 

Hastalığın Mısır'a yayılması ise daha sonraki dönemlerde gerçekleşmiştir. Firavunların beşinci hanedanı zamanında (yaklaşık M.Ö. 2494-2345), maymun ve köle ticareti yoluyla şistosomiyazisin Mısır'a ulaştığı tahmin edilmektedir. ⁵¹ 

 

Şistosomiyazis, özellikle tropikal ve subtropikal bölgelerde yaygın olarak görülen bir hastalıktır. Genellikle parazitle enfekte olmuş tatlı su kaynaklarıyla temas sonucu bulaşır. Hastalığın nedeni uzun süre bilinmediğinden, tarih boyunca yanlış anlaşılmalara yol açmıştır. Örneğin, 1798'de Napolyon'un Mısır seferi sırasında, askerler arasında yaygın olarak görülen idrarda kan (hematüri) semptomu nedeniyle, Mısır "adet gören erkeklerin ülkesi" olarak adlandırılmıştır. ⁵⁵ 

 

Bilharzia olarak ta bilinen şistosomiyazis, adını 1851 yılında idrar yoluyla bulaşan bu parazit enfeksiyonunun sebebini keşfeden Alman hekim Theodor Maximilian Bilharz (1825-1862)'dan alır. ⁵⁵

 

 

1938 yılında A. F. Bernard Shaw ve A. Abou Ghareeb tarafından yayımlanan "The pathogenesis of pulmonary schistosomiasis in Egypt with special reference to Ayerza's disease (Mısır'da Pulmoner Şistozomiyazisin Patogenezi ve Özellikle Ayerza Hastalığına Yönelik Değerlendirmeler)" başlıklı makale, şistosomiyazisin Ayerza hastalığı ile olan ilişkisini ortaya koymuştur. O dönemde Mısır, şistosomiyazis salgınıyla mücadele ediyordu ve nüfusun yaklaşık %60-70'i şistosomiyazis ile enfekte durumdaydı. Shaw ve Ghareeb'in araştırmaları, 282 şistosomiyazis vakasının otopsi sonuçlarını içermekteydi. Bu çalışmada, bilharzia vakalarının %33'ünde pulmoner tutulum gözlemlendiği ve arteriyel lezyonlar ile Ayerza Hastalığı'nın patolojik gelişiminin detaylı bir şekilde incelendiği belirtilmiştir. ⁸ Çalışma, şistosomiyazisin sadece karaciğer ve bağırsakları etkileyen bir hastalık olmadığını, aynı zamanda akciğer damarlarında da ciddi hasara yol açabileceğini göstermiştir. O zamana kadar genellikle yüksek irtifa yaşamı veya kronik akciğer hastalıklarıyla ilişkilendirilen Ayerza hastalığının, Shaw ve Ghareeb'in çalışmasıyla birlikte paraziter bir enfeksiyonun da benzer patolojik değişikliklere yol açabileceği ortaya konmuştur.

 

Bu durum, Ayerza hastalığının dış etkenlerle de gelişebileceğine dair yeni bir bakış açısı kazandırmıştır.

  

 

2.9 Charles Frederick Terence East (1894-1967) - Pulmoner Hipertansiyon

 

1940 - Dr. Terence East, Pulmoner Hipertansiyon Terimiyle Raporlayan İlk Hekim Oldu.

 

1940 yılında Londra'daki King's College Hastanesi'nin kardiyoloji bölümünden Dr. Terence East, şiddetli nefes darlığı çeken üç benzer kadın vakasını içeren bir rapor yayımladı. East, bu hastalarda çok yüksek ikinci kalp sesi, EKG'de sağ kalp eksen sapması ve göğüs röntgeninde genişlemiş pulmoner arter ile sağ ventrikül tespit etti. Otopside sağ ventrikül hipertrofisini, sağ kalbin ağırlığını Vierordt'un Tabellen'ine göre karşılaştırarak ortaya koydu.

 

Vierordt'un Tabellen'i, Dr. Hermann Vierordt (1853-1943) tarafından geliştirilen, insan yaşamı boyunca normal ve anormal iç organ ağırlıklarını gösteren bir çalışmaydı. Bu çalışma, muhtemelen 19. yüzyılın sonlarında çocuk gelişimi üzerine metinler yayımlayan babasından miras kalan bir tutkuydu ve o dönemde ölçüm standardı olarak kabul ediliyordu.

 

East'in 1940 tarihli raporunun ilginç bir yönü, İkinci Dünya Savaşı'nın patlak vermesine değinmesiydi. Raporda hiç alıntı bulunmadığını belirten yazar, "savaşın başlamasının ardından literatürü incelemenin imkansız hale geldiğini" vurguladı. Literatürü gözden geçirememiş olsa da East, pulmoner hastalık ve kalp kusurlarının olmaması nedeniyle, hastaların İdiyopatik Pulmoner Hipertansiyon (iPH) veya Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) olabileceğini öne sürdü.

 

Dr. East, raporuna "Pulmoner Hipertansiyon" başlığını koydu, ancak bu terimi hastalarının durumunun "varsayımsal" bir nedeni olarak dikkatle ele aldı. Bu rapor, "pulmoner hipertansiyon" teriminin tıbbi literatürde ilk kez kullanılması açısından önemlidir ^8,49

 

 

 

Dr. East'in raporu, otopside sağ ventrikülde hipertrofi tespit edildiğini, ancak başka bir patolojik bulguya rastlanmadığını belirtmiştir. Bu rapor, Brenner'in primer pulmoner hipertansiyon (PPH) teşhisini desteklerken, aynı zamanda "idiyopatik Sağ Ventrikül Hipertrofisi" adında yeni bir terim önermiştir.

 

Dr. East, X-ışını incelemelerinde "hilar dansı" adı verilen bir fenomen gözlemlemiştir. Bu fenomen, pulmoner arterin genişleme kapasitesinin artışını gösterir ve arterlerin atım halindeki veya "dans eder gibi" görünen hareketini X-ışını filminde gölgeler şeklinde yansıtır.

 

"Hilar dansı" terimi ilk olarak 1925'te Pezzi ve Silingardi tarafından tanımlanmış ve kardiyoloji literatüründe çeşitli durumlarla ilişkilendirilmiştir. Bunlar arasında septal defektler, Eisenmenger kompleksi, mitral stenoz ve patent duktus arteriyozus (PDA) bulunur. Ancak, pulmoner hipertansiyondaki (PH) vasküler değişiklikleri daha doğru tespit eden yöntemlerin gelişmesiyle birlikte, "hilar dansı" terimi, Ayerza Hastalığı gibi klinik kullanımdan düşmüş ve tarihe karışmıştır. ^8,50

 

Not: Kalp, vücuttaki kan dolaşımını sağlayan bir pompa görevi görür. Sol taraf, tüm vücuda kan pompalama görevini üstlenirken büyük bir güce ihtiyaç duyar. Buna karşılık, hemen yanındaki sağ taraf, akciğerlere kan göndermek için daha az güç gerektirir. Bu nedenle, akciğer damarlarında nabız atımının görülmesi, olağandışı ve önemli bir bulgu olarak değerlendirilmiştir.

 

 

III Primer Pulmoner Hipertansiyonun Tarihsel Seyrinde İkinci 50 Yıl

 
1950'lerden itibaren, primer (birincil) pulmoner hipertansiyonun (PPH) anlaşılması esas olarak iki farklı alanda ilerleme kaydetti: fizyolojik ve patolojik. Klinik bilgiler de elde edilmiş olmasına rağmen, bunlar hastalığın gelişim sürecini aydınlatmaktan ziyade, daha çok PPH'nin nedenlerinin çeşitliliğini vurgulamak ve hastalığın ileri evrelerinin belirtilerini detaylandırmak için katkıda bulundu. Bu dönemde, PPH'nin nedenleri ve geç evrelerdeki etkileri hakkında daha fazla bilgi edinilmiş, ancak hastalığın nasıl geliştiği konusunda önemli bir açıklama getirilmemiş, hastalığın kökenine dair kesin mekanizmalar hala tam olarak anlaşılamamıştır. ¹

PPH'nin tedavisi ve yönetimi konusunda önemli ilerlemeler kaydedilmiş, ancak hastalığın erken teşhisi ve önlenmesi hala büyük bir meydan okuma olarak kalmıştır.

 

 A. Fizyolojik Devrim

 

1950'lerden önce, primer pulmoner hipertansiyonun etiolojisi (nedenleri) ile ilgilenen araştırmacılar genellikle, bu hastalığın patogenezinde (gelişiminde) artmış pulmoner damar tonunun (damarın kasılma gücündeki artışın) rol oynayabileceği ihtimalini göz ardı ederek, dikkatlerini damarların yapısal değişikliklerine odaklamışlardır. Romberg döneminden beri bilinmesine rağmen pulmoner damarların sinirlerle uyarılabildiği ve vazokatif ilaçlara tepki verebildiği halde, bu gözlemler çoğunlukla hayvan deneyleri ve anormal durumlar üzerinden yapılmıştır. İnsanlarda pulmoner arter basınçları doğrudan ve güvenli bir şekilde kaydedilebilir hale gelene kadar, bu gözlemlerin normal ve anormal insan pulmoner dolaşımı için önemi test edilememiştir. ¹

 

Forssmann'ın öngördüğü gibi, bilim insanları göğüs açmanın komplikasyonlarından kaçınacak ve uyguladıkları bu basit teknik sayesinde çok fazla veri elde ettiler.

 

Kardiyopulmoner tıpta modern çağ, Cournand ve Richards'ın sağ kalp kateterizasyonuna öncülük ettiği 1940'larda başladı. O zamana kadar, insanlarda merkezi vasküler basıncın doğrudan ölçümü yapılmamıştı. Pulmoner arteriyel basıncın insanlar için güvenli ve doğru bir şekilde ölçülenip kaydedilmesi olanağı ortaya çıkana kadar, bu gözlemlerin normal ve anormal insan pulmoner sirkülasyonları için ne kadar önemli olduğunu test etmek mümkün olmadı. Sağ kalp kateterizasyonu, pulmoner dolaşımın normal ve bozulmuş işlevleri, kalp performansı, solunum ve kan dolaşımı arasındaki ilişkiler, akciğerler ile kalp arasındaki etkileşimler, kapakçık fonksiyonları ve doğuştan gelen kalp rahatsızlıkları üzerine derinlemesine anlayış sağladı. Sol kalp ve periferik dolaşım hastalıkları için tanısal etkileri ile anjiyokardiyografinin başlangıcı oldu. Pulmoner hipertansiyonun, pulmoner kılcal damarların aşağı akışında basıncı yükselten, vazokonstriksiyona neden olan, akciğere kan akışını arttıran veya pulmoner damarları embolizm veya in situ (ait olduğu yerde) fibroz ile engelleyen çok çeşitli hastalıkların sonucu olduğu keşfedildi. Hipoksik vazokonstriksiyonun akut ve kronik pulmoner hipertansiyonun önemli bir nedeni olduğu bulundu ve pulmoner vasküler yatağın şaşırtıcı vazoreaktivitesinin, başlangıçta mitral stenozda (darlık) olmak üzere birçok ciddi pulmoner hipertansiyon vakasında mevcut olduğu keşfedildi. Skleroderma, kistik fibroz, kifoskolyoz, uyku apnesi ve orak hücre hastalığı gibi çeşitli hastalıkların, akciğerlerdeki kan dolaşımını etkileyerek benzer sağlık sorunlarına yol açtığı bulundu. ³

 

 

2.10 Dr. André Frédéric Cournand (1895-1988) ve Dickinson Woodruff Richards (1895-1973) - Modern Kardiyopulmoner Tıbbın Doğuşu

 

1940'lar

   

Akciğer ve kalp hastalıklarını araştıran kardiyopulmoner fizyolojisinin babası kabul edilen Andre F. Cournand ile hocası Dickinson W. Richards yolları Bellevue Hastanesi'nde kesişti. 1932 ¹² yılında New York City'deki Bellevue Hastanesi'nde birlikte kurdukları laboratuvar, dünyanın ilk kardiyopulmoner laboratuvarı oldu. O yıllarda stetoskop, elektrokardiyogram ve patoloji laboratuvarı kardiyak araştırmalarda kullanılan en son teknolojiydi. ⁹ 

1928 yılında Lawrence Joseph Henderson (1878-1942), yayımladığı "Blood: A Study in General Physiology (Kan: Genel Fizyoloji Üzerine Bir Çalışma) adlı eserinde, dönemin mevcut bilgi birikimini özetlemiş ve "akciğerlerin, kalbin ve dolaşım sisteminin, atmosfer ile çalışan dokular arasında oksijen ve karbondioksit transferi için tek bir sistem, bir bütün olarak düşünülmesi gerektiği" şeklinde basit ama hayati bir kavram ortaya koymuştur. ⁹ 

 

Cournand ve Richards, çalışmalarında kardiyopulmoner fonksiyonları hem sağlıklı bireylerde hem de akciğer hastalığı olanlarda incelemeyi hedefledi. Bu doğrultuda, Henderson’ın akciğer, kalp ve dolaşım sistemini tek bir bütün olarak ele alan yaklaşımını laboratuvar ortamına taşımayı amaçladılar. Mevcut bazı yöntemler vardı, ancak daha birçok yöntemin geliştirilmesi gerekiyordu. İlk üç yıllarını sadece teknik sorunları çözmekle kalmayıp, aynı zamanda yoğun bir şekilde fikir ve öneri alışverişinde bulunarak geçirdiler. Bu süreç, onlara sorunlara çok yönlü bakma yeteneği kazandırdı ve bazen yeni bir yön belirlemelerini gerektirdi. ^12,13

 

1930'larda Cournand ve Richards'ın ilk çalışmaları, Fick tekniğinin kullanımının doğrulanması ve geliştirilmesine odaklanmıştı. Dolaylı Fick tekniği, alveollerdeki karbondioksit ve venöz kandaki karbondioksit seviyelerinin dengede olduğu varsayımıyla, bu iki değer arasındaki farkın bir solunum torbası (rezervuar torba/rebreathing bag) veya arteriyel karbondioksit örneklerinden ölçülmesini içeriyordu. O dönemde, karışık venöz kan örneklerinin alınması hem tehlikeli hem de uygulanabilir bir yöntem olarak görülmüyordu. ¹³ 

  

 

Cournand ve Richards'ın öncü çalışmaları, akciğer fonksiyonlarının anlaşılmasında devrim yaratmıştır. Pulmoner vital kapasite (akciğerlerin hava kapasitesi) ve ekspirasyon sonu hacmi (nefes verme sonrası kalan hava miktarı) gibi önemli değerleri ölçmeyi başardılar. Bu bulgular, askeri havacılıkta yüksek irtifa uçuşları için gerekli oksijen ekipmanlarının geliştirilmesinde kullanıldı.

 

Araştırmacılar daha sonra çalışmalarını derinleştirerek, akciğerlerin işleyişi ve gaz alışverişi konularına yoğunlaştılar. Akciğer kapasitesini ölçmek için yeni yöntemler geliştirdiler ve sağlıklı bireylerde normal solunum fonksiyonu değerlerini tespit ettiler. Bu sayede, akciğer hastalıklarının solunum ve kan oksijenlenmesi üzerindeki etkilerini inceleme fırsatı buldular.

 

Özellikle, alveol ve kılcal damarlar arasındaki gaz alışverişinde meydana gelen anormallikleri araştırdılar. ¹³  Geliştirdikleri bu yenilikçi yöntemler, farklı akciğer hastalıklarının hem klinik hem de fizyolojik açıdan sınıflandırılmasına temel oluşturdu. ¹²

 

1940 yılında, ¹⁸⁶ alp hastalıkları ve kardiyopulmoner fizyoloji üzerine yaptıkları araştırmalar sırasında Cournand ve Richards, Dr. Werner Forssmann'ın 1929'da Almanya'da yayımladığı ve kalp kateterizasyonunun ilk örneklerinden birini anlatan makalesini keşfettiler.

 

Forssmann, kalbe ilaç vermenin yeni bir yolunu araştırırken, bir köpeğin bacak damarından sağ atriyuma kadar bir ürolojik kateter yerleştirerek digitalis ilacını enjekte etti ve köpeğin bu işlemden sağ çıktığını gözlemledi. Ancak, insan üzerinde deney yapmasına izin verilmediği için, cesur bir kararla kendi üzerinde deneme yapmaya karar verdi. Bir cerrahi hemşirenin yardımıyla, dirsek altı (antekubital) damarına bir üreter tüpü yerleştirerek kateteri göğsüne kadar ilerletti. Ardından iki kat merdiven inerek röntgen odasına gitti ve kateteri kalbine kadar yönlendirdi. Deneyi sorunsuz tamamladı. Ancak bu deneyini daha ileriye götürmedi ve sonraki çalışmalara dair herhangi bir kayda rastlanmadı. Genç Forssmann ortadan kaybolmuştu. Akciğer fizyoloğu olan Cournand ve Richards, araştırmalarını ilerletmek için doğrudan kalp ölçümlerine ihtiyaç duyduklarını fark ettiler. Forssmann'ın hipotezindeki büyük potansiyeli fark ederek, kalp ve akciğer ölçümleri için bu alana yöneldiler. ¹³

 

• 1000'li yıllarda İbni Sina, "El-kassıtır" (Sokulup ilerletilen) olarak adlandırdığı cerrahi işlemi tanımladı. Bu terim, Latince'de "Catheter" olarak geçmiştir.
• Kalp kateterizasyonu terimi, 1844'te bir atın kalbine cam bir kateter yerleştiren Claude Bernard tarafından geliştirilmiştir.
• 1936 yılında hayvan ve kadavra deneyleri başladı. Öncelikle sağlıklı bir şekilde kateter yerleştirme çalışmalarına kadavra, köpekler, şempanzelerden başladılar.
• 1940 yılında, Forssmann'ın 1929'da kendi üzerinde gerçekleştirdiği sağ kalp kateterizasyonu denemesini yayımladığı makaleden haberdar oldular. Forssmann'ın çalışması, kateteri kalbe başarılı bir şekilde yerleştirmenin yolunu gösteren 'anahtar' olarak araştırmalarında rehberlik etti. ¹⁸⁷
• 1940 yılında hem koldan hem bacaktan insanın atriyumuna sağlıklı bir şekilde kateteri yerleştirerek bir, iki saat sürebilecek ölçümlemelere hazırdılar. Bu süreçte, sağ kalp basıncı değerlendirme tekniklerini geliştirdiler.
• 1941 yılında sağ atriyal kan örneklerinin Fick yöntemi ile tekrarlanabilir bir kardiyak çıktı ölçümü sağladığını gösterdiler. Kalbin bitişik odalarından anlık basınç kaydı oluşturmak için çift lümenli bir kateter tasarlandı. 
• 1942 yılında Cournand tarafından sağ ventrikül kateterizasyonu yapıldı.
• 1944 yılında Cournand tarafından pulmoner arter kateterizasyonu yapıldı.
• 1945 yılına gelindiğinde Cournand ve Richards, sağ kalp kateterizasyonu işleminin nasıl yerleştirileceği ve yönetileceği konusunda tıp dünyasını bilgi verip, kalp hastalıklarının teşhis ve tedavisinde devrim yaratan bu yöntemi tıbbın kullanımına sundular. 1945 yılına kadar hastalarda önemli bir komplikasyon olmaksızın 250'den fazla kez kalp kateterizasyonu serisi gerçekleştirdiler. ^9,12,26

 

 Ya da başka bir deyişle;

 

• Kardiyak kateterizasyonun gelişimi, kateterizasyon işleminin babası olarak kabul edilen İbni Sina'dan 1000 yıl sonra,
• 1733 yılında kalbe ve dolaşım sistemine odaklandı Stephen Hales'in bir atın arterini kanülize ederek sistemik arter basıncını ölçmesinden 234 yıl sonra,
• 1844 yılında Claude Bernard'ın bir atın her iki ventrikülünü kateterize etmesi ve yapılan işlem kardiyak kateterizasyon adını vermesinden 101 yıl sonra,
• 1929 yılında Werner Forssmann'ın kendi kalbini kendisinin kateterize etmesiyle insan üzerinden başlayan denemelerden 16 yıl sonra,
• 1945 yılında Cournand ve Richards tarafından geliştirilen sofistike klinik ve fizyolojik prosedürlerle bir tanılama aracı olarak tıbbın hizmetine sunuldu. 

 

Kalp kateterizasyonu tıp alanında kullanılmaya başlandıktan sonra, kalp ve akciğer damarlarıyla ilgili tanı ve tedavilerde yeni bir çağ açılmıştır. 

 

• 1945 Brannon ve ekibi - Atriyal septal defekt
• 1946 Baldwin ve ekibi - Ventriküler septal defekt
• 1946 Dexter ve ekibi - Patent duktus arteriozus
• 1946 Dexter ve ekibi - Pulmonik darlık
• 1947 Bing ve ekibi - Fallot Tetralojisi
• 1947 Bing ve ekibi - Eisenmenger kompleksi. ²² 

 

 

1970 yılında Dr. Harold James Charles Swan (1922-2005) ve Dr. William Ganz (1919- 2009) tarafından geliştirilen ve kendi adlarıyla anılan Swan-Ganz kateteri 

sayesinde, pulmoner arter basıncı ve diğer hemodinamik ölçümler gerçekleştirilebilir hale gelmiştir. ⁷⁷

Swan-Ganz kateteri, aşağıdaki ölçümlerin yapılmasına da olanak tanımaktadır:

• Pulmoner arter basıncı
• Pulmoner kapiller dolum basıncı (pulmoner ödemin değerlendirilmesi için)
• Kardiyak output (kalbin pompaladığı kan miktarı)
• Karışık venöz oksijen satürasyonu

 

Pulmoner hipertansiyon (PH), kateterizasyon gibi tanı yöntemlerinin geliştirilmesinden sonra, mitral stenoz, konjenital kalp defektleri, şistozomiyazis enfeksiyonları, yüksek irtifa, çeşitli akciğer hastalıkları ve idiyopatik nedenlerle ilişkilendirilmiştir. Ancak günümüzde akciğer damarlarındaki kan basıncını cerrahi müdahale gerektirmeyen yöntemlerle doğrudan ölçmek hâlâ zordur, bu da PH’nin teşhisini zorlaştırmaktadır. ² 

  

 

 

2.11 Ulf Svante von Euler (1905-1983) - Hipoksi ile Pulmoner Hipertansiyon Arasındaki Nedensel İlişkiyi Tanımlandı

 

1946 - Önce kediler üzerinde Hipoksi ve PH

 

İsveçli fizyolog Ulf von Euler ve ekibi, 1946 yılında kediler üzerinde yaptıkları deneylerde hipoksi (oksijen eksikliği) ve hiperkapni (karbondioksit fazlalığı) durumlarının her ikisinde de ortalama pulmoner arter basıncının (mPAP) arttığını ortaya koyarak, hipoksi ve pulmoner hipertansiyon (PH) arasındaki ilişkiyi gösterdi. ⁴⁴

 

Aynı dönemde, Cournand ve ekibi de çığır açan bir gözlem yaptı. Çeşitli kalp ve akciğer hastalıkları olan hastalarda, akciğer atardamarlarındaki basıncın normalin dört-beş katına çıkabildiğini keşfettiler. Bu keşif, o zamana kadar inanılanın aksine, kan dolaşımının hastalık durumunda değişmez olmadığını gösterdi. Daha da önemlisi, uygun tedavi sonrasında bu yüksek basıncın normale dönebildiği gözlemlendi. Bu gözlem, damarları daraltıcı, vazokonstriktif bir etkenin varlığına işaret ediyordu. ⁹ Bu gelişmeler, o zamana kadar gizemini koruyan ve ölümcül olan pulmoner hipertansiyonun anlaşılması ve tedavisi yolunda önemli bir adım oldu. Artık bu hastalıkla mücadelede umut ışığı belirmişti. 

 

Gizemli katil pulmoner hipertansiyon için bu gelişme, sonunun yaklaştığının ayak sesi oldu. 

 

Uwe von Euler'in araştırmaları, anestezi altındaki kediler üzerinde yapılan deneylerle başladı. Bu deneyler sırasında, kedilere saf oksijen verildiğinde akciğerlerdeki ana damar olan pulmoner arterin basıncının azaldığı, ancak oksijen miktarı azaltıldığında bu basıncın yükseldiği tespit edildi. Bu sonuçlar, oksijen eksikliğinde akciğer damarlarının daralmasını ifade eden hipoksik vazokonstriksiyon olgusunu ortaya koymaktadır. 1946'da, Von Euler ve onun danışmanı aynı zamanda öğretmeni olan Göran Liljestrand (1886-1968), bu hipoksik vazokonstriksiyonu ilk kez rapor ettiler. Bu durumun, akciğerlerin belli bir bölgesinde solunumun bozulduğu zamanlarda, solunum ile kan dolaşımı arasındaki dengenin korunmasına yardımcı olduğunu doğru bir şekilde tahmin ettiler. 

 

Von Euler, 1970 yılında, bu vazokonstriksiyon için değil, fakat vücudumuzda doğal olarak bulunan ve dolaşım sistemimizi düzenleyen katekolaminler adı verilen hormon ve nörotransmitterler üzerine yaptığı çalışmalarla Nobel Fizyoloji/Tıp Ödülü'nü kazandı. ⁹

 

Ayrıca 1935 yılında von Euler, prostat bezi tarafından salgılandığını düşündüğü ve bu sebeple "prostaglandinler" olarak adlandırdığı bileşikleri insan sperminde keşfetti. Daha sonraki araştırmalar, bu bileşiklerin vücudun farklı dokularında da üretildiğini ortaya koydu. Prostaglandinlerin anlaşılması, 1960'lar ve 70'lerde İsveçli biyokimyacılar Sune K. Bergström, Bengt Ingemar Samuelsson ve İngiliz biyokimyacı Sir John Robert Vane'in öncü araştırmalarıyla derinleşti. Bu üç bilim insanı, çok sayıda prostaglandinin izolasyonu, tanımlanması ve analizi nedeniyle 1982 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü paylaştılar. ⁵⁷

 

Prostaglandinler, vücutta iltihap, ağrı ve rahim kasılmaları gibi çeşitli işlevleri düzenleyen hormonumsu bileşiklerdir. Bu bileşikler, doğal süreçlerin yanı sıra, çeşitli medikal durumların tedavisinde de önemli bir rol oynarlar. Sağlık profesyonelleri, belirli hastalıkları tedavi etmek için prostaglandinlerin sentetik versiyonlarını kullanabilirler. Öte yandan, istenmeyen prostaglandin etkilerini azaltmak veya engellemek amacıyla tasarlanmış ilaçlar da mevcuttur. Bu ilaçlar, prostaglandinlerin vücuttaki etkilerini dengeleyerek, özellikle ağrı, kasılma ve iltihaplanma gibi durumların yönetilmesine yardımcı olur. ⁵⁸

 

Başlangıçta hipoksiye yönelik uyarılar, yüksek rakımın hipoksiye ve potansiyel olarak Ayerza hastalığına yol açabileceğini öne süren raporlarda yer alıyordu. Henry Letheby Tidy (1877-1960)1949 tarihli "Ayerza's Disease, Silicosis, And Pulmonary Bilharziasis" (Ayerza Hastalığı, Silikozis ve Pulmoner Bilharziasis) başlıklı makalesinde, dünya genelinde en çok raporlanan Ayerza vakalarını inceledi. Tidy, deniz seviyesindeki Mısır Deltası'nda şistozomiyazis salgınından etkilenen yerel halkı ve Brezilya'da 4.270 metre yükseklikteki altın madenlerinde çalışan hastaları karşılaştırdı. Zıt coğrafi koşullarda ortaya çıkan bu vakalar, Ayerza hastalığının yüksek irtifada silikozisle tetiklenebileceğini, deniz seviyesinde ise şistozomiyazisin katkıda bulunabileceğini gösteriyordu. ¹⁸⁸

 

Hipoksi...

 

"Hipoksi" kelimesi, Yunanca "hipo" (az) ve "oksi" (oksijen) kelimelerinin birleşmesiyle oluşur. ⁵⁶

 

Hipoksi, yani vücudun yeterli oksijen alamaması durumu, tıp tarihinde önemli bir araştırma konusu olmuştur. Bu kavramın gelişimi, 19. yüzyıl ortalarında başlayarak 20. yüzyılın ortalarına kadar uzanan bir süreci kapsar. ⁵⁶

 

1850'lerde, bilim insanları yüksek irtifa bölgelerini keşfetmeye başladıklarında, oksijen eksikliğinin canlılar üzerindeki etkilerine ilgi duymaya başladılar. Bu alandaki öncü isimlerden biri, Meksika'da çalışan Fransız cerrah Denis Jourdanet (1815-1892)'dir. Jourdanet, Meksika'da cerrah olarak görev yaparken "anoxyhémie" yani "anoksemi" veya "barometrik anemi" terimlerini kullanarak yüksek rakımda yaşayan insanların kanının düşük rakımda yaşayanlara göre daha mavi olduğunu ve bu durumun hızlı nabız veya baş dönmesi gibi etkiler yarattığını gözlemledi. 1861 yılında "Les altitudes de l'Amérique tropicale comparées au niveau des mers, au point de vue de la constitution médicale. (Tıbbi yapı açısından tropikal Amerika'nın deniz seviyesine kıyasla yükseklikleri)" başlıklı makalesini yayımladı. ⁵⁶

 

1889'da, François Gilbert Viault (1849-1918), Peru'daki yüksek irtifa bölgelerinde yaşayan insanların kırmızı kan hücresi sayısının arttığını keşfetti. Bu, vücudun yüksek irtifaya nasıl uyum sağladığını anlamak açısından önemli bir adımdı. ⁵⁶

 

20. yüzyılın başlarında, birçok araştırmacı hipoksinin akciğer dolaşımı ve kalp üzerindeki etkilerini incelemeye başladı. Örneğin, 1894'te Bradford ve Dean hipoksinin akciğer dolaşımını nasıl etkilediğini araştırdı. Viyana'dan Adlersberg ve Porges, yüksek irtifada görülen akut dağ hastalığı ve doğuştan kalp hastalıkları üzerine çalışmalar yaptı. ^56,59 

 

Tıp tarihinde, oksijen eksikliğiyle ilgili kavramların gelişimi önemli bir yer tutar. Bu alanda iki temel kavram öne çıkar: anoksi ve hipoksi.

 

• Anoksi, vücutta veya bir dokuda oksijen yokluğu anlamına gelir. Bu durum, genellikle ciddi ve hayati tehlike oluşturan bir durumu ifade eder. Örneğin, kalp durması veya boğulma gibi durumlarda vücutta anoksi gelişebilir.
• Hipoksi ise oksijen azlığı demektir. Yani vücutta veya bir dokuda oksijen seviyesi normalin altındadır, ancak tamamen yok olmamıştır. Hipoksi, anoksiye göre daha sık görülen ve daha geniş bir yelpazede incelenen bir durumdur. Yüksek irtifada bulunmak, akciğer hastalıkları veya kan dolaşımı bozuklukları hipoksiye neden olabilir.

 

Bu iki kavram arasındaki klinik ayrım, 1941 yılında Amerikalı fizyolog Carl John Wiggers (1883-1963) tarafından net bir şekilde ortaya konuldu. Wiggers'in çalışması, bu iki durumun farklı fizyolojik etkilere ve tedavi yaklaşımlarına sahip olduğunu gösterdi. ⁵⁶

 

Von Euler'in 1946'daki çalışması, hipoksi araştırmalarında önemli bir dönüm noktasıdır. Euler, düşük oksijen içeren hava solunduğunda akciğer dolaşımının nasıl etkilendiğini gösterdi. Bu araştırma, hipoksinin vücut üzerindeki etkilerini anlamamıza önemli katkılar sağladı. ^56,59 

Hipoksi kavramı, sadece tıbbi bir durum olarak değil, aynı zamanda canlı organizmaların karmaşık yapısını anlamak için de önemli bir araçtır. Bu kavram, vücudumuzun değişen oksijen seviyelerine nasıl uyum sağladığını incelememize olanak tanır. Böylece, canlıların çevresel değişimlere karşı gösterdiği dinamik tepkileri daha iyi anlayabiliriz. ⁵⁶

 

Vücudumuz, sürekli olarak iç ve dış etkenlerle baş etmeye çalışan karmaşık bir sistemdir. Bu durumu açıklamak için bilim insanları "homeodinamik" terimini kullanırlar. Homeodinamik, vücudumuzun sabit bir denge durumunda olmak yerine, sürekli olarak değişen koşullara uyum sağladığı fikrini ifade eder.

 

Hipoksi de bu duruma iyi bir örnektir. Örneğin:

 

1. Zaman içinde değişim: Bir dağa tırmanırken, yükseldikçe vücudunuzun oksijen seviyesi değişir. Bu değişim aniden olmaz, zaman içinde gerçekleşir.
2. Vücuttaki farklı bölgelerde değişim: Egzersiz yaparken, çalışan kaslarınızda oksijen seviyesi düşerken, diğer organlarınızda farklı seviyelerde olabilir.
3. Çevresel etkiler: Hava kirliliği gibi dış faktörler oksijen alımınızı etkileyebilir.
4. İçsel değişimler: Bir hastalık durumunda, vücudunuzun oksijen kullanımı değişebilir.

 

Vücudumuz, tüm bu değişimlere sürekli olarak uyum sağlamaya çalışır. İşte bu dinamik uyum süreci, homeodinamik kavramının özünü oluşturur ve hipoksi bu süreci anlamak için iyi bir örnek teşkil eder. ⁵⁶

 

 

 

Ancak, bu dönemde her araştırmacı oksijen eksikliğini tanımlamak için oksijen eksikliği" veya "oksijen ihtiyacı" anlamına gelen farklı terimler kullanıyordu. Bu terminoloji karmaşası, 1956 yılına kadar devam etti. O yıl, André Cournand, Werner Forssmann ve Dickinson W. Richards, "kalp kateterizasyonu ve dolaşım sistemindeki patolojik değişiklikler" konusundaki keşifleri nedeniyle Fizyoloji veya Tıp Nobel Ödülü'nü aldılar. Cournand, 11 Aralık 1956 tarihindeki Nobel konuşmasında "hipoksi" terimini kullanarak terminolojideki karışıklığa son verdi. ^56,59 

 

Son yıllarda hipoksi, yani vücuttaki oksijen eksikliği konusu, iki önemli olayla yeniden dikkatleri üzerine çekti. ⁵⁶

 

İlk olay, 2019 yılında verilen Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü ile ilgiliydi. Bu ödül, William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza adlı üç bilim insanına verildi. Bu araştırmacılar, vücudumuzdaki hücrelerin oksijen seviyelerindeki değişimleri nasıl algıladığını ve buna nasıl uyum sağladığını keşfettiler. Özellikle, oksijen azaldığında vücudumuzun bazı genleri nasıl harekete geçirdiğini ortaya çıkardılar. Bu keşif, kanser, anemi ve kalp-damar hastalıkları gibi birçok sağlık sorununun daha iyi anlaşılmasına ve yeni tedavilerin geliştirilmesine yol açtı. ⁵⁶

 

İkinci önemli olay ise, 2020'de başlayan COVID-19 pandemisiydi. Bu salgın sırasında, hipoksi terimi yeniden gündeme geldi. COVID-19'a neden olan SARS-CoV-2 virüsü, akciğerleri enfekte ederek oksijen alımını zorlaştırıyor. Virüsün neden olduğu iltihaplanma, akciğerlerdeki küçük hava kesecikleri (alveolar) ile kan damarları arasındaki oksijen geçişini bozuyor. Bu durum, kanda oksijen seviyesinin düşmesine, yani hipoksemiye yol açıyor. ⁵⁶

 

COVID-19 ile ilgili ilginç bir gözlem, bazı hastaların kanlarındaki oksijen seviyesi tehlikeli derecede düşük olmasına rağmen, nefes darlığı gibi belirgin şikayetler yaşamamalarıydı. Bu durum, medyada "mutlu hipoksi" veya "sessiz hipoksi" olarak adlandırıldı. Bu terimler, hastaların kendilerini iyi hissetmelerine rağmen, aslında ciddi bir oksijen eksikliği yaşadıklarını ifade ediyordu. ⁵⁶

  

 

Ve vasodilatörler ortaya çıkıyor...

 

 

Stephen Hawking Büyük Tasarım adlı kitabında, "Bugün birçok bilim insanı, gözlemlenen bir düzene dayanan doğa yasalarının var olduğunu ve bu yasaların mevcut durumun ötesine geçen öngörüler sağladığını" belirtmiştir. 

 

 

 

Ernest Henry Starling, fizyolojik mekanizmaları ve faktörleri deneysel gözlemlerle sıkı bir şekilde analiz etti. 1915'te, kalp-akciğer hazırlıkları üzerinde yaptığı çalışmalarla, kalbin Frank-Starling kanunu ve kapiller değişimde etkili olan Starling kuvvetlerini tanımladı. Ancak bu çalışmalar, 1947 yılına kadar doğal koşullarda bedende meydana gelen otomatik ayarlamaların gözden kaçırılmasına neden oldu. ^2,46

 

1947 - Hurley L. Motley ve ekibi,  İnsanda Hipoksi ve PH

 

1947 yılında, Bellevue Hastanesi'nde Cournand ve Richards'ın laboratuvarında çalışan Hurley L. Motley ve ekibi, Von Euler'in kedilerde gözlemlediği hipoksiye bağlı pulmoner vazokonstriksiyonun insanlarda da mevcut olduğunu tespit ettiler.

 

Motley’nin, akut hipoksinin akciğer arter kan basınçları üzerindeki etkisini rapor eden insanlarda pulmoner vazomotor yanıt üzerine yaptığı ilk çalışmada, beş erkek deneğe 10 dakika boyunca %10 oksijen içeren azot (nitrojen) gazı solutulmuş ve sağ kalp basınçları sağ kalp kateterizasyonu (SKK) ile ölçülmüştür.

 

Bulgular, sağlıklı bireylerin hipoksik koşullarda solunum yaparken pulmoner hipertansiyonun (PH) hızla ortaya çıktığını ve normoksiye (normal oksijen seviyesine) dönüldüğünde hızla normale döndüğünü ortaya koymuştur.

 

Ayrıca, akut hipoksi sırasında pulmoner arter basıncında bir artış ve hesaplanan kardiyak çıkışta bir azalma tespit edilmiştir. Ortalama pulmoner arter basıncının doğrudan ölçümü ile kardiyak çıkışın Fick prensibiyle hesaplanması ve sol atriyal basıncın sabit olduğu varsayımı, akut hipoksi öncesi ve sonrasında pulmoner vasküler direncin hesaplanmasını sağlamıştır.

 

Hipoksik solunum koşulları sırasında pulmoner vasküler direnç iki katına çıkmıştır. Motley, akciğer arter basıncındaki hızlı değişimlerin esas olarak kan akışındaki değişikliklere bağlı olduğunu belirtmiştir. Ancak hipoksik koşullarda hastaların kardiyak çıkışında bir artış gözlemlenmemiş, aksine, kardiyak çıkış ne kadar azalırsa, buna karşılık gelen pulmoner arter basıncı o kadar yükselmiştir. ^1,8

 

Laboratuvar ortamında gözlemlenen pulmoner damarların genişleme ve daralma tepkileri, dışarıdan benzer uyaranlar uygulandığında tekrarlanabilmekte ve bu şekilde aynı fizyolojik tepkilerin elde edilebileceği anlaşılmıştır. Bu çalışma, insanlarda akciğer damarlarının oksijen seviyesine nasıl yanıt verdiğini göstererek, hem normal fizyolojiyi hem de akciğer hastalıklarının incelenmesini anlamak açısından önemli bir kilometre taşı oluşturmuştur.

 

Akut hipoksi, pulmoner vazokonstriksiyonu tetikledi sonucuna vardılar. Fick prensibinin uygulanmasının daha sonra hatalı olduğu kanıtlandı çünkü akut hipoksiye maruz kalmanın süresi, dengeli bir durumun elde edilmesi için çok kısaydı, ancak hesaplanan dirençteki değişim yönü doğru çıktı. Motley'nin çalışması iki ana nedenden dolayı dünya çapında ilgi gördü: ¹

 

1) Doğal koşullara yakın bir ortamda incelenen insanlardan elde edilen veriler, Euler ve Liljestrand’ın açık göğüslü kediler üzerinde yaptığı deneylerin sonuçlarını desteklemiş ve bu etkilere dair gözlemleri doğrulamıştır. Bu durum, hayvan deneylerinden elde edilen bulguların insanlarda da geçerli olabileceğini göstermiştir. 

 

2) Çalışma, akciğerlerin farklı bölgelerindeki oksijen seviyelerinin, o bölgelere giden kan akışını nasıl etkilediğini açıklayan Euler-Liljestrand mekanizmasını da doğruladı. Bu hipotez, düşük oksijen seviyelerinin, ilgili akciğer bölgelerine giden kan damarlarını daraltarak kan akışını azalttığını ve böylece kanın daha yüksek oksijen seviyesine sahip bölgelere yönlendirildiğini öne sürer. Bu mekanizma sayesinde, vücut oksijen dağılımını optimize ederek, akciğerlerin verimli bir şekilde çalışmasını sağlar.

 

Bu araştırmanın sonuçları, akciğer damarlarının nasıl çalıştığını ve çeşitli akciğer hastalıklarının nasıl geliştiğini anlamak için çok önemliydi. O zamandan beri, bilim insanları bu konuyu derinlemesine incelemeye devam ettiler. ¹ 

   

 

2.12 David T. Dresdale (1916-1997) - Primer Pulmoner Hipertansiyon - Pulmoner Arter Basınç Vazodilatöre Yanıt Veriyor!

 

1950'ler - İlk Kez PPH terimi ile Raporlandı - Büyük Dolaşımın Vazodilatörlerinin Denenmesi

  

D. W. Richards'ın eski asistanlarından biri olan Dresdale, onun rehberliğinde insanlar üzerinde kardiyopulmoner araştırmalar yapması için teşvik edildi. İlk olarak Bellevue Hastanesi Laboratuvarı’nda başlayan bu çalışmalar, Richards ile birlikte Bellevue Hastanesi'ni örnek alarak kurdukları kalp kateterizasyon merkezinde, Eleanor deForest Baldwin (1905-1951)'in görev yaptığı Presbyterian Hastanesi'nde devam etti. ¹ 

 

Dresdale, 1948'de Brooklyn'de Maimonides Hastanesi'nde kendi laboratuvarını açtı ve burada primer pulmoner hipertansiyon hastalığı olan genç bir kadının tedavisiyle karşı karşıya kaldı. ¹ Burada, primer pulmoner hipertansiyonu olan genç bir kadın hastanın tedavisiyle ilgilenmek durumunda kaldı. Önceki araştırmalar ve kendi deneyimlerine dayanarak, tolazolinin sistemik bir vazodilatör olduğunu biliyordu. Tolazolin, vücudun tüm damarlarını genişleterek genel yüksek tansiyonu düşüren, büyük dolaşıma ait bir ilaçtı. ¹ 

 

Not: Tolazolin, ticari adıyla Priscoline, 17 Mart 1948'de Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan sistemik bir vazodilatördü. ¹⁸⁹ Hastane ortamında kullanım için tasarlanmış olan bu ilaç, maalsef ayakta tedavi için uygun değildi. Damar içi yolla uygulanıyor ve hastaların ilacı kullanımı sırasında dikkatli takip edilmesini gerektiriyordu. Tolazolin, özellikle kan damarlarını genişleterek kan akışını artırmak ve çeşitli tıbbi durumlar için kan basıncını düşürmek amacıyla kullanılıyordu. ¹ 

 

Dresdale, pulmoner hipertansiyonu hafifletmek amacıyla tolazolini uyguladı. Sonuç olarak, sistemik dolaşımda neredeyse hiç etki göstermezken, pulmoner arter basıncında ve hesaplanan pulmoner vasküler dirençte önemli bir azalma gözlemledi. Ne yazık ki, bu olumlu akut damar genişletici yanıt, hastaların uzun süreli yararına dönüştürülemedi. Çünkü mevcut ilacın bu etkiyi hastane ortamı dışında, ayakta tedavi esasına dayalı olarak sürdürebilecek bir formu ve tedavi edici özelliği henüz bulunmuyordu. ¹ 

 

 

Dresdale'ın araştırmaları, Tolazolin'in Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) hastalarında akciğer tansiyonunu düşürme potansiyelini göstermiştir. Ancak, bu sonuçlar tamamen ikna edici değildi. ¹ Starling'in kalp-akciğer hazırlığı çalışmaları, ilacın neden olduğu sistemik vazodilatasyonun pulmoner arter basıncındaki azalmanın ikincil bir nedeni olabileceğini öne sürmektedir; bu da sonuçların kesinliğini sorgulamaktadır. ² Çünkü tolazolin sadece akciğer damarlarını değil, tüm vücut damarlarını da genişletmektedir. ¹ Bu durum, akciğerlerdeki etkisinin vücuttaki genel damar genişlemesine bağlı olma olasılığını artırıyordu. ²⁰ Yine de tolazolin, pulmoner arter basıncını düşürme etkinliğiyle pulmoner vazomotrisiteye olan ilgiyi yeniden canlandırmıştır. ¹

 

"Scire est nescire, nisi id me Scire alius sciret" yani "Bir şeyi bilmek, o bilgiyi başkalarının da bilmemesi durumunda aslında bilmiyor olmaktır" ifadesiyle makalelerine başlayan ve bilginin paylaşılmasına büyük önem veren Richard C. Clarke, ekibiyle birlikte 1927'de yayımladıkları “On Certain Abnormalities, Congenital and Acquired, of the Pulmonary Artery” (Pulmoner Arterin Doğuştan ve Edinilmiş Bazı Anormallikleri Üzerine) başlıklı makalelerinde, primer pulmoner hipertansiyonun ailesel formunu Dresdale’den 27 yıl önce tanımlamışlardır. ⁶¹ 

 

 

Ancak, "primer pulmoner hipertansiyon" (PPH) terimi, Cournand ve Richards ekolünden David Dresdale tarafından 1951 yılında literatüre kazandırılmıştır. Bilinen bir nedeni olmayan pulmoner hipertansiyon vakalarını incelemiş ve bu hastalarda siyanoz (mavi renkli cilt), ortopne (yatarken nefes darlığı) ve hemoptizi (kan tükürme) gibi belirtileri gözlemlemiştir. Bu gözlemlerini "Primer Pulmoner Hipertansiyon: I. Klinik ve Hemodinamik Çalışma (Primary Pulmonary Hypertension: I. Clinical and Hemodynamic Study)" başlıklı makalesinde yayınlamıştır. ^9,44,47 

 

 

 

Genetik geçişli PPH;

 

Dresdale, 1954 yılında bir anne ve oğlunda primer pulmoner hipertansiyon (PPH) vakası bildirerek, hastalığın genetik bir temeli olabileceğini öne sürdü ve böylece genetik geçişe dair dikkatleri yeniden canlandırdı. Bu hipotez, 1981'de başlatılan Amerikan Ulusal PPH Kayıt Programı sayesinde daha da güçlendi. Dresdale'den 30 yıl sonra 1984 yılında, program kapsamında incelenen 14 ailenin verileri, ailesel PPH'nin sporadik PPH ile benzer özellikler gösterdiğini ortaya koydu. Bu benzerlikler cinsiyet dağılımı, yaş aralığı ve yaşam süresi gibi faktörleri içeriyordu. ⁹

PPH'nin genetik temelinin tam olarak anlaşılması için iki önemli gelişme gerekti. İlk olarak, aile geçmişlerinin detaylı kayıtları tutuldu ve DNA örnekleri saklandı. İkinci olarak, moleküler genetik alanındaki ilerlemeler ve İnsan Genom Projesi'nin tamamlanması, hastalığın genetik yapısını çözmeye yardımcı oldu. ⁹

 

 

 

2.13 Peter Charles Harris (1923-2002) - Pulmoner Dolaşım İçin Özel Vazodilatör Arayışının Başlangıcı

 

1950'ler, 4200 Metre Yükseklikte Pulmoner Dolaşım İçin Vazodilatör Arayışı

 

Dresdale'den sonra, pulmoner vazomotor aktivitenin (akciğer damarlarının daralıp, genişlemesi) araştırılmasındaki bir sonraki büyük adım, 1952 yılında King's College Hastanesi'nde seçkin kardiyolog Terence East'in gözetiminde uzmanlık eğitimine başlayan Peter Harris tarafından atıldı. O dönemde İngiltere'de kardiyak kateterizasyonu sadece Hammersmith Hastanesi (MacMichael) ve Ulusal Kalp Hastanesi'nde (Wood) yapılmaktaydı. East, Harris'ten King's College Hastanesi'nde bir kardiyak kateterizasyon laboratuvarı kurmasını istedi. Harris, araştırılmamış pek çok kalp ve akciğer hastalığını araştırma fırsatını yakalayınca, bu heyecanını insan pulmoner dolaşımı başlığıyla doktora tezi konusuna taşıdı. ¹

 

 

Harris, Dresdale'in tolazoline kullanımıyla ilgili çalışmalarını biliyordu. Bununla birlikte, bu ajanın pulmoner dolaşım üzerindeki ikincil etkilerini (yani sistemik vasküler dilatasyona (genel damar genişlemesine) bağlı pasif etkilerin) pulmoner damar yapısı üzerindeki doğrudan etkilerden nasıl ayırt edeceğini bilemiyordu. Bu ayrım hem sistemik hem de pulmoner dolaşımı etkileyen diğer ajanlar için de bir sorundu. Harris bu sorunu aşmak için, asidikolinin intrakardiyak (kalp içine gönderme) uygulanmasına başvurdu ve vazodilatörünün sistemik dolaşıma ulaşmadan önce kanda yok olması durumunda pulmoner dolaşım ile sınırlı olacağını tahmin etti. ¹  (Resimde Sağ Kalp kateterizasyonu)

 

 

 

Asetilkolin, sinir sistemimizin önemli bir parçası olan ve sinirler arasında mesaj taşıyan bir kimyasal maddedir. Bu madde, vücudumuzda hem merkezi sinir sisteminde (beyin ve omurilik) hem de çevresel sinir sisteminde görev yapar.

 

Vücudumuzdaki etkileri oldukça geniş olan asetilkolin, farklı sistemlerde farklı görevler üstlenir. Örneğin, kalp ve damar sisteminde kan damarlarını genişletir, kalp atışını yavaşlatır. Sindirim sisteminde bağırsak hareketlerini artırır. İdrar yollarında mesane kontrolüne yardımcı olur. Solunum sisteminde ve bazı bezlerde salgıları artırır. Beynimizde ise hafıza ve öğrenme süreçlerinde önemli bir rol oynar.

 

Asetilkolinin keşfi ve işlevlerinin anlaşılması, 20. yüzyılın başlarında gerçekleşti. 1913'te İngiliz kimyager Arthur James Ewins tarafından izole edildi. 1914'te Sir Henry Dale bu maddenin etkilerini tanımladı. 1921'de ise Alman fizyolog Otto Loewi, asetilkolinin sinir sistemindeki önemini ortaya koydu.

 

Loewi'nin çalışmaları, vagus sinirinin uyarılmasıyla asetilkolinin serbest bırakıldığını ve bunun kalp atışını yavaşlattığını gösterdi. Ayrıca, asetilkolinin kas hareketlerinde de rol oynadığını keşfetti. Bu buluşlar, asetilkolinin sinir hücreleri arasındaki iletişimde kritik bir rol oynadığını ortaya koydu.

 

Bu önemli keşifler sayesinde asetilkolin, tanımlanan ilk nörotransmitter (sinir ileticisi) oldu. Dale ve Loewi'nin bu alandaki çığır açan çalışmaları, onlara 1936 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü'nü kazandırdı.

 

Günümüzde, asetilkolinin önemi özellikle bazı hastalıkların anlaşılmasında kendini gösteriyor. Örneğin, Alzheimer hastalığı olan kişilerde asetilkolin seviyelerinin anormal derecede düşük olduğu bilinmektedir. Bu bilgi, hastalığın tedavisi için yapılan araştırmalarda önemli bir rol oynamaktadır.

 

Not: Asetilkolin, 1973 yılında göz hastalıkları tedavisinde kullanılmak üzere FDA tarafından onaylanmıştır. Ancak, zamanladaha etkin tedavilerin geliştirilmesiyle üretimi devam ettirilmemiştir. ¹⁹⁰

 

 

Sonuç olarak, asetilkolin vücudumuzun düzgün çalışması için hayati öneme sahip bir kimyasal maddedir. Sinir sisteminden kas hareketlerine, kalp atışından hafıza ve öğrenmeye kadar pek çok alanda etkili olan bu madde, modern tıbbın anlaşılmasında ve gelişmesinde önemli bir yere sahiptir. ⁶⁰

 

 

 

Asetilkolinin akciğerler üzerindeki etkileri, 1955 yılına kadar uzanan çalışmalarla uzun yıllar boyunca test edilmişti. Ancak Oscar Brenner'in da belirttiği gibi sonuçların yorumlanması oldukça zordu. Harris, 1955 yılında yazdığı "Influence Of Acetylcholine On The Pulmonary Artery Pressure" (Asetilkolinin Pulmoner Arter Basıncına Etkisi) başlıklı doktora tezinde, çeşitli pulmoner hipertansiyon tipleri olan 47 hastaya asetilkolin uyguladı ve ilacı, kalp kateteri aracılığıyla doğrudan pulmoner artere yüksek dozda enjekte etti. Hem pulmoner hem de sistemik arter basınçlarındaki değişiklikleri kaydetti.

 

Harris’in bulguları son derece dikkat çekiciydi. 47 hastanın 18’inde, asetilkolin enjeksiyonu pulmoner arter basıncında geçici bir düşüş sağladı. Bu basınç düşüşü, akciğer arterlerinin uç kısımlarındaki damar genişlemesine (vazodilatasyon) bağlandı. Özellikle, asetilkoline verilen yanıt, hastaların başlangıçtaki pulmoner arter basıncı seviyesine göre farklılık gösteriyordu:

 

• Orta derecede yüksek pulmoner arter basıncı olan hastalar: Bu grup, asetilkoline en iyi yanıt veren hastalardı ve enjeksiyonla basınç düşüşü sağlanabildi.
• Normal veya aşırı yüksek basıncı olan hastalar: Asetilkolin bu gruplarda etkili olmadı; herhangi bir basınç değişikliği gözlenmedi.

 

Harris'in araştırması, asetilkolinin orta düzeyde pulmoner hipertansiyon hastalarında damar genişlemesi yoluyla basıncı düşürdüğünü ortaya koydu. Ancak, ağır pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda bu etki görülmedi. Bu sonuçlar, tedavi yaklaşımlarının hastalığın şiddetine göre değişmesi gerektiğini ve orta dereceli hastaların vazodilatörlere daha iyi yanıt verebileceğini gösterdi. Buna karşın, ileri düzey vakalar için farklı tedavi yöntemlerinin devreye sokulması gerektiğini ortaya koydu. 

  

Bu farklı tepkileri açıklamak için Harris, pulmoner arter duvarlarındaki yapısal değişikliklere odaklandı. Orta dereceli vakalarda kas hipertrofisi (kas dokusunun aşırı büyümesi) görülürken, şiddetli vakalarda medial fibrozis (damar duvarının orta katmanında sertleşme) olduğunu öne sürdü. Bu hipotez, daha sonra Donald Albert Heath (1928-1997) tarafından yapılan histolojik çalışmalarla desteklendi. Harris, bu önemli bulgularını 1955 yılında Junior Cardiac Club'ın bir toplantısında sundu. Aynı yıl, çalışmasını makale olarak British Heart Journal'a gönderdi ve makale 1957 yılında yayımlandı. ¹

 

 

 

Bu çalışma, pulmoner hipertansiyon tedavisinde önemli bir adım oldu. Harris'in bulguları, hastalığın şiddetine göre tedavi yaklaşımlarının farklılaşması gerektiğini gösterdi. Ayrıca, pulmoner hipertansiyonun altında yatan yapısal değişikliklerin anlaşılmasına katkıda bulundu. 

 

 

Harris'in tezinin alanda büyük yankı uyandırmasının ardından, alanın önde gelen isimleri Harry Washington Fritts Jr. (1921-2011), Roy H. Clauss (1923-2007), James E. Odell ve André Frédéric Cournand (1895-1988) ile birlikte 1957 yılında yayımlanan "The Effect of Acetylcholine on the Human Pulmonary Circulation Under Normal and Hypoxic Conditions" (Asetilkolinin Normal ve Hipoksik Koşullarda İnsan Pulmoner Dolaşımı Üzerindeki Etkisi)  başlıklı bir makalede asetilkolinin insan pulmoner dolaşımı üzerindeki etkilerini incelediler.

 

Araştırmacılar, sağlıklı insan deneklerin akciğer arterine asetilkolin infüzyonu yaptılar. Deneyi hem normal oksijen seviyelerinde hem de hipoksik koşullarda gerçekleştirdiler. Sonuçlar, asetilkolinin pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör olduğunu gösterdi:

 

1. Asetilkolin, akciğer arter basıncında belirgin bir düşüşe neden oldu.
2. Bu basınç düşüşü, hipoksinin indüklediği akciğer hipertansiyonunda daha belirgindi.
3. Önemli olan, bu basınç düşüşünün kalp debisinde bir azalma ile ilişkili olmamasıydı. Bu bulgu, asetilkolinin sistemik değil, pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör etkisi olduğunu gösterdi.
4. Ayrıca, akciğer wedge basıncında, kalp atış hızında, sistemik kan basıncında veya merkezi kan hacminde değişiklik gözlenmemesi de bu sonucu destekledi.

   

Bu bulgular, asetilkolinin pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör olduğunu, akciğer damarlarını genişlettiğini (vazodilatasyon) gösterdi. Özellikle ilginç olan, bu etkinin damarlar zaten daralmış durumdayken daha belirgin olmasıydı. 

 

Damar tonusu, damarların ne kadar dar veya geniş olduğunu belirleyen kas gerginliğidir. Yüksek damar tonusu damarları daraltır, düşük tonus ise genişletir. Harris'in çalışması, asetilkolinin özellikle damar tonusu yüksek olduğunda (yani damarlar daralmışken) daha etkili olduğunu ortaya koydu. ⁶³

 

setilkolinin pulmoner dolaşımda seçici vazodilatör etkisinin keşfi, primer pulmone Hipertansiyon (PPH) tedavisinde yeni bir umut ışığı yakmıştı. Bu keşif, hastalığın tedavisinde pulmoner dolaşıma özgü vazodilatörlerin kullanılabileceğini gösterdi. Ancak, bu umut verici gelişmenin pratiğe dökülmesi için aşılması gereken önemli engeller vardı.

 

En büyük zorluk, hastaların günlük yaşamlarını hastane ortamından bağımsız sürdürebilmeleriydi. PPH hastalarının sürekli tedavi alabilecekleri, hastane cihazlarına ve imkanlarına bağımlı kalmadan evlerinde normal hayatlarını sürdürmelerine olanak sağlayacak bir tedavi yönteminin geliştirilmesi gerekiyordu.

 

 

Araştırma ve Bulgular:

1. Yüksek Rakımın Etkileri:

   • Hipoksi, pulmoner arterlerde basınç artışına neden olarak pulmoner hipertansiyona yol açar.
   • Pulmoner hipertansiyon, akciğer damarlarının daralmasıyla sonuçlanabilir ve bu da kalbin sağ tarafında aşırı yüklenmeye neden olur.

2. Evcil Hayvanların Adaptasyon Mekanizmaları:

   • Sığırlar: Sığırlar yüksek rakımlarda ciddi pulmoner hipertansiyon geliştirebilirler. Ancak bazı türler, özellikle yerli cinsler, bu duruma karşı dayanıklıdır.
   • Yerli Lama ve Alpaka: Bu türler yüksek rakımlara mükemmel şekilde uyum sağlamışlardır. Damar yapıları ve kan gazları adaptasyonları sayesinde hipoksiye karşı dayanıklıdırlar.
   • Koyun ve Keçiler: Bu hayvanlar da yüksek rakımda yaşayabilirler. Onların pulmoner damar yapıları, hipoksik koşullarda daha az vazokonstriksiyon gösterir.

3. Adaptasyon Mekanizmalarının Ayrıntıları:

   • Damar Yapısı ve İşlevi: Yüksek rakımlarda yaşayan hayvanların akciğer damarları, düşük oksijen seviyelerine karşı daha az tepki verir ve bu da damar daralmasını azaltır.
   • Kan Gazları ve Hemoglobin: Yüksek rakımda yaşayan hayvanlarda, hemoglobinin oksijen taşıma kapasitesi artar. Bu, oksijenin vücut dokularına daha etkin bir şekilde iletilmesini sağlar.

4. Genetik ve Fizyolojik Adaptasyonlar:

   • Adaptasyonlar, büyük ölçüde genetik faktörlere dayanır. Yüksek rakımda uzun süre yaşayan hayvanlar, düşük rakımda yaşayan türlere kıyasla daha fazla genetik adaptasyon gösterirler.
   • Fizyolojik adaptasyonlar arasında daha büyük akciğer hacmi, daha yüksek hematokrit seviyeleri ve daha etkin oksijen kullanımını sağlayan enzimatik değişiklikler bulunur.

 

Sonuç: Yüksek rakımlarda yaşayan evcil hayvanlar, düşük oksijen seviyelerine karşı çeşitli fizyolojik ve genetik adaptasyonlar geliştirmişlerdir. Bu adaptasyonlar, pulmoner hipertansiyonu ve hipoksinin olumsuz etkilerini azaltmaya yönelik evrimsel stratejilerdir. Peter Harris'in çalışması, bu adaptasyon mekanizmalarını ayrıntılı bir şekilde inceleyerek, yüksek rakımda yaşamın zorluklarına karşı hayvanların nasıl hayatta kaldığını ve uyum sağladığını anlamamıza yardımcı olmaktadır. Daha fazla ilgi için makaleyi inceleyebilirsiniz. ⁶²

 

Yüksek irtifa pulmoner hipertansiyonu (High-altitude pulmonary hypertension (HAPH)) 2.500 metre ve daha yüksek irtifalarda yaşayan bireyleri etkilemektedir. Hastalığın başlangıcında ve ilerlemesinde rol oynayan çok sayıda patojenik değişken arasında solunan havadaki düşük oksijen konsantrasyonu, vaskülopati ve metabolik anormallikler yer almaktadır. HAPH sadece yüksek irtifada yaşayan bazı insanları etkilediğinden, genetik faktörler patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır. ⁶⁷

 

  

Fizikçi Carl Hellmuth Hertz (1920-1990) ve Dr. Inge Gudmar Edler (1911-2001) - EKO

 

1953 - Hertz ve Dr. Edler, Denizaltı Tespiti İçin Kullanılan SONAR Teknolojisini Kalp Hastalıklarının Teşhisinde Kullanarak Ekokardiyografinin (EKO) Temellerini Attılar.

 

Ultrason görüntüleme, mucitleri Nobel Ödülü almamış olsa da, tıpta en yaygın kullanılan ve önemli referans araçlarından biridir. ⁷²

 

“Eko” (yankı) terimi, Batı dillerinde Yunan mitolojisinden gelir. Yunan mitolojisindeki Echo karakteri, adını Yunanca "ses" anlamına gelen "echo" kelimesinden almıştır. ⁷²

 

 

Echo, başlangıçta güzel bir konuşma yeteneğine sahipti, ancak tanrıça Hera’nın öfkesini çektiği için lanetlendi. Bu lanet nedeniyle, Echo artık sadece başkalarının söylediklerini tekrar edebiliyordu. Yankı (Echo), Nergis (Narcissus)’e aşık oldu ancak, Narcissus kendi yansımasına aşık olduğu için Echo’nun aşkına karşılık veremedi. Bu karşılıksız aşk, Echo’nun büyük bir üzüntü içinde eriyip sadece bir ses olarak kalmasına neden oldu. ¹⁹¹

 

Akustik biliminin kökeni, M.Ö. 6. yüzyılda yaşayan Pisagor (Pythagoras M.Ö. 570 -495)'a kadar uzanır. ¹⁹²

• Pisagor, yaylı çalgıların matematiksel özelliklerini inceleyerek sesle ilgili ilk bilimsel çalışmaları yapmıştır. ¹⁹²
• Antik Roma döneminde yaşamış olan Marcus Vitruvius Pollio (M.Ö. 80-M.S. 15), “De Architectura (Mimarlık)” adlı on ciltlik eserinde tiyatrolardaki dört farklı ses yansımasını tanımlamış ve yankının ilk bilinen sınıflandırmasını yapmıştır. ¹⁹²
• 17. yüzyılda Pierre Gassendi (1592-1655) ses hızını ölçen ilk kişi olmuştur; günümüzde 21°C’de sesin hızı 343,2 m/s olarak hesaplanmaktadır. ¹⁹²
• 1793 yılında İtalyan biyolog Lazzaro Spallanzani (1729-1799) yarasaların karanlıkta yönlerini duyulmayan seslerle belirlediğini keşfederek ultrasonun (yansıma yöntemi) ilk araştırmacılarından biri olmuştur. ¹⁹²

 

 

• 1893'te Francis Galton (1822-1911), insanların ve diğer hayvanların işitme aralığını ölçmek için ultrason sesler üreten "galton düdüğünü" icat etmiş ve birçok hayvanın insanların işitme aralığı dışındaki sesleri duyabildiğini göstermiştir. ¹⁹²
• Ultrason teknolojisinin gelişimi,  Pierre (1859-1906) ve Paul-Jacques Curie (1856–1941) kardeşlerin 1880 'de piezoelektrik olgusunu keşfetmesiyle mümkün hale gelmiştir. Bu buluş, basınç altında elektrik üreten malzemelerle ultrasonik dalgalar üretilebileceğini göstermiştir. ⁷²

 

 

• 1912'de Lewis Fry Richardson (1881-1953), yankı kullanarak su altındaki nesnelerin tespit edilebileceğini öne sürmüştür. Aslında, bu tekniğin ilk fikri 1490 yılında Leonardo da Vinci (1452-1519) tarafından ortaya atılmış olabilir; Da Vinci, suya bir boru yerleştirerek kulağıyla gemileri tespit etmeye çalışmıştır. ⁷²
• Bu fikri, ultrasonun ilk teknolojik uygulaması olarak 1917'de Paul Langevin (1872-1946) tarafından geliştirilmiştir; Langevin, denizaltıları tespit etmek amacıyla bu teknolojiyi kullanmıştır. İkinci Dünya Savaşı'ndan sonra SONAR (Sesle Navigasyon ve Menzil Tespiti / SOund Navigation And Ranging), ses dalgalarını kullanarak cisimlerin boyut, uzaklık ve diğer verilerini belirlemek için temel bir teknoloji haline gelmiştir. ⁷²

 

RADAR ve ultrason teknolojileri, her ne kadar farklı uygulama alanlarına sahip olsalar da, temelde benzer bir prensibe dayanırlar: her ikisi de dalgaların yansıma özelliklerini kullanarak nesnelerin konumunu ve özelliklerini tespit eder. RADAR, elektromanyetik dalgalar kullanarak uzak nesnelerin yerini belirlerken, ultrason ise ses dalgalarının yansımalarını kullanarak daha yakın nesnelerin detaylarını ortaya çıkarır. 

 

• 1941'de, II. Dünya Savaşı sırasında, ABD Donanması uçakları tespit etmek için RADAR (RAdio Detection And Ranging / Radyo ile tespit etme ve menzil tayini) adı verilen radyo dalgalarını kullanmaya başlamıştır. Ultrasonun yankı yöntemiyle askeri olmayan amaçlarla kullanımı ise ilk kez 1937'de Sergei Sokolov, (1911-2012,) ardından 1942'de Floyd Alburn Firestone (1898–1986) tarafından metallerdeki kusurları tespit etmek amacıyla gerçekleştirilmiştir. ⁷²

 

 

• Yankının askeri amaçlar dışında kullanılmasından ilham alan Fransız fizyoterapist André Denier (1896-1979), 1946'da ultrasonun insan vücudundaki iç organları görüntülemek için kullanılabileceğini öne sürmüştür. Ancak, bu alandaki ilk çalışmalar pratik sonuçlar vermemiştir. ⁷²
• Avusturyalı nörolog Karl Theodore Dussik (1908-1968), fizikçi kardeşiyle birlikte, muhtemelen ultrasonu tıbbi teşhiste ilk kullanan kişi olmuştur. 1941'de beyin ventriküllerini görüntülemek için ultrason kullanmış, ancak kafatası kemiklerinin ultrasonik dalgaları büyük ölçüde sönümlemesi ve yansıtması nedeniyle çalışmaları başarılı olamamıştır. ⁷²
• 1940'ların sonlarına doğru, Alman fizikçi Wolf-Dieter Keidel (1917-2011), sürekli ultrason kullanarak kalbin ritmik hacim değişikliklerini kaydetmeyi öngörmüştür. Ancak, bu yöntemi nicel hale getirmekte zorlanmış ve "ham tanı imkanları ile karşılaştırıldığında teknik problemler o kadar büyüktü ki, çalışmanın pek de değerli olmadığını" belirtmiştir. Hem Dussik hem de Keidel, teorik nedenlerden dolayı ultrasonun yansıma yöntemini kullanmayı reddetmiş, pratik deneyler gerçekleştirmemişlerdir. ⁷²

 

1940'ların sonlarında, Lund Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde kalp cerrahisinde öncü olan Dr. Helge Wulff ve Dr. Phillip Sandblom, mitral darlığı olan yetişkin hastalarda kapağı parmakla genişleterek tedavi yöntemini uygulamaya başladılar. Bu tedavi çoğu hastada başarılı oldu, ancak bazı hastaların durumu kötüleşti. Doktorlar, bu hastaların sadece dar kapak açıklığından (mitral darlığı) değil, aynı zamanda kapak yetersizliğinden (mitral regürjitasyon) de muzdarip olduklarını fark ettiler. Bu durumu ameliyat öncesinde tespit etmenin tek yolu, karmaşık kalp kateterizasyonuydu ve her hastaya bu işlemi yapmak pratik değildi. ⁷²

 

Dr. Inge Edler, İsveç'teki Malmö Genel Hastanesi'nde hem Kalp Kateterizasyonu Bölümü'nün başkanı hem de Kardiyovasküler Laboratuvarı'nın yöneticisiydi. Kalp kapak hastalıklarının ameliyat öncesi değerlendirilmesinden sorumluydu. Şüphelenilen her hastaya kalp kateterizasyonu gibi invaziv bir cerrahi işlem yapmanın hem riskli hem de gereksiz olabileceğinden, invaziv olmayan, daha güvenli ve daha pratik yöntemlerle mitral darlığını ölçmek ve mitral kapak yetmezliğini tespit etmek için yeni çözümler aramaya başladı. ⁷²

 

Edler, kariyerinin erken dönemlerinde, kalp atışları sırasında göğüs bölgesindeki elektrik direncindeki değişiklikleri ölçen reokardiografi yöntemini kullanarak, kalp kapakçıklarının düzgün kapanmaması sonucu kanın geri kaçışını - yani regürjitasyonu - değerlendirmeye çalışmıştır. Bu denemesi başarılı olmasa da, Edler sol kalp karıncığının (ventrikül) pompaladığı kanın, bir miktarının kalp karıncığına geri döndüğü durumlarda, kanın geri dönüşüyle sol kulakçık (atriyum) bölgesinin genişlediğini gözlemlemiştir. Bu gözlem, onun zihninde yeni bir soru uyandırmıştır: Acaba bu genişleme, yankılanan ses dalgaları kullanılarak ölçülebilir miydi? ⁷²

 

II. Dünya Savaşı'nda kullanılan RADAR teknolojisinden esinlenen Edler, kısa mesafeleri ölçmek için yeterince yüksek frekanslar üretmenin mümkün olup olmadığını merak etti. Bu sorunla karşılaşan Edler, fizikçi Carl Hellmuth Hertz ile tanıştı. Hertz, ultrasonun bu soruna bir çözüm olabileceğini düşündü. ⁷²

 

Böylece, 42 yaşındaki kardiyolog Edler ile genç fizikçi Hertz arasında unutulmaz bir işbirliği doğdu. Bu ekip, 20. yüzyılın en önemli yeniliklerinden birini gerçekleştirecekti. ⁷²

 

1953 yılında, bir gemi yapım şirketinden ödünç aldıkları ultrasonik reflektoskop ile ilk denemeleri yaptılar. Hertz'in göğsüne transdüseri yerleştirdiklerinde, osiloskop ekranında göğüs duvarından 8-9 cm derinlikte ileri geri hareket eden bir eko gördüler. ⁷²

 

Edler ve Hertz, araştırma fonu alamadıkları için, Siemens şirketinden bir ultrasonik reflektoskop ödünç aldılar. Bu cihazla, izole kalpler üzerinde deneyler yaparak kas-sıvı arayüzünü görüntülemeyi başardılar. Daha sonra, Edler, hareketli kardiyak yapılardan gelen ekoların değişen derinliğini sürekli olarak kaydetmek için M-mode (hareket modu) tekniğini geliştirdi. ⁷² 

 

29 Ekim 1953'te, Edler ve Hertz, Siemens Ultrason Reflektoskopu ile kalbin ilk hareketli görüntülerini kaydederek "ultrasound kardiyografi" (UCG) alanını başlattılar. İlk ekolar, sol ventrikülün arka duvarından ve muhtemelen sol atriyumun ön duvarından alındı. Çalışmalarını "Kalp kapaklarının hareketlerinin sürekli kaydedilmesi için ultrasonik reflektoskopun kullanımı (The Use of Ultrasonic Reflectoscope for the Continuous Recording of the Movements of Heart Walls)" başlıklı bir makale ile 1954'te Lund'daki Kraliyet Fizyoloji Derneği'nin bildirilerinde yayınladılar. ⁷²

 

 

Kalp Kateterizasyonu Bölüm başkanı Dr. Inge Edler, şüpheli kalp hastalarına tanı koyma sürecinde invaziv işlemlerin zorluklarını aşmak amacıyla geliştirdiği ekokardiyografi, kardiyoloji alanında devrim yaratmış ve günümüzde hala yaygın olarak kullanılan bir tanı yönteminin temelini atmıştır.

 

Ultrasonun ilk teknolojik uygulaması, 1917'de Paul Langevin (1872-1946) tarafından denizaltıları tespit etmek amacıyla gerçekleştirilmiş bir girişimdi. 2 Dünya Savaşından sonra SONAR (SOund Navigation And Ranging), ses dalgalarını kullanarak cismin boyut, uzaklık ve diğer verilerini belirleme sistemi olarak teknolojinin temelini atmıştır. Fransız fizyoterapist André Denier (1896-1979)'in 1946'da RADAR (RAdio Detection And Ranging (radyo ile tespit etme ve menzil tayini))'ın başarısından esinlenerek, ultrasonun insan vücudunun iç organlarını görselleştirmek için kullanılabileceğini önermiştir. Malmö General Hastanesi'nde Kalp Kateterizasyonu bölümünün müdürü olan ve o dönemde başka bir teknolojik alternatif olmadığı için basit ölçümler için bile her hastaya kalp kateterizasyonu yapamamanın üzüntüsünü yaşayan Inge Edler (1911–2001), tarihte ilk ekokardiyografiyi 1954 yılında gerçekleştirmiştir. ⁷²

  

Eko ve Yapay Zeka ilişkisini yapa zekaya sorduk. Claude, 25/5/2024 tarihinde şöyle cevap vardi. 

 

Kalp kateterizasyonu gibi invaziv prosedürler, çeşitli kardiyovasküler durumların kesin tanı ve değerlendirmesinde altın standart olarak kabul edilmekle birlikte, bu yöntemler doğasında bulunan riskler taşır ve kalp hastalığı şüphesiyle başvuran her hasta için uygulanabilir veya gerekli değildir. Ekokardiyografi (EKO), kardiyak yapı ve fonksiyonların kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesini sağlayan kritik bir non-invaziv görüntüleme yöntemi olarak ortaya çıkmıştır ve bu sayede geniş bir yelpazede kardiyovasküler bozuklukların erken tespiti, tanısı ve yönetimi mümkün hale gelmiştir.

 

Üç boyutlu ekokardiyografi, strain görüntüleme ve kontrastlı ekokardiyografi gibi ileri EKO tekniklerinin ortaya çıkışı, bu yöntemin tanısal yeteneklerini daha da artırmıştır. Kardiyak anatomiyi, kapak fonksiyonlarını, miyokardiyal mekanikleri ve kan akış dinamiklerini ayrıntılı bir şekilde görselleştirerek, EKO; kapak hastalıkları, kardiyomiyopatiler, doğuştan kalp kusurları ve miyokardiyal iskemiyi gibi çeşitli patolojileri tanımlama ve karakterize etme konusunda klinisyenlere imkan tanır, hastaları invaziv prosedürlerle ilişkili risklere maruz bırakmadan.

 

Ayrıca, ekokardiyografik sistemlere yapay zeka (AI) algoritmalarının entegrasyonu, tanısal doğruluğu, tekrarlanabilirliği ve iş akışı verimliliğini artırma potansiyeline sahiptir. Yapay zeka destekli EKO sistemleri, ileri düzey desen tanıma ve makine öğrenimi yeteneklerinden yararlanarak ince anormallikleri tespit edebilir, kardiyak parametreleri daha yüksek doğrulukla ölçebilir ve karar verme süreçlerine yardımcı olabilir, böylece daha bilinçli ve kişiye özel tedavi müdahalelerinin yapılmasını kolaylaştırır.

 

Bizde şöyle bir ekleme yapalım, EKO'da insan faktörü ortadan kalktığında belki de gelişen teknolojiyle bir cep telefonu aparatı gibi bir şey olarak yakın gelecekte niye karşımıza çıkmasın. Raporu çıkarıp dokorunuza gönderecek. 

 

Edler ve Hertz, geliştirdikleri yeni tekniğe isim verirken dikkatli davrandılar. Yöntemlerini zaten var olan 'Elektrokardiyografi' (EKG) ile karıştırılmasını önlemek için 'Ultrason kardiyografisi' adını seçtiler. Kısaltma olarak da EKG'den farklı olması için UCG'yi kullandılar. Daha sonra 'Ekokardiyografi' adı 1966 yılında Bernard Louis Segal (1929-2021) tarafından önerildi ve Amerikan Tıpta Ultrason Enstitüsü tarafından kabul edildi. ⁷³

 

Pulmoner hipertansiyon tanısı için invaziv olmayan (vücuda girişim gerektirmeyen) yöntemler aranmaya başlandı. Basit bir akciğer grafisi veya elektrokardiyogram (EKG - kalbin elektriksel aktivitesinin kaydedilmesi) testi, pulmoner hipertansiyonun varlığına dair ipuçları verebilirse de tanı koyamıyordu.

  

Ekokardiyografinin gelişimi şu şekilde özetlenebilir: ⁷³

• İlk M-mode ekokardiyografi cihazı, 1953 yılında İsveçli Fizikçi Inge Edler ve Kardiolog Hellmuth Hertz tarafından geliştirildi (Edler ve Hertz, 1954).
• 1960'ların başında Amerikalı Kardiyolog William N. Hanrath ve ekibi, ilk B-mode (iki boyutlu) ekokardiyografi cihazını hayata geçirdi (Hanrath ve ark., 1965)
• 1970'lerin ortasında, Avustralyalı Fizikçi David N. Barnett ve Alman Kardiolog Borge A. Feigenbaum, gerçek zamanlı B-mode ekokardiyografi tarayıcılarını (real-time scanners) geliştirdiler (Feigenbaum, 1994).
• 1970'lerin sonlarında Japonya'daki Fizikçi Sato Yasuharu'nın ileri sürdüğü Doppler prensibini kullanılarak kan akışını görüntüleme tekniğini (Doppler ekokardiyografi) ekokardiyografiye eklnebildi (Satoh, 2017).
• 1980'lerde, Amerikalı Kardiolog Dr. Harvey Feigenbaum, renkli Doppler akım haritalama tekniğini geliştirdi (Feigenbaum, 1986).
• 2000'li yıllardan itibaren 3D ekokardiyografi, doku Doppler görüntüleme ve strain analizi gibi teknikler eklendi (Mor-Avi ve ark., 2011; Marwick, 2006).
• Günümüzde yapay zeka destekli otomatik analiz sistemleri de ekokardiyografinin gelişimine katkı sağlamaktadır (Dayan ve ark., 2019).

 

19. yüzyılda yaşamış Avusturyalı fizikçi Christian Andreas Doppler (1803-1853), ses ve ışığın ilginç bir özelliğini keşfetti. 1842'de ortaya koyduğu ve kendi adıyla anılan "Doppler Etkisi", hareket eden bir ses veya ışık kaynağının algılanan frekansının nasıl değiştiğini açıklıyordu. Bu etki, günlük hayatta sıkça karşılaştığımız bir durumdur: Örneğin, hareket halindeki bir ambulansın veya trenin sesinin, yaklaşırken daha yüksek bir tonla duyulması, uzaklaşırken ise daha alçak bir tonla duyulması bu etkinin bir sonucudur. Doppler'in bu buluşu, ışık ve ses dalgalarının incelenmesinde uzun yıllar boyunca kullanılmıştır. ⁷³

 

1950'lerde, Japonya'da Tohoku Üniversitesi'nde çalışan Fizikçi Sato Yasuharu (1926-2020), Doppler Etkisi'nin tıbbi görüntülemede kullanılabileceğini fark etti. Özellikle vücuttaki kan akışını görüntülemek için bu tekniğin çok uygun olduğunu keşfetti. Ancak bu keşif teknolojik gelişmeler sayesinde 1970'lerin sonlarında ekokardiyografiye entegre edilebildi. Böylece Doppler ekokardiyografi adı verilen yeni bir teknik ortaya çıktı. Bu teknik, özellikle triküspit kapaktaki kan akışını analiz ederek akciğer damarlarındaki basıncı tahmin etme olanağı sundu ve pulmoner hipertansiyon teşhisini kolaylaştırdı. Ayrıca, bu yöntemle hastalığın kalp üzerindeki yapısal etkileri de değerlendirilebilir hale geldi. Ancak, bu yöntem ne kadar gelişmiş olursa olsun, pulmoner hipertansiyon tanısını kesin olarak koymak için hala invaziv bir yöntem olan sağ kalp kateterizasyonuna ihtiyaç duyulmaktadır. ⁷³

  

Günümüzde doktorlar, Doppler ekokardiyografi gibi non-invaziv tekniklerle birçok hastayı çabucak değerlendirme imkanına sahiptirler. Bu testlerden sonra, eğer doktorların endişeleri devam ederse, hastalar daha kapsamlı bir inceleme için invaziv tanı yöntemi olan kateterizasyon işlemine sevk edilirler.

 

 

2.14 Dr. Paul Hamilton Wood (1907-1962) - Pulmoner Hipertansiyonun Fizyolojik Haritasını Çıkardı

 

1950'ler - Wood, PH'yi Fizyolojik Mekanizmalarına Göre Sınıflandırdı

   

İngiliz kardiyolog Paul Wood, 1950 yılında yazdığı "Diseases of the Heart and Circulation" (Kalp ve Dolaşım Hastalıkları) adlı ders kitabı, kardiyovasküler literatürde hala bir mihenk taşı olarak kabul edilmektedir. pulmoner hipertansiyonun (PH) alanına olan klinik ilgiyi dersleri ve yazılarıyla büyük ölçüde artıran Wood, özellikle konjenital ve edinsel kalp hastalıklarının patofizyolojisini hasta başında anlamaya ve cerrahi müdahalelerin uygunluğunu değerlendirmeye yönelik kritik katkılarda bulundu. ²

 

Wood'un 1956-1958 yılları arasında PH üzerine yaptığı çalışmalar, bu karmaşık hastalığın anlaşılmasında bir dönüm noktası olmuştur. Wood, PH'nin altında yatan mekanizmaları özlü ve hala geçerliliğini koruyan bir şekilde açıklamıştır.

 

 

Wood'a göre, pulmoner hipertansiyona yol açan dört temel fizyolojik mekanizma vardır ve her biri kendi özel çeşidi olan pulmoner hipertansiyona neden olur ve sırasıyla: ⁶⁴

 

1. Pasif PH: Günümüzde Grup 2 olarak bilinen, sol kalp hastalıklarına bağlı pulmoner hipertansiyonun öncüsüdür. ^64,71
2. Oblitratif/Obstrüktif PH: Şu anki sınıflandırmada Grup 1 (Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon - PAH) ve Grup 4 (Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon) olarak bilinen durumların temelini oluşturur. ^64,71
3. Hiperkinetik PH: Pulmoner damarlardaki kan akışının artmasıyla ortaya çıkan bir durumdur. ^64,71
4. Vazokonstriktif PH: Günümüzde Grup 3 olarak sınıflandırılan, akciğer hastalıkları ve hipoksiye bağlı pulmoner hipertansiyonun öncüsüdür. ^64,71

 

Wood, bu dört mekanizmanın tek başına veya birlikte görülebileceğini ve bunların kombinasyonlarının beşinci bir kategori oluşturduğunu belirtmiştir. Bu beşinci kategori, 

 

5. PH'nin Poligenik veya karışık formu: Şu anki sınıflandırmada Grup 5 olarak bilinen, belirsiz ve/veya çok faktörlü mekanizmalara sahip pulmoner hipertansiyon grubunun temelini oluşturur. ^64,71

 

 

Dr. Wood, istirahat halinde ortalama pulmoner arter basıncının (PAB) 20 mm Hg'nin üzerinde olmasını anormal olarak değerlendirmiştir. Bu öngörülü tanım, uzun yıllar boyunca pulmoner hipertansiyon teşhisinde önemli bir kriter olarak kullanılmıştır. 2024 yılı itibariyle, güncel kılavuzlar da Wood'un orijinal gözlemini doğrular nitelikte olup, istirahat halinde ortalama PAB'ın >20 mm Hg olmasını pulmoner hipertansiyon tanısı için eşik değer olarak kabul etmektedir. Bu, Wood'un yaklaşık 70 yıl önceki çalışmasının hala geçerliliğini koruduğunu ve modern tıbbi uygulamalara rehberlik etmeye devam ettiğini göstermektedir. ^64,71

 

Wood'un pulmoner hipertansiyon sınıflandırması, bu karmaşık hastalığı anlamak ve tedavi yöntemlerini geliştirmek için çok önemliydi.

 

 

 

Wood ve ekibi, doğumsal ve edinsel kalp hastalıkları, özellikle de Eisenmenger kompleksi ve mitral stenozu konularında geniş deneyim sahibiydiler. ¹ Eisenmenger Sendromu ilk kez 1897'de Dr. Victor Eisenmenger tarafından tanımlanmış olsa da, altta yatan patofizyolojik mekanizmalar ancak 60 yıl sonra, 1958'de Dr. Paul Wood tarafından açıklanabildi. ⁶⁶

 

 

Wood, Eisenmenger kompleksinde hastalığın seyrini belirleyen asıl faktörün anatomik yapıdan ziyade pulmoner damar hastalığı olduğunu düşünüyordu. Ayrıca, Eisenmenger kompleksi, mitral stenoz ve primer pulmoner hipertansiyon gibi durumlarda görülen şiddetli pulmoner hipertansiyonun benzer yönlerini keşfetti. Wood'un çalışmaları, Eisenmenger Sendromu'nun konjenital kalp defektlerine bağlı gelişen bir tür sekonder pulmoner hipertansiyon olduğunu ortaya koydu. Önemli bir öngörüsü, primer pulmoner hipertansiyon (PPH) için geliştirilebilecek tedavilerin Eisenmenger Sendromu için de uygun olabileceğiydi. ⁶⁶

 

 

Ayrıca Dr. Wood, Literatürde terminoloji açısından önemli bir iyileştirme yapmıştır. "Eisenmenger kompleksi" terimi yerine "Eisenmenger sendromu" teriminin kullanılması gerektiğini ileri sürmüştür. Bu öneri, hastalığın daha geniş bir spektrumda ele alınmasını sağlamış ve terminolojide birlik oluşturmuştur. ⁶⁶

 

Wood ve meslektaşları, bu hastalıklarda pulmoner damarları genişletme yöntemlerini destekliyordu. Wood'un pulmoner hipertansiyonun oluşumunda damarların daralmasının rol oynadığını kabul etmiştir. Bu görüş, nedeni ne olursa olsun pulmoner hipertansiyonu olan hastaların, doğuştan damar duvarlarının zayıf olduğuna inanan ve ailesel pulmoner hipertansiyonun da damar zayıflığına bağlı olduğunu düşünen William Evans (1895-1988)'tan oldukça farklıydı. ¹

 

Wood Birimi ve Pulmoner Vasküler Direnç (WU ve PVR)...

 

Pulmoner vasküler direnç (Pulmonary Vascular Resistance - PVR), akciğerlerdeki kan damarlarının kan akışına karşı gösterdiği direnci ifade eder. Bu direncin hesaplanmasında önemli bir rol oynayan Paul Wood'un onuruna, ölçüm birimine "Wood birimi (Wood Unit - WU)" adı verilmiştir. 2024 yılı Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Uzlaşı Raporuna göre, toplam pulmoner direncin normal değeri 1 ila 3 WU arasında olmalıdır. Wood birimi, kanın akciğerlerden geçiş hızını ve bu süreçte karşılaştığı basıncı milimetre civa (mmHg) cinsinden, litre başına dakika olarak ölçer.

 

PVR'nin 1 WU'nun altında olması, akciğer damarlarındaki direncin normalden çok daha düşük olduğunu gösterir ve bu genellikle pulmoner arteriyovenöz malformasyonlar (PAVM) gibi anormal damar yapılarıyla ilişkilidir. PAVM'lerde, akciğerlerdeki arter ve venler arasında doğrudan bağlantılar oluşur; bu da kanın normal dolaşım yolunu atlayarak doğrudan atardamardan toplardamara geçmesine neden olur. Sonuç olarak, damar içi direnç azalır ve PVR düşük çıkar.

 

Diğer yandan, PVR'nin WU≥3 (üç veya üzerinde) olması, pulmoner hipertansiyonun bir belirtisi olan yüksek pulmoner vasküler direnci ifade eder. ^7,193 

Bu yüksek direnç, kalbin sağ tarafının daha fazla çalışmasını gerektirir ve zamanla sağ kalp yetmezliğine yol açabileceğini gösterir.

 

PVR'yi Wood birimlerinde hesaplamak için kullanılan formül:
PVR (WU) = (Ortalama Pulmoner Arter Basıncı (mPAP) - Pulmoner Kapiller Kama Basıncı (PCWP)) / Kardiyak Çıkış

Örneğin, ortalama pulmoner arter basıncı (mPAP) 30 mmHg, pulmoner kapiller kama basıncı (PCWP) 10 mmHg ve kardiyak çıkış 5 L/dk olan bir hasta için:
PVR (WU) = (30mmHg - 10mmHg)/5 L/dak => 20mmHg/5 L/dak = 4 WU

 

Bu durumda, 4 WU'luk PVR, normal aralığın üzerindedir ve önemli bir pulmoner hipertansiyonun varlığını gösterir. PVR değeri ne kadar yüksek olursa, pulmoner dolaşımdaki kan akışına karşı direnç de o kadar fazla olur; bu da kalbin sağ ventrikülüne daha fazla yük bindirir.

 

 

 

1957 yılında asetilkolinin pulmoner vazodilatör olarak kullanımıyla ilgili iki makale, British Heart Journal'ın aynı sayısında ardışık olarak yayımlandı. Birbirlerinin çalışmalarından habersiz Harris ve Wood "pişti" oldurlar. 1950'lerin ortalarında Wood'un yanında uzmanlık eğitimi alan Dr. Malcolm Bryce McIlroy (1921-2003), "Harris'in çalışmaları, açıkça Wood'un öncüsü" olduğunu belirtmiştir. ¹

 

Paul Wood, 1968 yılında "Diseases of the Heart and Circulation (Kalp ve Dolaşım Hastalıkları)" adlı eserinin üçüncü baskısında yaklaşık 10.000 kardiyovasküler hastayı incelediğini belirtmiş ve primer pulmoner hipertansiyon vakalarına dair gözlemlerini aktarmıştır. "Reaktif pulmoner hipertansiyon"  ⁷¹ terimini, akciğer damarlarının artan basınca verdiği yanıt olarak tanımlamıştır. Bu durum, mitral kapak darlığı (mitral stenoz) veya Eisenmenger sendromu gibi hastalıklarda ortaya çıkan ve pulmoner damarlardaki aşırı basınca karşı gelişen bir tür adaptasyon veya reaksiyon olarak görülen yüksek pulmoner kan basıncı anlamına gelir. ¹

Wood, on yedi hastasından on ikisinde yapılan sağ kalp kateterizasyonunda, pulmoner vasküler direncin normalin yaklaşık sekiz katı olduğunu tespit etmiştir. Bu yüksek direnç, mitral stenoz ve Eisenmenger sendromu gibi vakalarda yaygın olarak gözlenmiştir. Ayrıca, bu hastaların kardiyak çıkışlarının düşük olduğunu ve efor sırasında sağ ventrikülün hızla aşırı yüklendiğini bulmuştur; bu durum, bayılma (senkop) ve azalan koroner akışın yol açtığı göğüs ağrısı (anjina pektoris) riskini artırmaktadır. ¹

 

Pulmoner vazokonstriksiyonun primer pulmoner hipertansiyonun patogenezine katkısına ve asetilkolinin bir pulmoner vazodilatör olarak etkinliğine olan ilgi günümüze kadar azalmadan devam etmektedir. ¹

 

Pulmoner artere hızlıca enjekte edilen 1 mg asetilkoline verilen tepki, bu vakalarda damarların daraldığını (vazokonstriksiyon) kesin bir şekilde ortaya koymuştur. Wood, tolazolin (Priscol), aminofilin, gangliyon bloke edici ajanlar ve kortizon gibi pulmoner vazodilatörlerin (damar genişleticilerin) tedavide etkisiz olduğunu saptamıştır. Ayrıca, Blalock operasyonunu ⁸ ve kanın pıhtılaşmasını önleyen antikoagülan tedaviyi de uygun bulmamıştır. ¹

 

Blalock operasyonu, Fallot tetralojisi gibi doğuştan kalp hastalıklarında uygulanan bir cerrahi yöntemdir. Fallot tetralojisi, dört kalp anomalisini içerir: ventriküler septal defekt (kalpteki odacıklar arasında delik), sağ ventrikül hipertrofisi (sağ kalp kasının kalınlaşması), pulmoner stenoz (pulmoner arterin daralması) ve aortanın anormal yerleşimi. ¹

Blalock operasyonu, akciğerlere giden kan akışını artırmayı amaçlar. Bu işlem genellikle pulmoner arter ile sistemik arter arasında bir şant oluşturulmasını içerir. Böylece kan akışı artırılarak oksijen seviyesi yükseltilir ve hastalığın semptomları hafifletilir. ¹

  

Wood, sağ ventrikül hipertrofisinin (kalp kasının kalınlaşması) oluşumunda küçük arterler ve arteriyollerdeki (kılcal damarlardan önceki damarlar) "yüksek pulmoner vasküler direncin" önemli rol oynadığını savundu. Bu görüş, Brenner'ın yaklaşımından farklıydı. ¹

 

Wood, pulmoner vasküler lezyonların (akciğer damarlarındaki hasarların) çeşitliliğine dikkat çekti. Özellikle yaşlı hastalarda büyük arterlerde aterosklerozun (damar sertliğinin) yaygın olduğunu gözlemledi. Bu durumun ikincil bir değişiklik olduğunu ve buna bağlı olarak kan pıhtısı oluşumu (sekonder tromboz) riskinin arttığını belirtti. ¹

 

Bununla birlikte Wood, en kritik lezyonların küçük arterler ve arteriyollerde bulunduğunu vurguladı. Bu damarlardaki hücre çoğalmasına bağlı değişikliklerin (proliferatif değişiklikler) derecesi ve yaygınlığının, sağlıklı kontrol gruplarında gözlenenden önemli ölçüde farklı olduğunu tespit etti. Bu gözlem, pulmoner hipertansiyonun patofizyolojisini anlamada önemli bir adım oluşturdu. ¹

 

 

Pulmoner Hipertansiyonun Klinik Anlayışında ve Patolojisinde Yeni Bir Dönem Başladı 

 

1960'lar  -Wood’un Pulmoner Hipertansiyon Mekanizmalarını Aydınlatması ve Kalp Kateterizasyonundaki İlerlemeler

 

1960'ların sonuna gelindiğinde, Paul Hamilton Wood 'un (1907-1962) pulmoner hipertansiyonun mekanizmalarını açıklaması ve kalp kateterizasyonu tekniğinin ilerlemesi, bu hastalığın daha iyi anlaşılmasına yol açtı. Wood’un çalışmaları sayesinde, primer pulmoner hipertansiyonun klinik belirtileri, özellikle hastalığın ileri evreleri daha net bir şekilde tanımlandı. Ayrıca, primer pulmoner hipertansiyona neden olabilecek sendromlar ve olası etiyolojiler üzerinde yeni teoriler geliştirildi. Bu dönemde, karaciğer sirozu ile primer pulmoner hipertansiyon arasında bir ilişki olduğu düşünülerek “karaciğer-akciğer ekseni” üzerine spekülasyonlar yapıldı. İlk kez 1927'de Richard C. Clarke tarafından tanımlanan ailesel primer pulmoner hipertansiyon, 1948’de Fritz Lange (1864-1952), 1954’te Dresdale ve ekibi tarafından tekrar incelendi ve bugüne kadar güncellenmeye devam etti. 1950'lerde rapor edilmeye başlanan persistan fetal dolaşım sendromu, günümüzde "Yenidoğanın Persistan Pulmoner Hipertansiyonu" (YPPH) olarak bilinir ve pulmoner hipertansiyonla ilgili araştırmalarda yer aldı. YPPH, özetle yenidoğanın dolaşım sisteminin doğumdan sonra kendi akciğerlerine normal geçişi düzgün yapamayıp, anne karnındaki "plasenta modunda" kalmasıdır. Bu geçişin sağlanması bebeğin sağlığı için hayati önemdedir. 

 

Primer Pulmoner Hipertansiyon ve Aminorex Salgını
1960'ların sonunda, İsviçre, Avusturya ve Almanya’da pulmoner hipertansiyon salgını patlak verdi. Bu salgın, piyasada yaygın olarak bulunan ve iştah bastırıcı olarak kullanılan 'Aminorex' adlı zayıflama hapı ile ilişkilendirildi. Otopsi sonuçları, salgına yakalanan hastaların pulmoner vasküler lezyonlarının primer pulmoner hipertansiyonla benzer olduğunu gösterdi. Aminorex kullanımı durdurulduktan sonra salgının sona ermesiyle, bu ilacın primer pulmoner hipertansiyona neden olduğu kesinleşti. Beklentilerin aksine, salgından etkilenen birçok hasta iyileşti.

 

Beslenme ile İlişkili Pulmoner Hipertansiyon
Aminorex kaynaklı pulmoner hipertansiyonu hayvanlarda yeniden üretme girişimleri başarısız olsa da, 'Crotalaria spectabilis' bitkisinin tohumlarının sıçanlarda pulmoner arterit ve ardından pulmoner hipertansiyona neden olduğu bulundu. Bu toksik maddelerin neden olduğu pulmoner vasküler hasar, primer pulmoner hipertansiyona benzer özellikler gösterdi ve ağız yoluyla alınan maddelerin de pulmoner hipertansiyona yol açabileceğini kanıtladı. Bu, diyetle ilişkili pulmoner hipertansiyon kavramını destekledi ve daha sonra toksik, rafine kolza yağının neden olduğu bir salgınla da doğrulandı.

 

 

Patolojide Yeni Bir Bakış Açısı

Kalp kateterizasyonu tekniğinin geliştirilmesinden önce, primer pulmoner hipertansiyon (PPH) veya tıbbi terminolojide "primer pulmoner vasküler skleroz" olarak bilinen hastalık, nadir görüldüğü için genellikle tek tek vakalar halinde rapor ediliyordu. Bu bireysel vaka raporlarına olan ilginin sürmesinin üç ana nedeni vardı:

1. Hastalığın nadir görülmesi, büyük ölçekli sistematik çalışmaları zorlaştırıyordu.
2. Hastalık genellikle ileri evrelerde teşhis edilebildiğinden, nedenleri ve gelişimi hakkında kesin bilgiler elde etmek zordu.
3. Patologlar arasında, hastalığa özgü lezyonların tanımlanması ve yorumlanması konusunda görüş ayrılıkları vardı.

 

 

Bu dönemde, literatürde yer alan birçok vaka raporunun doğruluğu sorgulanıyordu. Örneğin, 1935 yılında Brenner, incelediği rapor edilen 100 vaka içerisinden sadece 16'sının gerçekten PPH olduğunu belirledi. 1950'ye gelindiğinde, Brill ve Krygier sadece 31 vakayı gerçek olarak kabul etti. Ancak kalp kateterizasyonunun yaygınlaşmasıyla birlikte, 1958'de Dr. Yu tek başına 50 yeni vaka ekleyebildi.

Kalp kateterizasyonu öncesi dönemde, vaka raporlarının güvenilirliğini etkileyen üç temel sorun vardı:

1. Büyük ve küçük pulmoner arterlerdeki hastalıkların ayırt edilememesi.
2. Küçük pulmoner arterlerdeki hastalıkların kalp büyümesiyle ilişkisinin kurulamaması.
3. Eşlik eden göğüs hastalıklarının öneminin gözden kaçırılması.

Kalp kateterizasyonunun yaygınlaşmasıyla birlikte, patologlar edinsel ve doğuştan kalp hastalıklarında gözlemledikleri pulmoner vasküler değişiklikleri inceleyerek, primer pulmoner hipertansiyonun tanı kriterlerini ve hastalığın evrelerini daha iyi anlamaya başladılar. Bu dönemde elde edilen bulgular, pulmoner hipertansiyonun kökenlerinin anlaşılmasında önemli bir adım olarak kabul edilerek, hastalığın patolojisinde yeni bir dönemin başlangıcı oldu. ¹

 

 

2.15 Dr. Kenneth Miles Moser (1929-1997) - İlk Başarılı Pulmoner TromboEndarterektomi (PTE) ya da Pulmoner Endarterektomi Ameliyatı (PEA)

 

1962 - Pulmoner Hipertansiyona İlk Darbe, Grup 4 -Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) İçin Kesin Çarenin Ortaya Çıkmasıyla geldi!

 

Dünyaca ünlü Christian Albert Theodor Billroth (1829-1894), 1882 yılında insan kalbini ameliyat etmenin en iyi ihtimalle aptallık ve en kötü ihtimalle cehalet olduğunu belirtmişti. Ta Sümer (M.Ö. 4000-2000)'den gelen gerek dini gerekse ahlaki dogmalar nedeniyle kalp, bir pompa olmaktan öte kutsal bir organdı da aynı zamanda. Nasıl ona müdahale edilebilirdi ki. Çünkü insan kalbini güvenli bir şekilde ameliyat etmek, yirminci yüzyılın başlarında bir hayaldi ve bunu düşünmek bile alay konusuydu. Kalp durmuşken üzerinde çalışma yeteneğini yaratarak ve vücudu sürdürmeye devam ederek tıp alanını ilerleten erkekler ve kadınlar, tıp alanını en çılgın hayallerinin ötesine geçtiler. Bu cesur insanlar, tıbbi alanda devrim yaratarak, bugün milyonlarca hayatı kurtaran kalp cerrahisi tekniklerinin temelini atmış oldular. ⁸⁶
 

 

Bu cesur insanlardan biri de John Heysham Gibbon (1903-1973) idi. 1930'larda bir araştırma görevlisi olan Gibbon, acil cerrahi trombektomi (pıhtının cerrahi olarak çıkarılması) girişimi sırasında genç bir kadının ölümüne tanık oldu. Bu deneyim, kalp-akciğer bypass pompası oksijenatörünün (kalp ve akciğer işlevlerini geçici olarak devralan cihaz) geliştirilmesine yol açtı. Günümüzde kalp-akciğer bypassı, Gibbon'ın ilk tasarladığında hayal bile edemeyeceği bir ölçekte, çeşitli kardiyopulmoner hastalıkların (kalp ve akciğer hastalıkları) hayat kurtaran tedavisi için kullanılmaktadır. Akut trombektomi için nadiren kullanılsa da, kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonun (kronik pıhtı kaynaklı akciğer yüksek tansiyonu) tedavisinin bir parçasıdır. ⁹

 

Kalp-akciğer makinesinin geliştirilmesi, kalp hastalığını tedavi etmek için yenilikleri teşvik etti. Kısa sürede koroner bypass greftleme, kapak replasmanı, konjenital düzeltme ve kalp nakli standart tedavi haline geldi. Kalp-akciğer makinesinin yönetimi, kardiyovasküler perfüzyonist olarak bilinen yeni bir uzmanlık alanı ortaya çıkardı. ⁸⁶

 

Günümüzde, mekanik dolaşım desteği sağlayan implante edilebilir pompalar, 60 yıl önce bir avuç araştırmacının çalışmalarına dayanıyor. Binlerce hasta, tıptaki bu öncü gelişmeden yararlanmaktadır. ⁸⁶

 

Gibbon, 1934 ve 1935 yılları arasında, kalp-akciğer makinesinin bir prototipini yaptı ve insanlarda kullanmadan önce sorunları değerlendirmek için işlevini kediler üzerinde test etti. ⁸⁷

 

1940'larda Dr. Gibbon, bir mühendis ve International Business Machines'in (IBM) başkanı Thomas Watson ile tanıştı. Gibbon ve Watson, IBM'den diğer mühendislerle birlikte, etkili bir kardiyopulmoner bypass makinesi geliştirmek için işbirliği yaptılar. ⁸⁶

 

John Gibbon, 6 Mayıs 1953'te ekstrakorporeal oksijenasyon (vücut dışı oksijenlendirme) kullanarak dünyanın ilk başarılı açık kalp ameliyatını gerçekleştirdi. Bu olay, 22 yıllık bir çabanın doruk noktasıydı ve kalp cerrahisinde devrim niteliğinde bir teknolojik ilerleme sağladı. Dr. Gibbon'ın çabaları, ekstrakorporeal bir devre geliştirmek için çalıştığı 22 yıl boyunca, birçok kişi tarafından zaman kaybı olarak görülüyordu. Ancak bu çalışmalar, modern tıbbın en önemli başarılarından birini ortaya çıkardı. ⁸⁷

 

Akut kor pulmonal (akciğer yetmezliğine bağlı sağ kalp yetmezliği), pulmoner tromboembolinin (akciğer damarlarında pıhtı oluşması durumunun) nadir fakat potansiyel olarak ölümcül bir komplikasyonudur. Gibbon'un kalp-akciğer makinesi kullanımı, akut trombektomi (pıhtıların cerrahi olarak çıkarılması) için nadiren kullanılsa da, çözülmemiş pulmoner embolinin nadir bir sonucu olan kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyonun (KTEPH) tedavisinde hayat kurtarıcı bir rol oynamaktadır. ⁹ 

 

Kronik trombotik pulmoner hipertansiyon, patogenezi (hastalığın oluşum nedeni) belirsiz olan tuhaf bir problemdir. Bu duruma yakalanmak için, bir kişinin öncelikle bir veya daha fazla büyük pulmoner emboliye (akciğer damarlarındaki büyük pıhtı) sahip olması gerekir, emboliler zamanla tamamen lizis (pıhtının erimesi) olmamalıdır, emboliler intima içinde konsantrik laminalara (damar duvarına yapışık katmanlar) fibrozlaşmalıdır ve damar tıkanıklığının derecesi, sağ kalp yetmezliğine neden olacak kadar yeterli pulmoner hipertansiyona (akciğerlerdeki yüksek kan basıncı) yol açmalıdır. Başlangıçtaki tromboembolik olay ile sağ kalp yetmezliği arasındaki süre yıllar hatta on yıllar olabilir, bu da bu durumu diğer pulmoner hipertansiyon formlarının harika bir taklitçisi yapar. Bu sorun 1950'lerde tanımlandı ve cerrahi yönetimi 1960'larda denenmeye başlandı. Erken vakaların az olması nedeniyle yaşanan tecrübesizlik yüksek başarısızlık oranına yol açtı, ancak Georgetown'da genç bir pulmonolog olan Kenneth Miles Moser (1929-1997), bu prosedüre inandı ve cerrahi meslektaşlarını bu hastalığın tıbbi ve cerrahi yönetimini keşfetmeye ve ilerletmeye teşvik etti. ⁹ 

 

Pulmoner embolinin kronik formu için cerrahi müdahale ilk kez 1951 yılında, pulmoner anevrizma (akciğer arterlerindeki anormal genişleme) şüphesi olan bir hastaya pnömonektomi (bir akciğerin cerrahi yolla çıkarılması) uygulandığında gerçekleştirilmiştir. Kronik pulmoner tromboemboli nedeniyle pulmoner hipertansiyon gelişen hastalar için planlı bir pulmoner tromboendarterektomi (akciğer damarlarındaki pıhtının cerrahi yolla çıkarılması) yaklaşımı Leo E. Hollister (1920-2000) ve Virginia L. Cull tarafından önerilmiş ve ardından 1957 yılında Elliott S. Hurwitt (1912-1966) ve ekibi tarafından uygulanmış ve başarılı olunamamıştır. Sonraki otuz yıl boyunca Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri'nde birkaç operasyon denendi. 1989 yılına gelindiğinde, muhtemelen 250'den az pulmoner endarterektomi vakası gerçekleştirilmiş ve bu operasyonlarda %20'den fazla ölüm oranı görülmüştü. ⁸⁸

 

 

PEA'nın öncüleri, bir yıldan az sağ kalım süreleri rapor ederken ve yüksek ölüm oranlarıyla mücadele ederken, Ken Moser 1965 yılında 30 aylık sağ kalım süresiyle bir hastanın takibini "Chronic Unilateral Pulmonary-Artery Thrombosis (Kronik Tek Taraflı Pulmoner-Arter Trombozu) ¹⁹⁴ başlıklı makalesinde rapor etti. 1969 yılında Ken Moser'e San Diego Kaliforniya Üniversitesi (UCSD) çalışmaları için ona fırsat sunuca, burada bir ekip kurarak PEA programını başlattı. 1970'ten itibaren UCSD'de bazı başarılı pulmoner endarterektomi vakaları gerçekleştirildi. Operasyon tekniği geliştirildi ve 2003 yılında UCSD'de 1990 ile 2002 yılları arasında gerçekleştirilen 1.500 vakada ölüm oranının %5'ten az olduğu görüldü. San Diego'da elde edilen bu başarılı sonuçlar, diğer uluslararası grupları kendi programlarını başlatmaya teşvik etti. ^88,84

 

KTEPH tedavisinde devrim niteliğinde bir gelişme olan Pulmoner Endarterektomi (PEA) tekniği, Dr. Ken Moser'in öncülüğünde 1962'den 2004'e kadar süren 42 yıllık bir iyileştirme sürecinin ardından, bu cerrahi teknik resmi bir tedavi yöntemi olarak tıbbi literatürde kabul edildi ve dünya genelindeki merkezlere öğretilmeye başlandı. 2022 yılına kadar UCSD'de 5.000'den fazla vaka PEA ile tedavi edildi. Sadece altmış yıl önce çaresiz ve nadir görülen bir durum olan kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) artık uygun hastalarda pulmoner hipertansiyonun tedavi edilebilen tek formu olarak kabul edilmektedir. Ken Moser'in, tıbbi ve cerrahi topluluk içindeki yaygın kötümserliğe ve başarı şansının düşük olmasına rağmen, akciğer tıbbında son 100 yılın en başarılı tedavi edici işlemini öncülük ettiği söylenebilir. Çaresizlikten çareye dönüşen bu başarı, akciğer tıbbındaki en büyük ilerlemelerden biridir. ^9,88

 

Pulmoner endarterektominin (PEA) kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) tedavisi için kılavuzlarda yer alması sürecini, kaynakları ile birlikte şöyle özetleyebiliriz:

 

1. 2001: American College of Chest Physicians (ACCP) konferansında PEA'nın potansiyel faydaları tartışıldı, ancak henüz resmi bir kılavuz önerisi yapılmadı. ²⁰⁵
2. 2004: Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) kılavuzunda PEA, KTEPH tedavisi için ilk kez resmi olarak önerildi. ²⁰²
3. 2009: ESC ve Avrupa Solunum Derneği (ERS) ortak kılavuzunda PEA, KTEPH için birinci basamak tedavi olarak güçlü bir şekilde önerildi. ¹⁹⁹
4. 2013: 5. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu'nda PEA, KTEPH için standart tedavi olarak kabul edildi. ²⁰⁶
5. 2015: ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Kılavuzu'nda PEA, KTEPH için Sınıf I, Kanıt Düzeyi C önerisi olarak yer aldı. ²⁰⁰

 

 

Türkiye’de KTEPH hastalarına yönelik Pulmoner Endarterektomi (PEA) uygulamaları, 2000'li yılların ortalarında başlamıştır. İlk olarak Hacettepe Üniversitesi’nden Rıza Doğan'ın öncülüğünde, tam bir PEA işlemi gerçekleştirilmese de, akciğer damarlarındaki pıhtıların çıkarılmasına yönelik girişimler yapılmıştır.

 

 

Türkiye'deki ilk Pulmoner Endarterektomi (PEA) programı, 2005-2008 yılları arasında Fransa'da ihtisasını tamamlayan Bedrettin Yıldızeli'nin ülkeye dönüşüyle, Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi ile Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nin oluşturduğu hibrit yapı altında 2009 yılında başlatıldı. ¹⁸⁰

 

2008-2023 yılları arasında 1000'den fazla vaka ile Türkiye'nin en çok PEA yapılan merkezi olan bu hibrit yapı, uzun süre PEA işlemlerinin tek merkezi olarak hizmet verdi. Daha sonra diğer merkezler de PEA programlarını başlatarak KTEPH hastalarına bu tedaviyi sunmaya başladı.

 

 

2.16 William J. Rashkind (1922-1986), Balon Atriyal Septostomi'yi (BAS) Geliştirerek Kateter Ile Damar Içinde Balon Kullanımını Tıbba Kazandırdı

 

1965 - Rashkind, Girişimsel Kardiyolojinin Babası

 

16 Mayıs 1965'te, Büyük Arterlerin Transpozisyonu (BAT; Transposition of the Great Arteries, TGA) tanısı konulan 16 günlük Bobby Wiener isimli bir bebek, ¹⁹⁸ hayatını kurtaracak devrim niteliğinde bir tıbbi işlem geçirdi. BAT, aorta ve pulmoner arterin yer değiştirmesi sonucu, vücuda yeterli oksijen taşınamamasına yol açan ve ölümle sonuçlanabilen ciddi bir doğumsal kalp rahatsızlığıdır.

 

 

Dr. William J. Rashkind tarafından geliştirilen Balon Atriyal Septostomi (Balloon Atrial Septostomy, BAS) yöntemi, cerrahiye gerek kalmadan kalbin üst odacıkları arasındaki duvarda bir delik açarak, oksijenli ve oksijensiz kanın karışmasını sağladı ve böylece Bobby'nin yaşamasına olanak tanıdı. Rashkind, bu yenilikçi prosedürü 1966'da "Creation of an atrial septal defect without thoracotomy. A palliative approach to complete transposition of the great arteries (Torakotomi yapılmadan atriyal septal defekt oluşturulması. Büyük arterlerin tam transpozisyonuna palyatif bir yaklaşım) ¹⁹⁶ başlıklı makalesiyle tıp dünyasına tanıttı.

 

 

Rashkind'in damar içinde balon kullanımını tıbba kazandırdığı bu yenilikçi yaklaşımı, girişimsel kardiyoloji alanında çığır açarak, bu alandaki birçok ilerlemenin temelini oluşturdu ve ona "girişimsel kardiyolojinin babası" unvanını kazandırdı. Tersine Eisenmenger Sendromu Mühendisliğini andıran BAS, özellikle BAT gibi karmaşık doğumsal kalp hastalıkları olan yenidoğanlar için hayat kurtarıcı bir yöntem haline geldi, acil durumlarda müdahale imkanı sağlayarak, daha sonraki cerrahi işlemler için değerli zaman kazandırdı ve birçok bebeğin hayatta kalma şansını artırdı. ^1,195 

 

Eisenmenger sendromu olan hastalar ve patent foramen ovale (doğuştan kalp odacıkları arasında küçük bir delik) bulunan idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (IPAH) hastaları, bu deliğe sahip olmayan hastalara kıyasla daha uzun yaşama eğilimindedir. Bu gözlem, Balon Atriyal Septostomi (BAS) işleminin pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanılmasının arkasındaki mantığı desteklemektedir. İlk kez İPAH hastasında 1983 yılında BAS yöntemi uygulanmıştır. BAS, yapay olarak kalbin üst odacıkları arasında bir açıklık oluşturma işlemidir. Bu işlem, doğal olarak var olan patent foramen ovalenin sağladığı avantajı taklit etmeyi amaçlar. Böylece, IPAH hastaları için BAS (kalp boşlukları arasında suni bir delik yaratma) yöntemi, diğer tedavilere yanıt vermeyen ve akciğer nakli için uygun bir donör bulunana kadar bekleyen hastaların hayatta kalma süresini artırmayı amaçlayan bir tedavi stratejisi olarak geliştirilmiştir. . ^1,195 

  

Rashkind'in damar içinde balon kullanımını tıbba kazandırdığı bu yenilikçi yaklaşım, girişimsel kardiyoloji alanında devrim yaratarak, bu alandaki birçok ilerlemenin temelini oluşturdu ve ona "girişimsel kardiyolojinin babası" unvanını kazandırdı. Eisenmenger Sendromu'nun gelişim mekanizmasının anlaşılmasıyla ortaya çıkan bu önleyici tedavi yaklaşımı olan BAS, özellikle BAT gibi karmaşık doğumsal kalp hastalıkları olan yenidoğanlar için hayat kurtarıcı bir yöntem haline geldi. Bu yöntem, acil durumlarda müdahale imkanı sağlayarak, daha sonraki cerrahi işlemler için değerli zaman kazandırdı ve birçok bebeğin hayatta kalma şansını artırdı. ^1,195

 

 

Pulmoner Hipertansiyonda Balon Atriyal Septostomi (BAS) 

 

Kalp odacıkları arasında doğuştan küçük delik (patent foramen ovale) bulunan idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (İPAH) hastaları ve Eisenmenger sendromu olan hastalar, bu tür deliği olmayan hastalara göre daha uzun bir yaşam sürdüğü gözlemlenmiştir. Bu durum, 1983 yılında IPAH hastaları için Balon Atriyal Septostomi (BAS) işleminin uygulanmasına öncülük etmiştir. ¹⁹⁷ BAS, kalbin üst odacıkları arasında yapay bir delik açarak, doğal patent foramen ovale'nin sağladığı avantajları taklit eden bir prosedürdür. Bu yöntem özellikle, diğer tedavilere yanıt vermeyen ve akciğer nakli bekleyen hastalar için yaşam süresini artırmayı amaçlayan geçici bir tedavi olarak kullanılmaktadır.

 

Balon atriyal septostomi (BAS), pulmoner hipertansiyon tedavi kılavuzlarına ilk olarak 2009 yılında dahil edilmiştir

1. 1990'ların sonları ve 2000'lerin başları: BAS, dirençli sağ kalp yetmezliği olan şiddetli pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hastalarında palyatif bir tedavi olarak dikkate alınmaya başlandı.
2. 2004: Avrupa Kardiyoloji Derneği (ESC) ve Avrupa Solunum Derneği (ERS) tarafından yayınlanan pulmoner hipertansiyon kılavuzunda, BAS'tan bahsedildi ancak rutin kullanımı önerilmedi. ²⁰²
3. 2009: ESC/ERS kılavuzunda, BAS "deneyimli merkezlerde ve sadece diğer tedavi seçenekleri başarısız olduğunda düşünülmesi gereken bir seçenek" olarak tanımlandı. ¹⁹⁹
4. 2015: ESC/ERS kılavuzunda, BAS "senkop veya sağ kalp yetmezliği semptomları olan, maksimum tıbbi tedaviye rağmen kötüleşen PAH hastaları için akciğer nakline bir köprü tedavisi" olarak önerildi. ²⁰⁰
5. 2022: ESC/ERS kılavuzunda, BAS yerini korudu. ²⁰¹

    

 

2.17 İlk Primer Pulmoner Hipertansiyon Genel Salgını (Pandemisi) (1965-1970'ler) - Aminorex - DPAH - İlaca Bağlı PAH (Drug-Induced PAH)

 

1965 Mucize Zayıflama İlacı Hayatları Kararttı

 

Primer Pulmoner Hipertansiyonda daha önce salgınlar rapor edilmişti, ancak pandemi ilk kez yaşanıyordu.

• 1900'lü yılların başında Brezilya'daki And Dağları'nda madenciler arasında görülen, yüksek rakıma bağlı Ayerza hastalığına ilişkin salgın raporları,
• 1938 yılında Mısır'da yaşanan şistozomiyazise bağlı Ayerza hastalığı salgını

 

1965'te İsviçre, Almanya ve Avusturya'da kullanılan Aminorex adlı zayıflama ilacı, Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) vakalarını hızla artırarak hastalığı ilk kez geniş çapta bir salgın haline getirdi. Daha önce nadiren görülen ve yalnızca belli başlı uzmanların ilgisini çeken PPH, bu salgınla birlikte dünya genelinde dikkat çekti ve daha kapsamlı araştırmalar için zemin hazırladı. Tarihteki bu ilk büyük PPH salgını, hastalık hakkında farkındalığı artırarak onu küresel ölçekte önemli bir araştırma konusu haline getirdi. ²

 

Aminorex, 1963 yılında Poos George Ireland (1923-2002) ve arkadaşları tarafından keşfedilen ¹⁴⁰ ve McNeil Laboratories tarafından geliştirilmiş bir ilaçtır. İlk olarak sıçanlar üzerinde yapılan deneylerde iştah kesici (anorektik) etkiye sahip olduğu bulundu ve bu bulgu üzerine 1965 yılında Almanya, İsviçre ve Avusturya'da ve kilo kaybına yardımcı olan sıradan bir reçetesiz iştah kesici olarak tanıtılarak Menocil® ve Apiquel® ticari isimleriyle piyasaya sürüldü.

 

 

 

PAH tarihçesi giriş bölümünde, 2022 yılında yayımlanan ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Kılavuzuna göre güncellediğimiz Robyn Joan Barst'ın (1950-2013) paylaştığı istatistiklere göre, 2000'li yıllardan önce yetişkinlerde yeni PPH vakasının yılda milyonda 1 olarak görüldüğünü lütfen bir yere not ediniz.

 

İsviçre'de Cilag, Avusturya'da Smith Kline & French ve Batı Almanya'da Merck tarafından piyasaya sürülen ilaç, 1965 ila 1972 yılları arasında piyasadan çekilmeden önce yaklaşık 2 milyon kişiye ulaştı. Bu dönemde, pulmoner hipertansiyon vakalarında 10 kat artış görüldü. İlacı kullanan her milyon kişiden 2000'inde pulmoner hipertansiyon görüldü. Bu, normal görülme sıklığına göre riskin 1000 kattan fazla artması demekti. Bu, normal görülme sıklığına göre riskin 1000 kat fazla arttığını göstermektedir. ⁸²

 

Barst'ın belirttiği gibi, yetişkinlerde yıllık yeni vaka sayısı (insidans) milyonda birken, 1965-1972 yılları arasındaki 7 yıllık dönemde 2 milyon kişide beklenilen 14 yeni vaka yerine, Aminorex kullanımı sonrasında vaka sayısı 42 katına çıkarak dramatik bir şekilde 582'ye yükseldi. Hastalık kadınlarda erkeklere göre 4 kat daha fazla görüldü. PPH tanısı konulan hastaların %50'si ölümle sonuçlandığı için ilaç, 1972 yılında global olarak piyasadan geri çekildi. ^26,79 İlginç bir şekilde, bu hastaların yarısı ideal ağırlıklarının sadece %10 üzerindeydi! ⁸²

 

Epidemiyolojik Veriler:

• 1967-1972 arasında yaklaşık 2 milyon kişi ilacı kullandı.
• Bildirilen PPH vaka sayısı: Yaklaşık 582 vaka
• Ölüm oranı: Vakaların yaklaşık %50'si (yaklaşık 291 ölüm)
• İlaç kullanıcıları arasında PH gelişme oranı: %0.2
• En çok etkilenen ülkeler:
  • Avusturya: 200'den fazla vaka
  • İsviçre: 300'den fazla vaka
  • Batı Almanya: 80'den fazla vaka

 

Önemli Gözlemler:

• Vakaların çoğu 30-60 yaş arası kadınlardı
• İlaç kullanımından PAH gelişimine kadar geçen süre: 3-8 ay
• Semptomların başlamasından sonraki ortalama sağkalım: 2-3 yıl
• İlacın kesilmesinden sonra bazı hastalarda spontan iyileşme görüldü

 

Sonuç:

• 1968: İsviçre'de satışı durduruldu
• 1969: Avusturya'da satışı durduruldu
• 1972: Tüm ülkelerde tamamen yasaklandı

  

Aşırı kilo ve obezitenin tedavisinde kalıcı başarı elde etmek, bu durumun kronik bir bozukluk olduğunu kabul etmek ve uzun vadeli bir strateji benimsemekle mümkündür. İnsanların kilo verme hedefleri arasında büyük farklar olabilir: bazıları sadece 10 kilo vermek isterken, bazıları aşırı kilonun hayati tehlike oluşturması nedeniyle 150 kilo vermek zorunda olabilir. Bu kadar çeşitli ihtiyaçlara rağmen, herkese uygun tek bir kilo verme yöntemi sunmak gerçekçi değildir. ⁸²

 

Bu bağlamda, ilaç kullanımı kilo kaybı için kısa vadede bir çözüm sunabilir; ancak, uzun vadede sürdürülebilir başarı için yeterli değildir. Asıl önemli olan, yaşam tarzı değişiklikleri gibi uzun vadeli ve sürdürülebilir yaklaşımları benimseyerek kalıcı sonuçlar elde etmektir. ⁸²

 

Salgın, ilacın 1972 yılında piyasadan çekilmesiyle sona erdi. ⁸² Bilim insanları, aynı hastalığı laboratuvar hayvanlarında oluşturmaya çalıştılar. Deney hayvanlarına Aminorex verildi, ancak onlarda hastalık gelişmedi. Bu durum, hastalığın ortaya çıkmasında insanlara özgü bazı faktörlerin rol oynadığını düşündürdü. ⁸² 

 

Aminorex kaynaklı pulmoner hipertansiyon salgınından çıkarılan önemli dersler vardı.

  

1. Ağızdan alınan ilaçların akciğer damarlarına etkisi: Aminorex vakası, ağızdan alınan ilaçların akciğerlerdeki küçük damarlarda hasara yol açabileceğini gösterdi.
2. Genetik yatkınlık faktörü: İlacı kullananların yalnızca %2'sinde pulmoner hipertansiyon gelişmesi, bu hastalık için genetik bir yatkınlık olduğunu düşündürdü.
3. Hayvan deneylerinin sonuçları: Deney hayvanlarına Aminorex verildiğinde pulmoner hipertansiyon gelişmemesi, insanlardaki genetik yatkınlık teorisini destekledi. Bu durum aynı zamanda, ilaç geliştirme sürecinde tek başına hayvan deneylerinin sonuçlarının, insanlardaki olası etkileri öngörmede yetersiz kalabileceğini gösterdi.
4. Hastalığın geri dönüşümlü olması: 17 yıl boyunca takip edilen 20 hastanın 12'sinde hastalık belirtileri azaldı. Bu durum:
   • Hastalığın iyileşebilir olduğunu
   • Ancak toksik maddelerin etkisinin yıllarca sürebileceğini gösterdi

5. Beslenme ve ilaç kullanımının önemi:
   
   1961 yılında J.J. Lalich ve L.A. Ehrhart, "Monocrotaline-Induced Pulmonary Arteritis in Rats (Sıçanlarda Monokrotalin ile Tetiklenen Pulmoner Arterit)" başlıklı makalelerinde, besi hayvanlarında yapılan araştırmalarda yemlere karışan Crotalaria spectabilis (çıngırak otu) bitkisi tohumlarının içerdiği Monokrotalin nedeniyle hayvanların yaklaşık üçte birinde akciğer damarlarında hasara yol açtığını bildirmişlerdir. Bu araştırmaların devamında, 1967 yılında Harris ve arkadaşları "Pulmonary Hypertension Produced in Rats by Ingestion of Crotalaria Spectabilis Seeds (Crotalaria Spectabilis Tohumlarının Yutulmasıyla Sıçanlarda Oluşan Pulmoner Hipertansiyon)" başlıklı makalelerinde, çıngırak otu tohumlarının farelerde pulmoner hipertansiyona neden olduğunu ortaya koydular. 
   
   Ancak bilim insanları, bu tetiklenmenin insanlarda da beslenme yoluyla olabileceğini bu salgınla farkına vardılar. Ağızdan alınan yiyecek, içecek ve ilaçların akciğer damar hastalıklarına yol açabileceği ortaya çıktı. Bu sayede "diyetle ilişkili pulmoner hipertansiyon" kavramı tıp literatürüne girmiş oldu.
   
   
6. Karaciğer-akciğer ilişkisi:
   • Ağızdan alınan maddeler karaciğerde işlendikten sonra akciğer damarlarına zarar verebilir
   • Karaciğer hastalarında pulmoner hipertansiyon riski daha yüksektir
   • Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ortaya çıkan bazı maddeler akciğer damarlarına zarar verebilir. ⁸²

  

Not: 

Kilo vermenin güvenli ve kalıcı yolu, özdisiplin, çaba ve sağlıklı yaşam tarzı değişikliklerinden geçer. Obezite, modern dünyanın en büyük sağlık sorunlarından biri olup ciddi komplikasyonlara yol açabilir (Bray et al., 2017). Ne yazık ki, birçok insan hızlı ve kolay çözümler aramakta, bu da güvensiz diyet hapları, ürünleri ve yöntemleri gibi tehlikeli alternatiflere yönelmelerine neden olmaktadır (Santana, 2021). Oysaki kilo vermenin sağlıklı ve kalıcı yolu, özdisiplin, çaba ve sağlıklı yaşam tarzı değişiklikleriyle mümkündür.

Hızlı kilo kaybı vaat eden yöntemler genellikle ani ve geçici başarı sağlar, ancak uzun vadede sağlık üzerinde ciddi riskler barındırır (Fothergill et al., 2016). Diyet hapları ve benzeri ürünler yan etkileri nedeniyle ciddi zarar verebilir. Örneğin, deksenfluraminin pulmoner hipertansiyon ve kalp kapakçık hasarlarına yol açtığı bildirilmiştir (Abenhaim et al., 1996). Bu tür güvenli olmayan uygulamalar sağlığı ve hatta hayatı tehlikeye atabilir.

Öte yandan, fiziksel aktivite, beslenme düzeni ve yaşam tarzı değişiklikleri ile sağlıklı ve kalıcı kilo kaybı elde etmek mümkündür (Bray et al., 2018). Ancak bu süreç sabır, özdisiplin ve kararlılık gerektirir. Düzenli fiziksel egzersiz, dengeli ve sağlıklı beslenme, stres yönetimi gibi unsurlara odaklanmak gerekir (Dietz et al., 2015). Hızlı sonuçlar beklemek yerine, küçük ama kalıcı adımlarla ilerlemek önemlidir.

Sonuç olarak, sağlıklı kilo verme yöntemleri uzun soluklu bir süreçtir ve en büyük hazine olan sağlığı korumak için özdisiplin ve çaba gerektirir. Kısa yollar aramak yerine, hayat boyu sürecek sağlıklı yaşam tarzı değişikliklerine odaklanmak gerekmektedir.

Kilo yönetimi ve obezite tedavisi, tıp dünyasında halen tam olarak çözüme kavuşturulamamış bir sorun olmaya devam etmektedir. Zayıflama isteği, özellikle kozmetik endüstrisi tarafından körüklenen bir pazarın varlığına zemin hazırlamış, bu da birçok etik dışı ve güvenli olmayan ürünün piyasaya sürülmesine neden olmuştur (Santana, 2021). Aminoreks fumarat da bu bağlamda trajik bir örnek teşkil etmektedir. 1960'larda obezite tedavisi amacıyla kullanıma sunulan bu ilaç, ciddi kardiyotoksisite (kalbe) yan etkileri nedeniyle kısa süre sonra birçok ülkede yasaklanmıştır (Fong, 2020). Ne yazık ki, bu yasağa rağmen kaçakçılık yoluyla pazara sürülen aminoreks, pulmoner hipertansiyon ve kalp yetmezliği gelişimine yol açarak, özellikle Avrupa'da çok sayıda insanın hayatını kaybetmesine neden olmuştur (Montani et al., 2013).

 

1964 ile 2009 yılları arasında piyasaya sürüldükten sonra sağlık riskleri nedeniyle geri çekilen 25 anti-obezite (şişmanlık karşıtı) ilacın 23'ü, monoamin nörotransmitterleri (sinir hücreleri arasında sinyal iletiminde rol oynayan kimyasallar) üzerinden merkezi bir etki mekanizmasına (vücuttaki işlevleri düzenleyen sistem) sahipti. Geri çekilme kararlarının yaklaşık %80'i anekdot (kişisel gözlem veya deneyime dayanan) raporlara dayanıyordu. İncelenen vakaların %83'ünde, kardiyovasküler (kalp ve damar sağlığını ilgilendiren) ve psikiyatrik (ruh sağlığı ile ilgili) advers (istenmeyen) ilaç reaksiyonları, uyuşturucu kullanımı ve bağımlılık geri çekilmelerin başlıca nedenleriydi. Ölümlerin %28'i ise bu ürünlerle ilişkilendirilmişti. ⁷⁸  

 

#	Tıbbi ürün	Birincil etki mekanizması	Terapötik endikasyon	Lansman tarihi	İlk ADR raporunun yılı	İlk çekildiği yıl	Geri çekilen ülkeler	Geri çekilmenin birincil nedeni	Kanıt düzeyi
1	Amfepramon (dietilpropion)	SNDRA	Şişmanlık	1957	1974	1975	Türkiye, İsveç, Umman, Birleşik Arap Emirlikleri, Norveç, Venezuela, AB, Fransa, İngiltere, Brezilya	Kardiyotoksisite	4
2	Amfetamin	SNDRA	Obezite, narkolepsi	1939	1957	1973	ABD, Birleşik Arap Emirlikleri, Türkiye, Umman, Malezya, Nijerya	Uyuşturucu bağımlılığı ve bağımlılığı	4
3	Aminoreks fumarat	SRI	Şişmanlık	1962	1967	1967	Almanya, Venezuela, isviçre, Avusturya	Kardiyotoksisite	4
4	Benflorex	SRI	Obezite, diyabet	1976	2003	2009	Avrupa	Kardiyotoksisite	3
5	Klorfentermin	SRI	Şişmanlık	1962		1969	Almanya, Venezuela	Kardiyotoksisite	5
6	Clobenzorex	SNDRA	Şişmanlık	1966	1986	2000	Mauritius, ABD, Umman	Uyuşturucu bağımlılığı, psikiyatrik	4
7	Cloforex	SRI	Şişmanlık	1965	1967	1967	Almanya, İsveç, Venezuela	Kardiyotoksisite	4
8	Siklovalon + retinol + tiratricol	Safra asidi salgılanması	Hiperlipidemi, dispepsi, obezite	1964	1984	1988	Fransa	Karaciğer toksisitesi	4
9	Deksfenfluramin	SRI	Şişmanlık	1995	1995	1997	Dünya çapında	Kardiyotoksisite	4
10	Fenbutrazat	NDRA	Şişmanlık	1957	1963	1969	Avrupa	Uyuşturucu bağımlılığı, psikiyatrik	2
11	Fenfluramin	SRI	Şişmanlık	1973	1981	1997	Dünya çapında	Kardiyotoksisite	3
12	Fenproporeks (perfoksen)	NRA	Obezite, narkolepsi, DEHB	1966	1997	1999	Avrupa, Brezilya	Uyuşturucu bağımlılığı, psikiyatrik	4
13	İyotlu kazein strophantin	Tiroksin analoğu	Şişmanlık	1944	1964	1964	Amerika Birleşik Devletleri	Endokrin, metabolizma	4
14	Levamfetamin	SNDRA	Şişmanlık	1944	1954	1973	ABD, Umman, Birleşik Arap Emirlikleri	Uyuşturucu bağımlılığı ve bağımlılığı	4
15	Mazindol	NRDA	Şişmanlık	1970	1980	1987	Umman, Brezilya	Uyuşturucu kullanımı, psikiyatrik (lityum ile etkileşim)	4
16	Mefenoreks (metilfenetilamin)	SNDRA	Şişmanlık	1966	1995	1999	Avrupa, Umman	Uyuşturucu bağımlılığı, psikiyatrik	4
17	Metamfetamin (desoksifedrin)	SNDRA	DEHB, obezite	1944	1971	1973	ABD, Türkiye, Umman, Nijerya	Uyuşturucu bağımlılığı, uyuşturucu bağımlılığı	4
18	Fendimetrazin	NDRA		1961	1979	1982	Türkiye	Uyuşturucu bağımlılığı	4
19	Fenmetrazin	NDRA	Şişmanlık	1956	1959	1982	Türkiye, Umman, Nijerya	Uyuşturucu bağımlılığı	4
20	Fentermin	NDRA	Şişmanlık	1959	1964	1981	İsveç, Birleşik Arap Emirlikleri, Mauritius, Türkiye, Umman, Birleşik Krallık, Venezuela	Uyuşturucu bağımlılığı	4
21	Fenilpropanolamin (norpsödoefedrin)	NDRA	Burun tıkanıklığı, obezite	1947	1985	1987	Almanya, Brezilya, Malezya, Singapur, ABD, Umman, Kanada, Küba, Hindistan	Hemorajik inme	4
22	Pipradrol	NDRI	Obezite, narkolepsi, DEHB	1953	1968	1982	ABD, Türkiye, Danimarka, Venezuela	Uyuşturucu bağımlılığı	4
23	Pirovaleron	NDRA	Obezite, kronik yorgunluk sendromu	1974	1975	1979	Fransa	Uyuşturucu bağımlılığı	4
24	Rimonabant	CB1 antagonist / ters agonist	Şişmanlık	2006	2006	2007	Avrupa, Hindistan	Psikiyatrik	1
25	Sibutramine	SNRI	Şişmanlık	2001	2002	2002	AB; 4 Asya ülkesi; Avustralya; Kanada; Meksika; Yeni Zelanda; ABD	Kardiyotoksisite, psikiyatr	4

 

 

2.18.1 İlk Kez Nadir Bir Hastalıklar İçin Küresel İşbirliği Çağrısında Bulunuldu

 

1973 - Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Primer Pulmoner Hipertansiyon Toplantısı

 

Dünya Sağlık Örgütü koordinasyonunda 1973 yılında Aminorex adlı iştah kesici ilacın kullanımının yol açtığı primer pulmoner hipertansiyon (PPH) salgını nedeniyle tarihte ilk kez nadir bir  hastalıklar için küresel işbirliği çağrısında bulunuldu.

 

 

2.18.2 Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) - 1. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Toplantısı

 

1973 yılında Cenevre, İsviçre'de 15-17 Ekim tarihlerinde gerçekleştirildi. 

   

Aminorex adlı iştah kesici ilacın kullanımının pulmoner hipertansiyon vakalarında 10 kat ve yarısı ölümle sonuçlanan primer pulmoner hipertansiyon vakalarında 42 kat artışa neden oldu. Bu durum Klob’un 1865 yılında belirgin bir iltihap olmadan akciğer damarlarında inflamatuar değişiklikler olduğunu bildirmesinden 108 yıl, Romberg’in 1891’de "Primer Pulmoner Vasküler Skleroz" olarak adlandırdığı durumu tanımlamasından 82 yıl sonra küresel düzeyde harekete geçilmesine sebep oldu. 

 

  

 

7 Nisan 1948’de kurulan Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), primer pulmoner hipertansiyon (PPH) hakkındaki bilimsel bilgiyi değerlendirmek üzere harekete geçti. 15-17 Ekim 1973 tarihlerinde İsviçre'nin Cenevre kentinde düzenlediği ilk Dünya Pulmoner Hipertansiyon Toplantısına, dünyanın dört bir yanından davet edilen 22 uzmandan 19'u katıldı. Bu toplantıda DSÖ, PPH hakkında mevcut bilgileri gözden geçirmek ve hastalığın klinik (tedavi ve bakım) ile patolojik (yapısal değişiklikler) terminolojisini standardize etmek amacıyla özel bir çalışma grubu oluşturdu. ^1,83 Böylelikle tarihte ilk kez, nadir bir hastalıklar için küresel işbirliği çağrısında bulunuldu.

 

 

 

DSÖ Primer Pulmoner Hipertansiyon Toplantısı katılımcılarının alfabetik olarak düzenlenmiş listesi: ⁸³

Katılımcılar:

1. Dr. S. Gilbert Blount, Jr. (1916–2010), Professor of Medicine and Head, Division of Cardiology, University of Colorado School of Medicine, Denver, Colo., USA (Rapporteur)
2. Dr. Henri Denolin (1915-2005), Professor of Medicine and Chief, Department of Cardiology, Hospital Saint-Pierre, Brussels, Belgium
3. Dr. Luigi alberto Donato, Professor of Medicine and Director, CNR Laboratory of Clinical Physiology, University of Pisa, Pisa, Italy
4. Dr. Franklin Harold Epstein (1924-2008), Professor of Epidemiology, Institute of Social and Preventive Medicine, University of Zurich, Switzerland (Rapporteur)
5. Dr. Alfred Paul Fishman (1918-2010), Professor of Medicine, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pa., USA
6. Dr. Matti Henrik (Heikki) Frick (1931-2013), Cardiovascular Laboratory, University Central Hospital, Helsinki, Finland
7. Dr. Hans Peter Gurtner (d. 1927-), Professor of Medicine, Cardiology Department, University Medical Clinic, Berne, Switzerland
8. Dr. C. Norman Gillis (1933-2001), Professor of Anesthesiology and Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, Conn., USA
9. Peter Charles Harris (1923-2002), Professor of Cardiology, Cardiothoracic Institute, London, England (Chairman)
10. Dr. Donald Albert Heath (1928-1997), Professor of Pathology, Medical School, University of Liverpool, England
11. Dr. Otto Kraupp (1920-1998), Professor of Pharmacology and Director, Institute of Pharmacology, University of Vienna, Austria
12. Dr. Claude Lenfant (1982-2003), Director, Division of Lung Diseases, National Heart and Lung Institute, Bethesda, Md., USA
13. Dr. Franz Loogen (1919- 2010), Professor of Medicine and Director, First Medical Clinic B, University of Dusseldorf, Federal Republic of Germany
14. Dr. Nurmukhamed Mukhamedovich Muharlyamov (1930-1989), Professor and Chief, Clinical Department, Mjasnikov Institute of Cardiology, Academy of Medical Sciences of the USSR, Moscow, USSR
15. Dr. Pierre Moret, Professor in the Faculty of Medicine and Deputy Chief Physician, Cardiology Centre, Hôpital Cantonal, Geneva, Switzerland
16. Dr. J. L. Rivier, Professor and Deputy Chief Physician, Cardiology Department, Hospital Cantonal Universitaire, Lausanne, Switzerland
17. Dr. Cornelis Adriaan Wagenvoort (1920-1995), Professor of Pathology, University of Amsterdam, Netherlands
18. Dr. J. A. Will, Associate Professor, Department of Veterinary Science, College of Agricultural and Life Sciences, University of Wisconsin, Madison, Wisc., USA
19. Dr. P. Wirz, Department of Internal Medicine, Medical Polyclinic, University of Zurich, Switzerland

 

Katılamayanlar: 

1. Dr. Zdenek Fejfar (1916-2003), Professor of Medicine, University of Prague, Czechoslovakia
2. Dr. Dante Peñaloza, Professor of Cardiology and Chief, Cardiovascular Laboratory, Peruvian University of Medical and Biological Sciences, Lima, Peru
3. Dr. I. Singh, Directorate General, Armed Forces Medical Services, New Delhi, India

 

WHO Sekreteryası:

1. Dr. Shuichi Hatano, Medical Officer, Cardiovascular Diseases, World Health Organization, Geneva, Switzerland (Secretary)
2. Dr. V. Khatchatourov, Medical Officer, Non-Communicable Diseases, World Health Organization, Geneva, Switzerland
3. Dr. Toma Strasser, Acting Chief, Cardiovascular Diseases, World Health Organization, Geneva, Switzerland

 

DSÖ'nün düzenlediği bu tarihi toplantı, öncelikle pulmoner hipertansiyon için net ve anlaşılır bir sınıflandırma sistemi geliştirilmesini hedefledi. Bunun yanında, hastalığın ortaya çıkış nedenleri ve vücutta yarattığı değişimler detaylı bir şekilde incelendi, mevcut ve gelecekteki tedavi seçenekleri üzerine kapsamlı tartışmalar yapıldı. Ancak toplantının belki de en önemli sonucu, Primer Pulmoner Hipertansiyon Çalışma Grubu'nun, nadir görülen hastalıkların verilerinin düzenli ve standart bir biçimde toplanması için uluslararası bir kayıt sistemi oluşturulması yönündeki çağrısı olmuştur. Bu adım, nadir hastalıkların yönetimi ve araştırılmasında dünya genelinde birlikteliği ve düzeni sağlama amacına hizmet etmektedir. ^1,9,20

 

 

 

PPH'nin en kapsamlı şekilde, 1970 yılında Avrupa'daki 51 merkezden toplanan 156 vaka üzerinden elde edilen verilerle Wagenvoort'lar tarafından tanımlandı. Bu tanımlama, Donald Albert Heath (1928-1997), Jesse Efrem Edwards (1911–2008) ve Wagenvoort, arter hastalığının şiddetini ve spesifik lezyonları sınıflandıran bir sistem geliştirdiler. ⁹ 

 

 

Pulmoner arter hastalığının evrelerini ve lezyon tiplerini şöyle tanımlıyordu:

 

1. Konsantrik intimal fibrozis: Damar iç yüzeyinde kalınlaşma
2. Medial hipertrofi: Damar duvarında kas tabakasında artış
3. Pleksiform lezyonlar: Damar yapısında yoğun hücre birikimi ile oluşan karmaşık yapılar
4. In situ tromboz: Damar içinde pıhtı oluşumu
5. Dilatasyon lezyonları: Damar genişlemeleri
6. Angiomatoid lezyonlar: Anormal damar oluşumları

 

Bu anatomik bulgular, hastalığın nasıl ilerlediğini anlamak için yapılan araştırmalara bugün de temel oluşturmaktadır. ⁹ Toplantıda, PPH'nin klinik ve patolojik değerlendirilmesinde, 1970 yılındaki Wagenvoort'ların çalışmasına başvuruldu.

 

Primer pulmoner hipertansiyon (PPH), 1973 yılında Cenevre'de yapılan Dünya Sağlık Örgütü toplantısında ele alındı. Bu toplantıda, hastalığın klinik ve patolojik anlayışı ilk kez bir konsensüs konferansında, uzlaşı toplantısında değerlendirildi ve ortak bir görüş oluşturuldu. ⁹

 

Kronik pulmoner kalp hastalığına neden olabilecek hastalıklar aşağıda, geniş etiyolojik gruplara göre sınıflandırılmıştır: ⁸³

 

1. Akciğerin hava yollarını ve alveolleri etkileyen hastalıklar

    1.1 Genelleştirilmiş hava yolu tıkanıklığı ile kronik bronşit, emfizemli veya emfizemsiz
    1.2 Bronşiyal astım
    1.3 Bronşit veya astım olmaksızın emfizem
    1.4 Emfizemli veya emfizemsiz pulmoner fibrozis,
    nedeniyle:
        (a) Tüberküloz
        (b) Pnömokonyoz
        (c) Bronşektazi
        (d) Diğer pulmoner enfeksiyonlar
        (e) Radyasyon
        (f) Mukoviskidoz
    1.5 Pulmoner granülomlar ve infiltrasyonlar
        (a) Sarkoidoz
        (b) Kronik difüz interstisyel fibroz
        (c) Berilyoz
        (d) Eozinofilik granülom veya histiyositoz
        (e) Malign infiltrasyon
        (f) Skleroderma
        (g) Dissemine lupus eritematozus
        (h) Dermatomiyozit
        (i) Alveolar mikrolitiazis
    1.6 Pulmoner rezeksiyon
    1.7 Konjenital kistik akciğer hastalığı
    1.8 Yüksek irtifa hipoksisinden

 

2. Göğüs kafesi hareketlerini esas olarak etkileyen hastalıklar

    2.1 Kifoskolyoz ve diğer göğüs deformiteleri
    2.2 Torakoplasti
    2.3 Plevral fibroz
    2.4 Kronik nöromusküler zayıflık örn., poliomiyelit
    2.5 Alveolar hipoventilasyon ile obezite
    2.6 İdiyopatik alveolar hipoventilasyon

3. Pulmoner vaskülatürü esas olarak etkileyen hastalıklar

    3.1 Arter duvarının primer etkilenmeleri
        (a) Primer pulmoner hipertansiyon
        (b) Poliarteritis nodoza
        (c) Diğer artritler
    3.2 Trombotik bozukluklar
        (a) Primer pulmoner tromboz
        (b) Orak hücre anemisi
    3.3 Emboli
        (a) Akciğer dışındaki trombozdan emboli
        (b) Şistozomiyazis (bilharziyazis)
        (c) Malign emboli
        (d) Diğer emboli
    3.4 Mediastinal tümörler, anevrizma, granülom veya fibroz tarafından ana pulmoner arterler ve venler üzerindeki basınç.

 

* Not: Bu sınıflandırma, Dünya Sağlık Örgütü'nün Teknik Rapor Serisi'nin 213 numaralı raporundan, 1961 yılında yayınlanan Kronik Cor Pulmonale üzerine WHO Uzman Komitesi Raporu'nun 7-8. sayfalarından alınmıştır. Ek olarak, 1 numaralı ekteki bilgiler sayfa 38 ve 39'da bulunabilir.

 

Toplantıda ileri sürülen uluslararası kayıt sistemi hayata geçirilemese de, 1981 yılında Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (National Heart, Lung, and Blood Institute) Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) hastaları için ulusal bir kayıt oluşturdu. Bu kayıt, istatistiksel-epidemiolojik veriler, patoloji bilgileri ve 32 klinik merkezden oluşan üç ana bileşen içeriyordu. Kayıt, 1987 yılında kapandığında, hastalığın klinik, patofizyolojik ve morfolojik özelliklerinin anlaşılmasında beklenenden daha fazla başarı sağlamıştı. Ayrıca, bu iş birliğinin getirdiği memnuniyetle katılımcılar, sonraki dönemlerde yeni klinik denemelere yöneldiler. ²⁰


Ulusal çalışmanın analizlerinden elde edilen deneyimler doğrultusunda, DSÖ’nün sınıflandırması revize edildi. Kayıt sistemi, PPH klinik sendromunun, yani hastalığa ait belirti ve bulguların, çeşitli nedenlerle ve damar yapısında oluşan farklı lezyon türlerine (damarlarda oluşan yapısal bozukluklar veya hasarlar) bağlı olarak ortaya çıkabileceğini gösterdi. ^1,20

 

Öte yandan genetik yatkınlığa bağlı ailesel primer pulmoner hipertansiyon üzerine yapılan bağımsız araştırmalar, hastalığın damarlarda yarattığı yapısal değişiklikleri net bir şekilde ortaya koydu. ¹

 

Hastalığın damarlarda yarattığı değişimler arasında:

 

1. Lezyon Türleri:

• Pleksiform Lezyonlar: Karmaşık damar yapıları
• Dilate Damar Lezyonları: Damar genişlemeleri
• Histolojik Lezyonlar: Mikroskobik doku hasarları

 

2. Ek Yapısal Değişiklikler:

• Medial Hipertrofi: Damar duvarı kalınlaşması
• İntimal ve Medial Kalınlaşmalar: Damarların iç ve orta katmanlarının kalınlaşması
• Trombotik Lezyonlar: Pıhtılaşmaya bağlı damar hasarları
• Nekrotizan Arterit: Dokularda ölüme neden olan iltihaplanma

 

Araştırmalar ayrıca, PPH'nin sadece küçük akciğer atardamarlarını değil, başka damar bölgelerini de etkileyebileceğini gösterdi. 

 

3. Farklı Damar Segmentlerini Etkileyen Lezyonlar:

• Pulmoner Veno-Okklüzif Hastalık: Akciğer toplardamarı tıkanıklığı
• Pulmoner Kapiller Hemanjiyomatozis: Damar içinde anormal damar büyümeleri

 

Bu kapsamlı araştırmalar, pulmoner hipertansiyonun (PPH) başlangıçta varsayılandan çok daha karmaşık bir hastalık olduğunu gösterdi. Hastalığın çeşitli nedenlerden kaynaklanabilmesi ve damar yapısında farklı değişikliklere neden olabilmesi, tanı ve tedavi süreçlerinin her birey için özelleştirilmesini zorunlu kıldı. Bu bulgular, PPH'nin tek bir mekanizma ile değil, birden fazla faktörün etkileşimi sonucu ortaya çıkabileceğini kanıtladı. ¹

 

1973'te Cenevre'de Gerçekleşen WHO Primer Pulmoner Hipertansiyon Toplantısının Sonuçları: ⁷⁵

 

1973 yılında Cenevre'de Dünya Sağlık Örgütü’nün ev sahipliğinde düzenlenen Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) toplantısının sonuçları, 45 sayfalık kapsamlı bir doküman olarak yayınlanmıştır. Dokümanda PH için net bir hemodinamik tanım yapılmasa da, tanı sürecine yönelik önemli noktalar ek bölümde belirtilmiştir:

 

1. Güvenilir pulmoner basınç ölçümü sağlamak için sağ kalp kateterizasyonu (RHC) şarttır.
2. Ortalama pulmoner arter basıncı (mPAP) yaşa göre fazla değişmez ve sağlıklı bireylerde 20 mmHg'yi geçmez.
3. mPAP değeri 25 mmHg'nin üzerindeyse PH tanısı kesindir.

 

 

  

 

2.19.1- John Robert Vane (1927-2004) - Prostasiklini keşfetti
 

1976 Yılında Keşfedilen Prostasiklin: PAH İçin Etkili Bir Vazodilatör ve Tedavide Prostasiklin (EPO/PGI₂) Yolağının Gelişimi

   

Primer Pulmoner Hipertansiyon tedavisindeki ilk önemli adım, prostaglandinlerin keşfi ve daha sonra ne olduğunun anlaşılmasıyla başladı. Bu öykünün temelleri, 1935 yılına dayanıyor. O yıl, bilim dünyası için önemli bir keşfe imza atıldı. Genç bir araştırmacı olan von Euler, insan spermini incelerken ilginç bir madde grubu tespit etti. Bu maddelerin prostat bezinden salgılandığını düşünerek onlara "prostaglandin" adını verdi.

Zaman içinde yapılan araştırmalar, von Euler'in keşfinin sadece buzdağının görünen kısmı olduğunu gösterdi. Prostaglandinler, sadece prostat bezinde değil, vücudun neredeyse her köşesinde üretilen ve hayati öneme sahip moleküllerdi. Ancak bu moleküllerin gerçek potansiyelinin anlaşılması için 1960'ları beklemek gerekecekti.

 

 

1960'lar ve 70'ler, prostaglandin araştırmalarının altın çağı oldu. İki İsveçli bilim insanı - Sune K. Bergström ve öğrencisi Bengt Samuelsson - ile İngiliz araştırmacı John Vane, bu alanda çığır açıcı çalışmalara imza attılar. Bu üç bilim insanının özverili çalışmaları, prostaglandinlerin yapısını, işlevlerini ve vücuttaki rollerini aydınlattı. Farklı prostaglandin türlerini izole edip tanımladılar ve bunların vücuttaki etkilerini detaylıca analiz ettiler.

 

Bu olağanüstü başarıları, 1982 yılında Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü ile taçlandırıldı. Üç araştırmacı bu prestijli ödülü paylaşarak, bilime katkılarının evrensel düzeyde tanınmasını sağladılar. Bu çalışmalar, sadece PAH tedavisi için değil, modern tıbbın birçok alanı için yeni ufuklar açtı. ²⁰⁸

Söğüt kabuğundan elde edilen salisilik asit içeren ilaçlar, eski Sümer ve Mısır medeniyetlerinden beri kullanılmaktaydı. Hipokrat da MÖ 400'lerde ateş düşürücü olarak söğüt çayından bahsetmişti. 18. yüzyılda söğüt özünün ateş, ağrı ve iltihaplanmayı azalttığı anlaşıldı. 19. yüzyıla gelindiğ eczacılar, söğüt özünün aktif bileşeni olan salisilik asitle ilgili çeşitli kimyasalları deniyor ve reçete ediyorlardı. 1853'te kimyager Charles Frédéric Gerhardt (1816-1856), ilk kez asetilsalisilik asit üretti. Bayer firması, 1897'de bu bileşiği daha az tahriş edici bir alternatif olarak geliştirmiş ve 1899'da Aspirin adıyla piyasaya sürmüştür. Aspirin ismi, Almanca'daki Asetilspirsäure (Asetilsalisilik Asit) sözcüğünden türetilmiştir. Spirsäure (Salisilik Asit) ise, bu asidin elde edilebildiği bir bitki olan Spirea ulmaria'nın (Çayır Düğünçiçeği) adından gelmektedir. Aspirin isminde, "a-" öneki asetilasyonu, "-spir-" kısmı Spirsäure'den, "-in" ise ilaçlara verilen tipik son ek olarak kullanılmıştır. Böylece telaffuzu kolay bir isim oluşturulmuştur. Aspirin, 20. yüzyılın başlarında popülerlik kazanmış, ancak işleyişi tam olarak anlaşılmamıştır. ⁸⁹

 
Küçük John Vane'in 12 yaşında mutfakta yaptığı kimya deneyi beklenmedik bir patlamayla sonuçlanmıştı. Kim bilebilirdi ki, o gün mutfağı havaya uçuran meraklı çocuk, yıllar sonra prostaglandinler üzerindeki çığır açıcı çalışmalarıyla PAH için tedavi arayışında bir başka 'patlama' yaratacaktı? Bunsen brülöründen yükselen alevler mutfağı yakarken, gelecekte binlerce PAH hastasının içinde umut ateşini yakacak bilim insanının ilk 'patlaması' olmuştu bu. Vane'in çocukluğunda yaktığı o kıvılcım, belki de gelecekte hastaların umutlarını göklere uçuracak bilimsel keşiflerin ilk kıvılcımıydı. ^90,96,98

 

 

Salisilik asidin (SA) 4000 yıllık şifa yolculuğunda, vücutta nasıl ağrı kesici ve ateş düşürücü etkiler yarattığını anlama merakı, bilimde devrim yarattı. Vane'nin, SA'nın sentetik türevi olan Aspirin'in çalışma mekanizmasını ve prostaglandinlerin işlevlerini keşfetmesi, PAH hastalarına umut dolu tedavi seçenekleri sundu. Aspirin'den Epoprostenol’e uzanan bu ilham verici yolda John Vane'in çığır açan keşiflerine geçmeden önce, dilerseniz gelin bir de Aspirin’in büyüleyici hikayesine yakından bakalım!

 

 PAH'ın Tarihçesi -19.2- 'Aspirin'in Tarihçesi

 PAH'ın Tarihçesi -19.3- Salisinin Keşfi ve İsimlendirilmesi

 PAH'ın Tarihçesi -19.4- Boya Sektörünün Önde Gelen Kuruluşlarından Bayer, İlaç Sektörüne Adım Atıyor

 PAH'ın Tarihçesi -19.5 - Eroin ve Aspirin: Bayer'in Laboratuvarında Kıyasıya Rekabet

 PAH'ın Tarihçesi -19.6- Aspirin

 PAH'ın Tarihçesi -19.7- Aspirinin Asıl Mucidi: Felix Hoffmann mı, Arthur Eichengrün mü?

 

 

2.19.8- Vane, Prostasiklini Keşfeti ve Sentetik Versiyonu Olan Epoprostenolü Sentezledi
 

1976 - John Robert Vane (1927-2004)

   

Dünyanın en popüler ilacı olan aspirinin, ağrı ve ateş üzerindeki etkilerinin nasıl gerçekleştiği 1970'lere kadar büyük bir bilinmezlik olarak kalmıştı. John Vane'in aspirin üzerine yaptığı çalışmalar, prostaglandinlerin rolünü açığa çıkararak, bu ilacın etki mekanizmasının daha iyi anlaşılmasına yol açmıştır. Vane'in araştırmaları sayesinde, aspirinin ağrı ve ateşi nasıl azalttığı modern farmakoloji alanında önemli ilerlemelere neden olmuştur.

 

Bilimsel disiplinlerdeki katı sınırları reddeden Vane, "Etiketler gerçeği gizler" diyerek, kendini bir eczacıdan çok bir "deneyselci" olarak görüyordu. ⁹⁷ Doyumsuz bir merakla donanmış, sağlam fikirleri hemen sezip değerlendirebilen ve yanlışları hemen fark edebilen bir bilim insanıydı. ⁹⁰ 1950'lerde Dresdale, kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan genel bir vazodilatör olan Tolazolin'in, pulmoner arter hipertansiyonuna (PPH) olumlu yanıt verdiğini duyurdu. ¹²⁷ Ancak bu ilacın sadece akciğerlerde değil, tüm vücutta damar genişlemesine ve tansiyon düşüşüne neden olması, pulmoner dolaşıma özgü bir vazodilatör arayışını başlattı. Bu çağrıya kayıtsız kalmayan Vane, henüz 28 yaşındaydı. Vane, 1955'te Londra Üniversitesi Kraliyet Cerrahlar Koleji'ndeki Temel Tıbbi Bilimler Enstitüsü'nde kıdemli öğretim üyesi olarak çalışmaya başladı ve burada vazoreaktif hormonlar, özellikle prostaglandinler ve bunların pulmoner dolaşımdaki rolleri üzerine çalışmalar yürütmeye başladı. ⁹² Hayvanların bilimsel araştırmalardaki etik kullanımını savunması, onu radikal grupların hedefi haline getirdi. Evine yapılan bombalı saldırılara varan eylemlere rağmen, insanlığın yararına olan çalışmalarını kararlılıkla sürdürdü. ⁹⁰

 

Vane'in topluma en büyük katkısı, günlük düşük doz aspirin kullanımının kalp krizi ve felçleri önlediğini ve her yıl milyonlarca hayatı kurtardığını ortaya koyan bilimin temelini atmasıydı. 

 

Tıp dünyasına bir diğer önemli katkısı hipertansiyon tedavisi için kan basıncını düzenleyen anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE; "Angiotensin-Converting Enzyme") inhibitörlerinin ve yüksek tansiyon ilaçlarının geliştirilmesine de öncülük etti. Bilim dünyasına en büyük teknik katkısı ise, kanla yıkanmış süperfüzyon biyotahlil tekniğini geliştirmesiydi.

Vane'in bilim dünyasına en önemli teknik katkısı, kanla yıkanmış süperfüzyon biyotahlil tekniğini geliştirmesi oldu. Kırk yılı aşkın araştırma kariyeri boyunca geliştirdiği bu yenilikçi yöntem, kan damarlarının genişlemesini ve kan basıncını düzenleyen hormonların etkilerinin anlık olarak izlenmesini mümkün kıldı ve birçok önemli tıbbi keşfin önünü açtı. ⁹⁹  

 

Bunların yanı sıra ve tabi ki nadir görülen perimer pulmoner hipertansiyon (PPH) hastaları için de umut ışığı oldu. ^90,98

 

 

Vane'in yaptığı buluşlar sayesinde, vücudumuzda oluşan iltihaplanma (inflamasyon) daha iyi anlaşıldı. Onun çalışmaları, hastalıklarla mücadele etmemize yardımcı oldu. ⁹⁰  Aspirinin prostaglandin sentezini bloke ederek çalıştığını gösterdiği ve prostasiklin ve biyolojik önemini keşfettiği için 1982 yılında Nobel ödülüne layık görüldü. ⁹⁰ 

 

John Vane'in birçok keşfi, biyolojik test (bioassay) yöntemlerinin dahice uygulanmasına dayanıyordu. Geliştirdiği biyotahlil tekniğinde, biyolojik test dokuları sırayla düzenlenir ve bir organın sıvısı (perfüzyon) veya dolaşımdaki kanla yıkanırdı. Bu şekilde, üç ya da dört dokunun farklı duyarlılıkları, araştırılan her madde için benzersiz bir desen ya da 'parmak izi' oluşturuyordu. Bu dokular, kimyasal olarak kararsız bileşiklerin benzersiz parmak izlerini ortaya çıkarmak için seçiliyordu. Bu bileşiklerin aktiviteleri, başka bir işlemle kaybolabilirdi. En önemlisi, bu teknik, daha önce tanınmayan biyolojik olarak aktif maddelerin anında tespit edilmesine izin veriyordu. ^97,98

 

Kanla yıkanmış biyotahlil tekniğinin önemli bir kullanımı, vazoaktif maddelerin dolaşım tarafından nasıl ele alındığını incelemekti. Prostaglandinler, 1935 yılında İsveçli fizyolog Ulf von Euler tarafından insan sperminde keşfedilen ve ilk olarak prostat bezi tarafından salgılandığı düşünülen biyolojik olarak aktif lipid bileşiklerdir. Prostaglandinlerin vücutta çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerde rol oynuyorlardı ve Vane asprinin bu prostaglandinlerle etkileşime girerek fayda sağladığına inanıyordu. Prostaglandinlerin özellikle inflamasyon, ağrı, ateş gibi yanıtların düzenlenmesinde ve gebelik, doğum, kan pıhtılaşması gibi hayati işlevlerin kontrolünde kritik öneme sahip olduğu anlaşılacaktı. ¹⁰⁰

 

Vane ve Priscilla Piper (1939- 2021), Vane'nin aspirinin etki mekanizmasını anlamak için yaptığı ilk önemli çalışmada, deney hayvanı olarak kullanılan kobayların akciğerlerinden alınan sıvıyı, tavşanların ana damar dokusuna uyguladılar. Bu deney özellikle şiddetli alerjik reaksiyonları (anafilaktik şok) anlamak için tasarlanmıştı.  Aspirin, kobay akciğerlerinin ürettiği ve tavşan damar dokusunun kasılmasına neden olan bir maddenin salınmasını engelliyordu. 1971'de Vane, başlangıçta ne olduğunu bilmedikleri ve "tavşan-aort kasılma maddesi" (RCS; Rabbit-aorta Contracting) adını verdikleri bu maddenin aslında bir prostaglandin olduğunu keşfetti. ¹⁰⁰

Vane ve Piper bulgularını, 23 Haziran 1971 tarihli Nature dergisinde yayımlanan bir makalede, aspirinin ve benzeri ilaçların (steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar veya NSAID; the nonsteroidal anti-inflammatory drugs) prostaglandin üretimini engelleyerek (inhibe) çalıştığını açıkladılar. Daha sonraki araştırmalar, aspirin gibi NSAID'lerin, araşidonik asidi prostaglandine dönüştüren siklooksijenaz (COX) enzimini inhibe ederek (engelleyerek) çalıştığını ¹⁰⁰  ve bu sayede ağrı, ateş ve iltihabı hafiflettiğini ortaya koydu. 

 

Daha basit bir ifadeyle, 1935 yılında von Euler tarafından sadece prostatta üretildiği düşünülen ve keşfedilen prostaglandinlerin işlevi çözülememişti. Vane, prostaglandinlerin vücudun her yerinde üretilen ve hücrelerin birbirleriyle haberleşmesini sağlayan kimyasal mesajcılar olduğunu keşfetti. Aspirin, bu mesajlaşma sistemini kısmen yavaşlatarak ağrı ve iltihaplanma gibi istenmeyen sinyallerin azalmasını sağlar.

 

1971 yılında, Vane ve ekibinin araştırmaları, Nature dergisinde üç makale olarak yayımlandı. İngiltere Kraliyet Cerrahlar Koleji’nde farmakoloji profesörü olan Vane, bu çalışmalarında aspirinin nasıl etki gösterdiğini ilk kez bilimsel olarak açıklamış oldu. Aspirinin etkilerini ortaya koyan bu üç makalenin başlıkları şöyleydi:

 

• "Inhibition of Prostaglandin Synthesis as a Mechanism of Action for Aspirin-like Drugs" – Aspirin Benzeri İlaçların Etki Mekanizması Olarak Prostaglandin Sentezinin Engellenmesi
• "The Identification of Prostaglandins and Their Biological Actions" – Prostaglandinlerin Tanımlanması ve Biyolojik Etkileri
• "Aspirin and Other Drugs Inhibiting the Synthesis of Prostaglandins" – Aspirin ve Diğer İlaçların Prostaglandin Sentezini Engellemesi

 

Vane'in çalışmaları, özellikle damar genişlemesi ve daralması gibi vazoreaktif maddelerin metabolizmasını anlamada önemli bir rol oynamış ve akciğerlerimizin sadece hava alıp vermekle kalmayıp, vücudumuzun ürettiği bazı önemli molekülleri düzenleyen metabolik olarak aktif organlar olduğunu göstermiştir. Bu moleküller, vücudumuzun çeşitli işlevlerini kontrol eder ve akciğerlerimiz, bu moleküllerin miktarını ayarlayarak vücudumuzun düzgün çalışmasına yardımcı olur. Bu bulgular, akciğerlerin metabolik fonksiyonları ve otakoid metabolizması üzerine dünya çapında yeni araştırma alanlarının açılmasına öncülük etmiş ve ayrıca, akciğerlerin bu metabolik işlevlerinin astım, pulmoner hipertansiyon ve akut akciğer hasarı gibi hastalıkların gelişiminde önemli bir faktör olduğu anlaşılmıştır. ⁹¹

 

Prostasiklin (epoprostenol), 1976 yılında John Vane liderliğindeki bir grup bilim insanı tarafından (Salvador Moncada (d.1944), Sérgio Henrique Ferreira (1934-2016) vb.), kan damarlarının duvarlarının nasıl kararsız prostanoidler ürettiğini araştırırken keşfedildi. Bu hormon benzeri madde, damarların genişlemesine yardımcı olan ve kan pıhtılaşmasını önleyen (trombosit kümelenmesini durduran) güçlü bir etkiye sahiptir. Prostasiklin, en yüksek düzeyde kan damarlarının iç yüzeyini kaplayan endotel hücrelerince, ardından damar duvarlarının kasılmasını sağlayan düz kas hücreleri tarafından, siklooksijenaz (COX; Cyclooxygenase) yolu ile üretilir. Prostasiklin damar duvarlarının iç katmanlarından dış katmanlara doğru azalır. Ancak, etki uygulamanın durdurulmasından kısa süre sonra kaybolur.

Not: PAH tedavileri hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız. 

 

Prostasiklinin damar genişletici ve pıhtılaşmayı önleyici etkilerinin yanı sıra, hücreleri koruyucu bir etkisi de vardır. Örneğin, kalp krizi modellerinde, kalp krizinin boyutunu küçültür, aritmileri (düzensiz kalp atışları) azaltır, oksijen ihtiyacını düşürür ve hasar görmüş bölgelerden enzim salınımını azaltır. Ayrıca, düz kas hücreleri, endotel hücreleri ve fibroblastlarda (vücuttaki bazı hücre türleri) hücre çoğalmasını engelleyici etkiler ve matriks (hücreler arası madde) salgısını azaltıcı etkiler gösterdiği, aynı zamanda lökositlerde (beyaz kan hücreleri) anti-inflamatuar (iltihap önleyici) bir profil sergilediği gözlemlenmiştir. ¹¹³ 

 

Prostasiklinin keşfi ve aspirin gibi anti-enflamatuar bileşiklerin prostaglandinlerin ve tromboksanların oluşumunu engellemek için nasıl çalıştığının anlaşılması, kalp hastalığı için yeni tedavilere yol açtı. ⁹⁶ Aynı yıl, prostasiklinin sentetik bir versiyonu olan Epoprostenol adında bir molekül üretildi. Ancak, doğal prostasiklin gibi, epoprostenol molekülü de çözelti içinde kararsızdır ve hızlı bir şekilde bozulmaya meyillidir. Bu zorluğun üstesinden gelmek için, prostasiklini keşfeden araştırma ekibi çalışmalarına devam etti ve yaklaşık 1.000 analog sentezledi. ^103,113 

  

PAH (Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon) için endotel (damar iç yüzeyi) yeni bir bakış açısı oldu. İlginç bir şekilde, prostaglandin I2 (PGI2) ve tromboksan A2 (TxA2) gibi maddeler arasındaki dengesizlik, akciğer damarlarında basıncın artmasına ve kalbin sağ tarafına ek yük getirmesine neden olur. PAH ile ilişkilendirilen patofizyolojik mekanizmalar (hastalığın oluşum ve gelişim süreçleri), genellikle kan damarlarının düz kas hücreleri ve endotel hücrelerinin işlev bozuklukları, artmış trombosit (kan pıhtılaşma hücreleri) aktivitesi ve tromboz (pıhtı oluşumu), inflamasyon (iltihaplanma) ve hücresel kemotaksis (hücrelerin belirli kimyasal sinyallere doğru hareketi) gibi aterogenezle (damar sertleşmesi) ilişkilidir. Yani, PAH'nın temelinde bu süreçlerin bir kombinasyonu yatmaktadır. ¹⁰²

 

Prostasiklin (PGI2) bu alana yönelik önemli bir tedavi ajanı olmuştur. Güçlü vazodilatör (damar genişletici), anti-trombotik (pıhtılaşmayı önleyici) ve anti-proliferatif (hücre çoğalmasını engelleyici) etkileri nedeniyle, PGI2 PAH tedavisinde merkezi bir rol oynamaktadır. Ancak PGI2'nin düşük yarılanma ömrü (plazmada yarılanma ömrü = 3-5 dakika) nedeniyle, uzun süreli kullanım için kalıcı bir santral venöz kateter (merkezi damar yolu) ve taşınabilir bir infüzyon cihazı gerekecekti. ¹⁰²

Bu buluştan kısa bir süre sonra, Epoprostenol (sentetik prostasiklin) ilk tıbbi denemesi 1979 yılında kalıcı fetal dolaşıma sahip yeni doğan bir bebekte rapor edilmiştir. Kanada ekibi James E. Lock, Peter M. Olley, Flavio Coceani, Paul R. Swyer ve Richard D. Rowe, "Use of Prostacyclin in Persistent Fetal Circulation (Kalıcı Fetal Dolaşımda Prostasilin Kullanımı)" başlıklı makalelerinde, prostasiklinin Kalıcı Fetal Dolaşımda (PFC, Persistent Fetal Circulation) tedavisinde etkili bir ajan olabileceğini, ancak uzun vadeli güvenlik ve etkinlik için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu ortaya koydu. ¹⁰⁶ Ayrıca bu çalışma, prostasiklinin yalnızca PFC değil, pulmoner hipertansiyon gibi diğer damar hastalıklarında da tedavi edici bir potansiyel taşıdığını göstermiştir.

 

 

Dr. Vane, Temmuz 2002'de Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği tarafından yayınlanan "Pulmoner Hipertansiyonda Gelişmeler (Advances in Pulmonary Hypertension)" dergisinin birinci cildinin üçüncü sayısındaki röportajda, prostasiklin araştırmalarının hiç beklemedikleri bir yönde ilerlediğini anlattı.

Birleşik Krallık'taki laboratuvarında çalışan Polonyalı araştırmacılar, ilacın potansiyelini tamamen farklı bir alanda keşfettiler. Polonya'ya döndüklerinde, bacaklarındaki (ekstremite) damar tıkanıklığı ciddi olan beş hastada prostasiklin denediler. İntra-arteriyel infüzyon (atardamardan ilaç verilmesi) yöntemiyle verdikleri ilaç, hastaların tedavisinde şaşırtıcı ve kalıcı iyileşmeler sağladı.

Dr. Vane, "Prostasiklinin ilk klinik denemeleri pulmoner hipertansiyon için değil, akciğerden çok uzak bölgelerdeki periferik vasküler hastalıklar, yani bacaklar ve kollardaki damar rahatsızlıkları için yapıldı." dedi. ¹⁰⁷ 

 

Prostaglandinlerin PAH Tedavisindeki Rolü:

• Vazodilatasyon: Prostaglandinler, akciğerlerdeki kan damarlarını genişleterek kan akışını artırır ve basıncı düşürür.

• Anti-inflamatuar Etki: Prostaglandinler, damar duvarlarındaki inflamasyonu azaltarak damarların daha esnek olmasını sağlar.

• Trombosit Agregasyonunun Önlenmesi: Prostaglandinler, kan pıhtılaşmasını önleyerek damar tıkanıklıklarını engeller.

 

 

Bilimin Zincirlenme Reaksiyonları

 

Arthur Eichengrün, Amiri Dreser "bundan bir şey olmaz" diyerek Aspirin'i rafa kaldırdığında bile yılmadı. İnatla mücadele ederek ilacın geliştirilmesini sağladı.

 

Eğer Eichengrün pes etseydi, belki de tıp tarihinde muhteşem bir zincir reaksiyon hiç başlamayacaktı. John R. Vane prostaglandinlerin işlevlerini çözemeyecek, prostasiklin keşfedilemeyecek ve Epoprostenol sentezlenemeyecekti. Sonuçta, PAH hastaları hala tedavisiz kalabilirdi.

 

Doğrularından vazgeçersen, yalnızca bugün kaybolmaz; yarının umutları ve hayalleri de karanlıkta kalır.

 

 

 

2.19.9- Watkins, Prostasiklini İlk Kez PPH Üzerinde Denedi
 

1980 - W. David Watkins

 

1980 yılında,W. David Watkins'in liderliğindeki Harvard Tıp Fakültesi ekibi, "Prostacyclin and Prostaglandin E1 for Severe Idiopathic Pulmonary Artery Hypertension (Prostasiklin ve Prostaglandin E1'in Şiddetli İdiopatik Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (IPAH) Tedavisinde Kullanımı)" başlıklı çalışmalarında, şiddetli idiopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (IPAH) tedavisinde prostasiklin ve prostaglandin E1'in etkilerini inceledi. Araştırma, bu biyolojik maddelerin IPAH üzerinde nasıl etkili olabileceğini ortaya koydu.

 

Özellikle, prostasiklinin (PGI2) güçlü vazodilatör etkileri vurgulandı. Prostasiklinin kan damarlarını genişletme, pıhtılaşmayı engelleme ve damarları koruma özellikleri, onu değerli bir tedavi adayı haline getirdi. Sentetik formu olan epoprostenol, IPAH'ta ilk kez kullanıldığında, kan basıncında düşüş, kalp yükünde azalma ve hastaların egzersiz kapasitesinde artış gözlemlendi. Bu bulgular, prostasiklin bazlı tedavilerin geleneksel yöntemlere göre daha başarılı olduğunu gösterdi.

 

Watkins ve ekibi, prostasiklinin primer pulmoner hipertansiyon (PPH) tedavisinde etkili bir vazodilatör olabileceğini duyurdu ve modern PAH tedavisinin temellerini attılar. Ancak, bu tedavilerin uygulanmasında bazı zorluklar ve stabilite sorunları bulunduğunu belirttiler. Ayrıca, tedavinin uzun dönem etkinliklerinin daha fazla araştırma gerektirdiğini vurguladılar. Bu bulgular, PAH tedavisindeki sonraki gelişmelere temel oluşturdu.

 

Prostasiklin (PGI2) ile Prostaglandin E1 (PGE1) karşılaştırıldığında

Düşünün ki vücudunuzdaki kan damarları bir şehirdeki yollar gibidir:

 

PROSTASİKLİN (PGI2):

• Özellikle akciğer damarlarına odaklanır (tıpkı şehrin ana arterlerine öncelik vermek gibi)
• PAH ve ateroskleroz tedavisinde tercih edilir
• Trombosit aktivasyonunu engeller (yani yolda trafik tıkanıklığını önler)
• Uzun süreli etki gösterir
• Akciğer damarlarında daha güçlü genişleme sağlar. Başka bir ifadeyle pulmoner dolaşıma özgü bir damar genişletici.

 

PROSTAGLANDİN E1 (PGE1):

• Vücuttaki tüm damarlarda genel bir etki gösterir (şehrin tüm sokaklarını etkiler)
• Yenidoğan kalp hastalıkları ve erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılır
• Daha kısa süreli etki gösterir
• Sistemik (tüm vücutta) kan basıncını düşürür

SOMUT ÖRNEK: Prostasiklin'i, sadece akciğerlerdeki tıkalı ana yolları açan özel bir ekip gibi düşünebilirsiniz. Çok spesifik bir alanda, uzun süre çalışır.

Prostaglandin E1'i ise şehrin tüm yollarını genel olarak düzenleyen, ama etkisi daha kısa süren bir trafik ekibi gibi düşünebilirsiniz.

 

1950'lerde Dr. Dresdale, PAH tedavisinde önemli bir eksikliğe dikkat çekti: Akciğer damarlarına özel etkili bir vazodilatöre ihtiyaç vardı. Bu arayış otuz yıl sonra yanıtını buldu. 1980'de Watkins'in çalışmaları, prostasiklinin (PGI2) tam da Dresdale'nin tanımladığı özelliklere sahip olduğunu gösterdi. PGI2, akciğer damarlarında seçici etki gösterirken, PGE1 tüm vücuttaki damarlarda genel bir genişleme sağlıyordu. Bu özelliği, prostasiklini PAH tedavisi için ideal bir aday haline getirdi. ¹¹⁵

 

 

2.19.10- Rubin, Prostasiklinin İlk Klinik Çalışmasını Gerçekleştirdi
  

1982 - Lewis J. Rubin

 

1982 yılında Dr. Lewis J. Rubin ve ekibi, yedi primer pulmoner hipertansiyon (PPH) hastasıyla gerçekleştirdikleri bir çalışmada, prostasiklini ilk kez PPH hastalarında klinik olarak test ettiler ve prostasiklinin etkili bir pulmoner vazodilatör olduğunu rapor ettiler. "Prostacyclin-induced Acute Pulmonary Vasodilation in Primary Pulmonary Hypertension" (Primer Pulmoner Hipertansiyonda Prostasiklinin Neden Olduğu Ani Pulmoner Damar Genişlemesi) başlıklı makalelerinde, prostasiklinin PPH hastalarında pulmoner vasküler direnci doz-bağımlı olarak önemli ölçüde azalttığını gösterdiler. Bu hemodinamik etki, bazı hastalarda 24-48 saatlik sürekli infüzyon sırasında da sürdürülmüştü. Bu bulgular, şiddetli ve kronik pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda bile, güçlü bir pulmoner vazodilatöre yanıt veren aktif pulmoner vazokonstriksiyon bileşeninin var olduğunu ortaya koymaktadır. Araştırmacılar, prostasiklinin vazodilatör tedavisinin başlangıç değerlendirmesinde ve ciddi hasta yönetiminde potansiyel olarak faydalı bir ilaç olabileceğini belirttiler. ¹¹⁴

 

1980’de Watkins ve ekibi, prostasiklinin PPH tedavisinde kullanılabileceğini keşfederken, 1982’de Rubin ve ekibi, prostasiklini klinik olarak PPH hastalarında test ederek pulmoner arter basıncını azaltma ve kalp debisini artırma etkilerini doğruladı. Böylece, Watkins’in terapötik potansiyeli ortaya koyan çalışmasını Rubin, klinik bulgularla destekleyerek prostasiklin bazlı modern tedavilerin temellerini attılar.

 

 

2.19.11- Higenbottam, PAH Tedavisinde Epoprostenolü İlk Kez Uygulayarak Dünyada İlk PAH Spesifik Tedaviyi Başlattı
  

Prostasiklinin pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde ilk kullanımı, Dr. Timothy Higenbottam'ın 1984 yılında bu ilacın PAH üzerindeki etkilerini kanıtlayıp rapor etmesiyle başladı. ¹⁰⁷ 

 

1984 - Timothy J. Higenbottam, Epoprostenolü Hem PAH Hem de Akciğer Naklinin Temel İlacı Olarak Tanıttı

  

1984 yılında Timothy J. Higenbottam, 6 yıldan fazla bir süre boyunca ilerleyici dispne çeken, 27 yaşında primer pulmoner hipertansiyon (PPH) ve dengesiz angina pectoris (göğüs ağrısı) olan, "çok morarmış" ve neredeyse hiç ölçülemeyen kalp debisi bulunan genç bir kadını dünyada ilk kez epoprostenol ile tedavi ettiği günü dün gibi hatırlıyor. Hastada siyanoz, ciddi dispne nedeniyle yatağa bağımlılık ve inatçı, üretkensiz öksürük vardı. Ayakta durma ve yürüme gibi hafif eforlar bayılmaya yol açıyordu. Sağ kalp yetmezliğinden kaynaklanan periferik ödem gelişmişti. Bu kadın, 1980'lerin başında Cambridge, İngiltere'de bir hastanede akciğer nakli programındaydı. Yeterince hızlı bir şekilde bir donör bulunamayınca Higenbottam, o zamanlar periferik vasküler hastalık için araştırma ilacı olan prostasikline yöneldi. Kadın, deneysel amaçla PPH için uzun süreli prostasiklin kullanımına izin verdi ve tedavi başlatıldıktan kısa bir süre sonra dramatik bir iyileşme gösterdi. 

Not: O dönemde literatürü taradığımızda, kullanılan infüzyon pompası teknolojisinin Cardiff Palliator 1976 gibi cihazlara benzediğini tespit ettik. Ağırlığını ancak tahmin edebiliyoruz. Market veya parka gitmek bir yana, bu cihazla bir hastanın tuvalet ve banyo yapmasının zorluğunu bile hayal edemiyoruz.

Epoprostenol tedavisinden sonra pulmoner vasküler direnç azaldı ve egzersiz kapasitesi arttı. Başka bayılma atağı görülmedi ve periferik ödem ortadan kalktı. Dr. Higenbottam ve meslektaşı, prostasiklinin sürekli verilmesini sağlamak için bir subklaviyen hat aracılığıyla bir infüzyon pompası geliştirdi ve kadının ilerlemesini sonraki 13 ay boyunca izlediler. O noktada, diğer PPH hastalarının da prostasiklin ile benzer bir denemeyi hak ettiğine karar verdiler ve bu ilaçla yapılan öncü deneyimi rapor ederek araştırmacılara duyurdular. Bu çalışma, Dr. Higenbottam'ın PPH'yi araştıran önemli kişilerden biri olarak tanınmasını sağladı. Kadın, iki yıldan fazla bir süre sonra uygun bir organ bulunmasıyla akciğer nakli olmayı seçti. Bu öncü deneyim, prostasiklinin araştırmacı hekimler tarafından Amerika Birleşik Devletleri'nde ve daha sonraki denemelerde dünya çapında kullanılmasının yolunu açtı. ^108,113

Not: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 1983 yılında Siklosporin'i (Sandimmun) organ naklinde kullanılan ilk immünsupresan ilaç olarak onayladı. O zamana kadar, doktorlar organ reddi problemini çözmekte başarılı olamamışlardı. Siklosporin, organ nakillerinde yeni bir dönemin başlangıcını simgeliyordu. ^210,211
 

Tabii, o zamanki teknoloji göz önüne alındığında, hastaya sürekli epoprostenol zerk eden pompanın ebatlarının çok da portatif olamayacağını ve günümüzdeki pil sistemlerinin o dönemlerde olmaması nedeniyle çok fazla mobilite sağlayamayacağını unutmamak gerekir. İlk infüzyon pompaları tamamen mekanikti ve AC gücüyle çalışan bir motorla çalıştırılıyordu. Bu pompalar büyük, ağırdı ve sınırlı işlevselliğe sahipti.  

 

1987'de Jones ve ekibi, epoprostenol tedavisi sonrası 1-25 ay içinde subjektif ve klinik iyileşmeler ve artmış egzersiz kapasitesi olan 10 IPAH hastasını bildirdi. Rubin ve ekibi de epoprostenol tedavisinden sonra hemodinamiklerde iyileşme bildirdi. Açık etiketli bir çalışmada, 12 ayda artmış kardiyak debi, azalmış pulmoner vasküler direnç ve prostanoidlerin başlanmasından sonraki 18 aya kadar sürdürülebilir egzersiz kapasitesi iyileşmesi gösterildi. Sonrasında 81 IPAH hastasını içeren önemli bir deneme yapıldı ve bu denemeden sonra FDA ve Avrupa sağlık otoriteleri IPAH tedavisi için epoprostenolü onayladı. ¹⁰⁷

Pulmoner hipertansiyonda gözlemlenen faydalar ve Dr. Vane'in Wellcome Foundation'da Grup Araştırma ve Geliştirme Direktörü olarak görev yapması, Flolan'ın (epoprostenol) piyasaya sürülmesinin önünü açtı. İlacın piyasaya sürülmesinden sonra, daha uzun etkili analoglar (benzer yapılı ilaçlar) tanıtıldı, ancak yarı ömrü 2 saatten uzun olan bir bileşik henüz üretilememiştir ve bu, bu tür ajanların kullanımında hâlâ aşılması gereken bir engel olarak kalmaktadır. ¹⁰⁷

 

 

Bu sorun hakkında konuşan Dr. Vane, "Sorunun cevabı, prostasiklin molekülünün kararsız olmasıdır ve ona stabilite kazandırmak için ne yaparsanız yapın, pek fazla bir şey ekleyemezsiniz. Analoglar, prostaglandinin orijinal yapısına dayanmak zorunda olduğundan, nispeten kısa yarı ömre sahip olacaklardır," dedi. ¹⁰⁷

 

 

Dr. Higenbottam, Kasım 2003'te Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği tarafından yayınlanan "Pulmoner Hipertansiyonda Gelişmeler (Advances in Pulmonary Hypertension)" dergisinin ikinci cildinin dördüncü sayısındaki röportajda, Wellcome Company'nin cömert desteğiyle bir hasta kohortu oluşturdu. Dr. Higenbottam, prostasiklinin daha geniş randomize kontrollü denemelerine yol açan gözlemsel çalışmalarını genişletti. Akciğer nakli tıbbının tanıtımını içeren kariyerinde, Dr. Higenbottam dünya çapında meslektaşları üzerinde derin bir etki bıraktı. Başarılarından bazıları şunlardır: ¹⁰⁸

 

• PH'de inhaler nitrik oksidin faydalarının keşfi.
• PH'de iyileşmeyi değerlendirmek için invaziv olmayan bir teknik olarak 6 dakikalık yürüme testinin tanıtımı.
• Akciğer Nakli ve PH için Uluslararası Kılavuzların yazarlığı.
• Akciğer reddini teşhis etmek için transbronşiyal akciğer biyopsisinin tanıtımı.
• İnhaler cihazların geliştirilmesi ve inhaler ilaç teslimini optimize etmek için matematiksel modelleme ve solunum simülasyonunun uygulanması.

 

 

 

Birleşik Krallık'taki Astra Zeneca Ar-Ge'de Kıdemli Baş Bilim İnsanı ve Küresel Klinik Bilim Yardımcı Direktörü olarak görev yapan Dr. Higenbottam, prostasiklinin kullanımıyla ilgili daha fazla yaklaşım geliştirdi. "Prostasiklini, donör öldüğünde ve greft elde etmek için ameliyat olacakken akciğeri korumak için kullandık. Bu süreç, donör ve alıcının aynı hastanede ameliyat edilmesinden, iskemi süresini yaklaşık 2.5 saate kadar uzatmamıza olanak sağladı."

 

Nitrik oksidin etkinliğinin keşfi, Dr. Higenbottam'ın fizyoloji çalışmalarına dayanıyordu. "Nitrik oksidin pulmoner vasodilatör olduğunu gösterebildik. Daha sonra, ventilatör aracılığıyla kullanılmadan önce ambulatuvar hastalarda kullanılabilecek bir cihaz geliştirdik. Yeni teknik, hastalar her nefes aldığında nitrik oksit veren bir cihazı içeriyordu."

 

Yeni rolünde AstraZeneca'da, Dr. Higenbottam, akciğer hastalıklarına yönelik yeni yaklaşımlar geliştirdiğini paylaştı. "Misyonum, hastalığı etkileyen moleküller ve süreçler üzerinde çalışmak," dedi. "Pulmoner hipertansiyonda (PH) temel sorun, kronik olarak hasar görmüş akciğerlerin işlevini yeniden kazanması ve onarım sürecini hızlandırmaktır. Bu nedenle, büyüme faktörleri ve sinyalizasyon sistemlerine odaklanmak gerekiyor. Büyüme ve onarım, kronik akciğer hastalıklarının merkezi konularıdır. Mevcut tedaviler kan dolaşımını iyileştiriyor ancak daha ileri adımlar atmamız gerekiyor. Zarar görmüş damarları nasıl eski haline getirebileceğimizi sormalıyız," dedi.

 

Bosentan'ın tanıtımı önemli bir gelişme olmuştur. "Endotelin-1 antagonizması çok güçlü bir yaklaşımdır, çünkü bu, tüm PH türlerinde mevcut olan kalıcı bir anormalliği açıkça ele alır. Bosentan, oral olduğu için en iyisidir, ancak diğer ajanlarla aynı kategoride—sadece daha iyi."

"Gerçek işlev açısından düşünmemiz gerekiyor, sadece belirli bir eksiklik sonucu daralmış damarlar değil, damarların yapısını ve mimarisini normal hale getirmek. Önümüzdeki 5-10 yıl içinde bu tedaviye sahip olacağımıza inanıyorum. Anahtar, kan damarını ve havayolunu normale döndürmektir." ¹⁰⁸

 

 

Bundan 40 yıl önce, Timothy J. Higenbottam, 1984 yılında epoprostenolü kullanarak o zamana kadar tedavi edilemez görülen PAH'a ilk spesifik tedaviyi kazandırdı ve hastaların yaşamlarını değiştirdi.

Epoprostenolün 40. yılında, tüm hastalara nefes, yakınlarına tükenmeyen umutlar; PAH camiamıza ise nice keşifler ve başarılarla dolu yeni tedavi yolları diliyoruz.
Pulmoner Hipertansiyon ve Skleroderma Hasta Derneği 

    

 

 

2.20.1 PAH için İlk Tedavi - Kalp akciğer Nakli - Dr. Bruce A. Reitz - İlk Başarılı Kalp-Akciğer Nakli - (HLTx)

 

1981 - Bruce A. Reitz ile PPH İçin İlk Tedavi Cerrahiden Geldi

  

1981 yılında 45 yaşında olan Mary Gohlke, o dönemde tedavisi bulunmayan ve hastalığının son evrelerine ulaşmış Primer Pulmoner Hipertansiyon (iPAH) hastasıydı. Ancak, 9 Mart 1981 tarihinde, Dr. Bruce Reitz liderliğindeki Stanford ekibi, tıp tarihinde bir dönüm noktası olan ilk başarılı kalp-akciğer naklini gerçekleştirdi. Verici (donör), ciddi kafa travmasına bağlı beyin hasarı ile kaybedilen 15 yaşında bir erkek çocuktu.

"Stanford Üniversitesi'nde liderliğini Dr. Shumway ve Edward Stinson'ın üstlendiği başarılı bir kalp nakli programı yürütülmekteydi. Bir görüşme esnasında, Dr. Reitz'ın Dr. Shumway'e hangi adımların atılması gerektiği konusundaki sorusu üzerine, Dr. Shumway, doğuştan kalp kusurları veya şu anda tedavi edilemeyen ciddi akciğer hastalığına sahip olan hastalar için bir çözüm olarak kalp naklini bilateral akciğer nakli ile birleştirmenin potansiyelini araştırmak istediğini ifade etti. Bu amaç doğrultusunda, Dr. Reitz öncelikle köpekler üzerinde yürütülen çalışmalara odaklandı; ancak beklenen sonuçları elde edemeyince maymunlar üzerinde kalp-akciğer nakli çalışmalarına yöneldi.

 

Dr. Reitz'ın liderliğindeki maymunlar üzerinde yapılan çalışmalarda, immünosupresyon kullanılmadan elde edilen erken başarılar dikkat çekmektedir. Dr. Shumway, tam kalp-akciğer nakli sonrasında normal nefes alabilen ve aktif bir yaşam sürme kapasitesine sahip olan maymunların ortaya çıkmasının heyecan verici bir gelişme olduğunu vurgulamaktadır.

 

Tesadüfen, aynı dönemde Avrupa'da organ nakli alanında önemli bir gelişme yaşanmaktaydı. Yeni bir immünosüpresif bileşik olan Siklosporin A, inanılmaz derecede gelişmiş immünosupresyon sağlama potansiyeli taşıyordu.

 

Kalp-akciğer nakli deneylerinin sonuçları, 1980 yılının Nisan ayında San Francisco'daki Amerikan Göğüs Cerrahisi Derneği'nin 60. Yıllık Toplantısında sunuldu. Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Siklosporin A'nın Stanford Üniversitesi tarafından incelenmesine izin verdi. Bu izin sonrasında gerçekleştirilen kalp naklinde olumlu sonuçlar tespit edildi.

 

Mary Gohlke, Mesa Tribune gazetesinde yayımlanan sunumun ardından, gazete reklam hesapları yöneticisi olarak böyle bir operasyonun kendisine yardımcı olup olamayacağı konusunu düşünmeye başlamıştır. Son birkaç yıl içinde sağlığı sürekli olarak kötüye gitmiş ve Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PPH) teşhisi almış olan Mary, kısa bir süre önce çalışmayı bırakmak zorunda kalmıştır. Houston'a doktoru Michael DeBakey'e danışmak üzere giden Mary, Houston ekibinden bir üyenin kalp ve akciğer naklinin düşünülebilecek tek tedavi seçeneği olabileceğini, ancak şu anda bu seçeneğin gerçekleştirilemediği için "imkansız" olduğunu öğrenmiştir.

 

Mary'nin sağlığı hızla kötüleşiyordu; iki genç oğlu vardı ve Standford ile iletişime geçti. Siklosporin ile kalp nakli denemesi henüz başlatılmamıştı. İdari prosedürlere takılmıştı. Potansiyel hasta grubu belirleme çalışmalarında, PPH ve Eisenmenger sendromlu hastaların, özellikle daha önce kalp ameliyatı geçirmemiş olanların, potansiyel alıcılar olarak uygun olduğu düşünülüyordu. Stanford'daki Kurumsal İnceleme Kurulu bize ilk hasta için onay verdi. Ancak, FDA bu endikasyon için ilacın kullanımını onaylamamıştı, bu da prosedürü devam ettirmenin önündeki en büyük engeldi. 1981'in başlarında, Mary durumu hakkında umutsuzluğa kapılmaya başladı. FDA onayını beklediğimizi duyduğunda, gazetesinin editörünü arayarak Arizona senatörünün müdahalesini talep etti. Arizona senatörünün müdahalesiyle, kısa süre sonra FDA'dan olumlu bir yanıt aldık. Mary, Güney Kaliforniya'da mükemmel bir potansiyel donör bulunana kadar yaklaşık 6 hafta bekledi.

İlk başarılı kalp naklinden neredeyse on beş yıl sonra gerçekleşen ilk kalp-akciğer naklinde Mary'de iki ret atağı tespit edildi ve bunlar tedavi edildi. Ancak ret tespitinde, pulmoner biyopsinin seri bronkoskopi ile takip edilmesinin daha kritik olduğu birkaç yıl sonra anlaşılacaktı. Sonunda, Mary istikrarlı bir iyileşme gösterdi ve 82 gün sonra hastaneden taburcu edildi. Ameliyattan 6 ay sonra, evine ve işine geri döndü. Mary, yaşamını 5 yıldan biraz daha uzun süre sürdürdü; ancak, maalesef, bir kaza sonucu ortaya çıkan komplikasyonlar nedeniyle hayatını kaybetti. Ölüm anında, akciğerlerinde ve kalbinde herhangi bir kronik reddetme belirtisi gözlemlenmedi. Mary'nin cesareti, kararlılığı ve kombine kalp-akciğer nakli alıcısı olarak insan akciğer nakli alanındaki birçok zorluğa rağmen bilinmeyeni keşfetme arzusu, terapötik akciğer nakli çağını mümkün kıldı."

 

Bruce A. Reitz, MD.

Mary yaşadıklarını; "Yarını Alacağım: Tıbbi Bir Deneye Cesurca Katılan, İlk Başarılı Kalp-Akciğer Nakli Hikayesi (I'll Take Tomorrow: The Story of a Courageous Woman Who Dared to Subject Herself to a Medical Experiment-The First Successful Heart-Lung Transplant)" adlı kitapta anlattı. ^109,110

 

Not: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 1983 yılında Siklosporin'i (Sandimmun) organ naklinde kullanılan ilk immünsupresan ilaç olarak onayladı. O zamana kadar, doktorlar organ reddi problemini çözmekte başarılı olamamışlardı. Siklosporin, organ nakillerinde yeni bir dönemin başlangıcını simgeliyordu. ^210,211

 

 

2.20.2 Oto, Türkiye’de İlk Akciğer Nakli Girişimi: Dr. Oto’nun Kalp-Akciğer Nakli Denemesiyle Başladı

 

1998 - Öztekin Oto

  

Tıp tarihimizin cesur araştırmacılarından Dr. Öztekin Oto, 1998 yılında Türkiye'de bir ilki gerçekleştirdi. Uluslararası tıp camiasında Reitz'in 1988'de çocuk hastalarda başarıyla uyguladığı kalp-akciğer nakli yöntemini, tam on yıl sonra kendi ülkesinde deneme cesaretini gösterdi. Bu girişim, aynı zamanda Türkiye'nin ilk akciğer nakli denemesi olma özelliğini taşıyordu. Dr. Oto'nun öncü çalışması, Türkiye'nin kalp-akciğer nakli programının temellerini atmaya çalışsa da, maalesef yaşanan hasta kayıpları nedeniyle sürdürülemedi. 

 

Türkiye'de akciğer nakli 1998 yılında Dr. Öztekin Oto liderliğindeki ekip, 1988 yılında tarafında aklp-akciğer ankli serisi ile çocuk hastalarda başlatıldı ancak hastalar uzun süreli sağ kalım yakalayamadılar. Türkiye'Nin ilk başarılı Akciğer nakli olan hastası ise 27 yaşındaki sarkoidoz hastası Hemşire Nuran Sağlam - Emekli Sandığı - Çift Taraflı Akciğer Nakli 30 Ağustos 1998 tarihinde Dr. Münci Kalayoğlu'nun Wisconsin Üniversitesi Tıp Fakültesi Cerrahi ve Pediatri Bölümü'nde çalıştığı Wisconsin Üniversitesi'nde gerçekleşti. ²¹² 

 

Türkiye'de akciğer nakli, dünyadaki ilk başarılı kalp-akciğer naklinden 17 yıl sonra 1998 yılında Dr. Öztekin Oto liderliğindeki ekip tarafından Dokuz Eylül Üniversitesi'nde çocuk hastalarda kalp-akciğer nakliyle başlatıldı, ancak bu hastalar uzun süreli sağ kalım gösteremediler.

 

 

2.20.3- Nuran Sağlam, Türkiye'nin ilk Akciğer Nakli Olan Hastası (Yurt Dışı Merkezde)

 

1998 - Nuran Sağlam

  

Türkiye'nin ilk başarılı akciğer nakli hastası, 27 yaşındaki sarkoidoz hastası Hemşire Nuran Sağlam, o dönemde Emekli Sandığı'na bağlı devlet memuru idi. Çift taraflı akciğer nakli, 30 Ağustos 1998 tarihinde Dr. Münci Kalayoğlu'nun çalıştığı Wisconsin Üniversitesi Tıp Fakültesi Cerrahi ve Pediatri Bölümü'nde gerçekleştirildi. ²¹³

Yaşadığı zorlu sürecin ardından, kendisi gibi akciğer nakilli ve nakil adaylarına umut olmak için Yedikule Akciğer Nakli Merkezi'nde emekli olana kadar organ nakli koordinatörü olarak çalıştı. Kendi yaşam mücadelesini, başka hastaların yolunu aydınlatmak için bir meşaleye dönüştürdü. Şimdi, geçmişte yaşadığı zorlu günlerin tanığı ve aynı zamanda başarının müjdecisi olarak, her hasta ve yakını için canlı bir motivasyon kaynağıolmayı sürdürmektedir. 

 

 

2004 - Menderes Esat Seymen (1971-2010)

 

Menderes Esat Seymen, 1971 doğumlu olup, İdiyopatik Pulmoner Fibrozis (IPF) hastasıydı. 2004 yılında, 33 yaşındayken, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi'nde Dr. Necip Göksel Kalaycı ve Dr. Alper Toker'in takibinde akciğer nakli için sıra bekliyordu. Durumunun kötüleşmesi üzerine, Avusturya Viyana Üniversitesi’nde tedavi görme talebiyle SSK’ya yurt dışı sevk başvurusunda bulundu. Ancak bu talebi reddedildi. ²¹⁴

SSK başvurusunu reddedince, Seymen iki koldan mücadeleye girişti: Bir yandan hukuki yollara başvururken, diğer yandan tüm maddi varlığını satarak ameliyat masraflarını karşılamaya çalıştı. Bu mücadelesi sonucunda, Avusturya'da 2004 yılında akciğer nakli olarak Türkiye'nin ikinci ve SSK'nın ilk akciğer nakli hastası olmayı başardı.

2009 yılında organ reddi gelişen Seymen, SSK’nın yurt dışı sevkiyle ikinci akciğer naklini (retransplantasyon) oldu ve Türkiye’nin ilk retransplantasyon hastası oldu. Ne yazık ki, 2010 yılında hayatını kaybetti.

 

 

 

Seymen'in hikayesi, hem Türkiye'de organ nakli tarihinde önemli bir yere sahip olması, hem de sağlık sistemindeki bürokratik engellere karşı verilen mücadeleyi göstermesi açısından önemli bir örnek teşkil etmektedir. ²¹⁵ 

 

2012 - Hannover Merkezli Kalp-Akciğer Nakli Programı

 

 

2005 yılında Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu (PHA-Turkey)'in özverili çalışmaları ve resmi kurumlardan alınan onaylar sonucunda, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden Dr. Özlem Özdemir Kumbasar'ın Akciğer Nakli Sorumlu Hekimi görevini üstlenmesiyle Türkiye'nin yurtdışı merkezli akciğer ve kalp-akciğer nakli programları hayata geçirildi.

 

1. Hannover Tıp Fakültesi (Almanya) ile kalp-akciğer nakli programı
2. Viyana Üniversitesi (Avusturya) ile akciğer nakli programı

 

Programın ilk hastası, Pulmoner Hipertansiyon Derneği'nin eski başkanlarından, 41 yaşındaki Hasan Saruhan (1971-2012) oldu. Eisenmenger sendromu hastası olan Saruhan, Dr. Murat Avşar'ın gözetiminde Hannover'da 28 Şubat 2012'de kalp-akciğer nakli operasyonu geçirdi. Ancak ne yazık ki, nakil sonrası gelişen ağır bir enfeksiyon nedeniyle ameliyattan kısa bir süre sonra, 18 Mart'ta hayatını kaybetti. ^216,217 

 

Saruhan'ın ardından, aynı yıl içinde programın ikinci hastası Nuray Arslanoğlu'na umut ışığı doğdu. Yine Eisenmenger sendromu hastası olan Arslanoğlu, 12 Ağustos 2012'de Dr. Murat Avşar'ın gözetiminde Hannover Kalp-Akciğer Nakli Merkezi'nde operasyon geçirdi. Bu operasyon, Türkiye'nin yurtdışı merkezli ilk başarılı kalp-akciğer nakli olarak tarihe geçti. Arslanoğlu, bu başarılı operasyon sonrasında Türkiye'nin en uzun süre kalp-akciğer nakli ile yaşayan hastası unvanını elde etti.

 

 

2.20.4- Kumbasar, Yurtdışı Merkezli Türkiye'nin İlk Akciğer nakli Programını Başlattı. 'Kumbasar'ın Listesi'

 

2005 - Dr. Özlem Özdemir Kumbasar - Schindler'in Listesi'nden İlhamla, Kumbasar'ın Listesi.

  

2004 yılına gelindiğinde, Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu (PHA-Turkey) üyeleri arasında hastalığı ciddi boyuta ulaşmış ve akciğer naklinden başka tedavi şansı kalmayan hastalar ortaya çıkmaya başladı. Bu durum, yeni tedavi yöntemleri arayışını beraberinde getirdi.

 

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Cebeci Yerleşkesi Kardiyoloji Bölümü'nde tedavi gören PHA-Turkey üyesi Ümit Atlı, tedavisi olmayan son evre nadir akciğer hastalıkları için çözüm arayan Dr. Özlem Özdemir Kumbasar ile tanıştı. Dr. Kumbasar, aynı dönemde Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Cebeci Yerleşkesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı’nda bu hastalar için tedavi seçenekleri araştırıyordu. 2004 yılında başlayan süreç, Türkiye'de organ nakli tarihinde yeni bir dönemin kapılarını açtı. Bu başarı hikayesinin kahramanlarından biri, Avusturya'da başarılı bir akciğer nakli geçiren Menderes Esat Seymen'di. Seymen'in öncülüğü ve Ümit Atlı'nın mükemmel Almanca dil becerileri ve koordinasyon yetenekler (iş bitiriciliği) sayesinde, Türkiye ile Avrupa'nın önde gelen üniversiteleri arasında köprüler kuruldu.

 

İlk olarak Ankara Üniversitesi ile Viyana Üniversitesi arasında akciğer nakli için işbirliği başlatıldı. Ardından, kalp-akciğer nakli ihtiyacı olan hastalar için Hannover Tıp Fakültesi ile de benzer bir anlaşma sağlandı. Her iki merkez de Türk hastaların kabulü için gerekli şartları belirledi ve bu şartlar, PHA-Turkey'in girişimleriyle Türkiye'deki resmi makamlardan onay aldı.

Programın resmiyet kazanmasında en önemli adım, Dr. Özlem Özdemir Kumbasar'ın Akciğer Nakli Sorumlu Hekimi görevini üstlenmesi oldu. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Cebeci Yerleşkesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, yurtdışı nakil merkezlerinin resmi muhatabı olarak belirlendi ve tüm süreçlerin koordinasyonu bu kurumda toplandı.

Dr. Kumbasar'ın liderliğindeki program çift yönlü işlev gördü:

 

1. Nakil öncesi süreçte uygun hastaların belirlenmesi, yönlendirilmesi ve nakile hazırlanmaları (pulmoner rehabilitasyon gibi) 
2. Nakil sonrası hasta takiplerinin koordinasyonu (komplikasyonların yönetimi gibi)

 

Bu yapılanma, Türkiye'nin yurtdışı merkezli ilk sistematik organ nakli programı olarak tarihe geçti ve sonraki yıllarda birçok hastanın hayatını kurtaracak başarılı nakillerin yolunu açtı. Program zamanla gelişti ve büyüdü. Türkiye'nin dört bir yanından hastalar programa dahil olmaya başladı. Süreç içerisinde, İstanbul Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nden Dr. Gül Dabak da programa katıldı. Bu değerli işbirliği sayesinde, yaş ve cinsiyet farkı gözetmeksizin 25'ten fazla hastaya Nefes oldular.

2006 yılında, Serpil Selvi Türkiye'nin 3. akciğer nakli hastası olurken, 2007 yılında Ümit Atlı da 5. akciğer nakli hastası oldu. Akciğer nakliyle hayata tutunanhastalar, Schindler'in Listesi'nden ilham alarak daha sonra bu süreci "Kumbasar'ın Listesi" olarak adlandırdılar.

Not: Yapay zekayla görseli zenginleştirdik. Sol baştan, Hasan Saruhan, Emel Gülsevim, Mustafa Kırat, Dr. Özlem Özdemir Kumbasar, Kamil Hamidullah, Serpil Selvi ve Ümit Atlı

 

 

2.20.5- Kutlu, Türkiye'nin ilk Başarılı Akciğer Naklini Gerçekleştirdi

 

2009 - Dr. Cemal Asım Kutlu ve Ekibi - Türkiye'nin İlk Akciğer Nakli Programını Başlattı

 

6 Mart 2009, ²²⁰ Türk tıp tarihinde unutulmaz bir gün olarak kayıtlara geçti. Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde gerçekleştirilen operasyon, sadece bir ameliyat değil, aynı zamanda Türk tıbbının geldiği noktayı gösteren önemli bir başarıydı.

Akciğer naklini gerçekleştiren ekip, alanında uzman hekimlerden oluşuyordu. Ekibin başında bulunan Dr. Cemal Asım Kutlu'nun yanı sıra, Dr. Şenol Üreç ve Dr. Ahmet Erdal Taşçı gibi deneyimli cerrahlar yer aldı. Bu tarihi ameliyatta dikkat çeken bir başka detay ise, asistan doktor Mustafa Vayvada'nın kariyerindeki ilk ameliyatına bu önemli operasyonla başlamasıydı. ^222,226

 

Bu başarılı operasyon, Türkiye'de bir devlet hastanesinde gerçekleştirilen ilk başarılı akciğer nakli olması bakımından da ayrı bir öneme sahipti. Bu başarı, Türkiye'nin organ nakli alanında geldiği noktayı gösterirken, devlet hastanelerinin de kompleks cerrahi operasyonları başarıyla gerçekleştirebilecek donanıma sahip olduğunu kanıtladı.

 

Akciğer naklinin alıcısı, mesleğinin getirdiği riskler nedeniyle silikozis hastalığına yakalanan 34 yaşındaki yufkacı Eyüp Üstün'dü (1975-2012). ²²² Daha önce 10 yıl diş teknisyeni olarak çalışan ²²¹ ve iki çocuk babası olan Üstün, bu ameliyatla yeni bir yaşam şansı yakaladı. Donörü ise trafik kazası sonucu beyin ölümü gerçekleşen 13 yaşındaki Simge Nur Etki'ydi. ²²³  Üstün, 3.5 yıl yaşadı ve kronik rejeksiyon nedeniyle hayatını kaybetti. ²¹⁹ 

 

Aslında Türkiye'de akciğer nakli girişimleri daha önce de olmuştu. 1998'den itibaren beşi kalp-akciğer nakli olmak üzere toplam dokuz nakil denemesi yapılmış, ancak maalesef kalıcı bir başarı elde edilememişti. ²¹⁸ 

İlginç bir tarihi not düşmek gerekirse, dünyada ilk başarılı akciğer naklini 11 Haziran 1963'te gerçekleştiren Dr. James Hardy, bu başarının arkasında bir Türk hekimin katkısı olduğunu belirtmişti. Hardy, "The first lung transplant in man (1963) and the first heart transplant in man (1964) (İnsanda İlk Akciğer Nakli (1963) ve İlk Kalp Nakli (1964))" başlıklı tarihi makalesinin girişinde, Fikri Alican'ın (1929-2015) akciğer nakli konusundaki titiz çalışmaları ve geliştirdiği tekniklerin bu ameliyatın temelini oluşturduğunu vurgulayarak teşekkür etmişti. ²²⁷

Ne yazık ki, bir Türk hekimin dünyada ilk akciğer nakline bu kadar değerli katkılar sunmasına rağmen, ülkemizde başarılı bir akciğer nakli programının başlaması için 46 yıl beklemek gerekti. Dr. Cemal Asım Kutlu ve ekibinin 2009'da başlattığı program, bu uzun bekleyişi sona erdirdi ve Türkiye'de modern akciğer nakli dönemini başlattı.

 

Bu başarı, Türk tıbbının gelişiminde önemli bir dönüm noktası olmanın yanı sıra, ülkemizin organ nakli tarihine de yeni bir sayfa ekleyerek Türkiye’nin ilk akciğer nakli programının başlamasına vesile oldu.

 

Akciğer naklinin tarihçesi hakkında daha fazla detay için web sayfamızı ziyaret edebilirsiniz. 

 

 

2.20.6- Taşçı, Türkiye'de İlk Kez PAH Hastasına Başarılı Akciğer Naklini Gerçekleştirdi

 

2019 - Dr. Ahmet Erdal Taşçı ve ekibi

 

26 yaşındaki iki çocuk annesi Sinem Kalın, ikinci gebeliği sırasında Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) tanısı aldı. Medikal tedavilerin yetersiz kaldığı bu süreçte, Dr. Ahmet Erdal Taşçı liderliğindeki ekip, 12 Kasım 2019’da Kartal Koşuyolu Akciğer Nakli Merkezi’nde başarılı bir akciğer nakli gerçekleştirdi. Sinem Kalın, bu ameliyat sayesinde sağlığına kavuşarak çocuklarıyla yeniden bir araya geldi. Türkiye’de PAH tanılı bir hastaya yapılan ilk akciğer nakli olarak tarihe geçen bu operasyon, medikal çözümlerin tükendiği durumlarda uygun PAH hastaları için yeni bir umut ışığı oldu.

 

 

2024 yılına gelindiğinde bugüne kadar kurulan 11 akciğer nakli merkezinden sade 2'si ayakta kalabildi. Türkiye'de akciğer nakli başladığı 2009 yılından bu yana hala hekim ve sağlık çalışanlarının özverileriyle ayakta tutulmaya çalışılıyor. 

 

1- Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
2- Ankara Bilkent Şehir Hastanesi

 

Peki sizce Türkiye'de, bu sonuçtan doğrudan etkilenecek olan hastalar ve yakınları ile henüz başına gelmediği için habersiz olanlar bu tehlikenin farkında mıdır?

 

Ayrıca ülkemizde organ bağışının sınırlı olması nedeniyle, hastaların akciğer nakli için bekleme süresi beş yılı aşmış durumda. Bunun yanı sıra, 14 yaşın altındaki çocuklara henüz akciğer nakli yapılamadığı için, bu çocuklar hayati tehlike ile karşı karşıya kalmaktadır. 

 

  

 

2.21 Amerikan Ulusal PPH Kayıt Programı 

 

1981 

 

Al Fishman, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) üzerine kapsamlı bir veri kayıt defteri oluşturmak için Ulusal Sağlık Enstitüleri'nin desteklediği bir girişimin öncüsü olmuştur. Bu kayıt defteri, 32 farklı merkezden toplanan verilerle PAH'nin demografik özelliklerini, hemodinamik parametrelerini, hastaların sağkalım oranlarını ve hastalığın yönetim stratejilerini belirlemeyi amaçlamaktadır. Kayıt edilen bulgular, PAH'nin immünolojik vasküler hastalıklar, HIV enfeksiyonu ve portal hipertansiyon gibi çeşitli durumların bir sonucu olarak ortaya çıkabileceğini göstermiştir.


Bu girişim, istatistik ve epidemiyolojiye odaklanan bir grup, patolojiye adanmış bir çekirdek ekip ve hasta bilgilerini toplayan 32 klinik merkez olmak üzere üç ana gruptan oluşuyordu. 1987 yılında tamamlanan kayıt, 194 hastanın verilerini içeriyordu ve bu, hastalığın doğal tarihine, epidemiyolojisine ve klinik özelliklerine dair kritik bilgiler sağlamıştır. Ayrıca, katılımcılar gelecekteki klinik denemelerde işbirliği yapmaya yönlendirilmiştir.

 

 

Bu araştırma çabası, son iki on yılda PAH yönetimine önemli katkılar sağlayan araştırmacıları bir araya getirmiştir. İşbirliğine dayalı klinik çalışmalar, sürekli intravenöz epoprostenol infüzyonunun (bir prostasiklin tuzu) hem hastaların fonksiyonel durumunu hem de sağkalım oranlarını iyileştirdiğini ortaya koymuştur. Bu yenilikçi çalışma, prostasiklinin subkütan, aerosol ve oral yollarla uygulanmasını mümkün kılan alternatif ilaç dağıtım sistemlerinin geliştirilmesine öncülük etmiş ve idiyopatik PAH tedavisinde yeni ve umut verici yaklaşımlar sunmuştur. ^9,111,112

Not: Açıklamada paylaşılan görsellerdeki istatistikler, bu kayıt çalışmalarında ulaşılan veriler sayesinde ortaya çıkmıştır.  

 

 

2.22 İspanya'da Toksit Kolza Yağı kullanımına Bağlı PPH salgını

 

1981 

 

• 1900'lü yılların başında Brezilya'daki And Dağları'nda madenciler arasında görülen, yüksek rakıma bağlı Ayerza hastalığına ilişkin salgın raporları,
• 1930'lu yıllarda Mısır'da yaşanan şistozomiyazise bağlı Ayerza hastalığı salgını
• 1965-1972 yıllarında zayıflama ilacı Aminerex kullanımına bağlı PPH Pandemisi (genel Salgını)

 Ve 1981 yılında yine insanlarda, PAH'ın (Primer Pulmoner Hipertansiyon) büyükbabası Fishman'ın deyimiyle, ağız yoluyla alınan bir ajan, primer pulmoner hipertansiyona neden olmuştu.


1981 yılında İspanya'da ortaya çıkan ve yaklaşık 20.000 kişiyi etkileyen, 300'den fazla kişinin birkaç ay içinde ölümüne ve binlerce kişinin engelli kalmasına neden olan kitlesel bir zehirlenme olayı yaşandı. İspanyollar bu olaya, Síndrome del Aceite Tóxico (Zehirli Yağ Sendromu), adını verdiler. Kas-iskelet sistemi hastalığı olarak tanımlanan zehirli yağ sendromu, binlerce kişinin engelli kalmasına neden oldu. Bu olay, büyüklüğü, klinik durumunun yeniliği ve etiyolojisinin karmaşıklığı nedeniyle benzersizdi. Hastalığın semptomları başlangıçta akciğer enfeksiyonuna benzer olduğu için, hastalık ilk olarak akciğer hastalığı olarak tanımlandı. Ancak hastalık, belirli coğrafi bölgelerle sınırlı görünüyordu ve bir ailenin birkaç üyesi etkilenirken, komşularında hiçbir semptom görülmüyordu. Zehirlenmenin akut aşamanın (ani gelişim safhasının) ardından, hastalığın diğer kronik semptomları (süreğen şikayetler de) da açıkça belirginleşti. 1987 yılında yapılan bir epidemiyolojik araştırma, hastalığın anilin türevlerini içeren bir "gıda sınıfı" kolza yağı tüketimiyle ilişkili olduğunu ortaya koydu. Araştırmacılar, toksik yağın bu endüstriyel yağdan üretildiğini, anilini çıkarmak için yasadışı olarak rafine edildiğini ve diğer yemeklik yağlarla karıştırıldığını belirledi. DSÖ, 1992'de olayla ilgili mevcut bilgilere dayalı bir inceleme yayınladı. Yağı yasadışı olarak rafine eden fabrikanın Sevilla'daki Industria Trianera de Hidrogenación (ITH) olduğu tespit edildi. ¹²² 


5 Mayıs 1981'de, Carmelo Vaquero'nun sekiz yaşındaki oğlu Jaime García Vaquero, içeriğine kolza yağı karıştırılarak üretilmiş sahte bir yağdan zehirlendi ve hastaneye yetiştirilmeye çalışılırken annesi Carmen García'nın kollarında hayatını kaybetti. Bu trajik olay, kolza yağı zehirlenmesi sonucu yaşamını yitiren ilk resmi vak'a olarak kayıtlara geçti. Carmelo Vaquero, "Kolza, oğlumu hastaneye götürürken annesinin kollarında öldürdü. Bu sahte yağ, şimdiye kadar 4.000'den fazla insanın ölümüne ve 25.000'den fazla kişinin etkilenmesine neden oldu," diyerek tarihe not düşer. ¹²² 


Global pulmoner hipertansiyon hasta dernekleri, bilimsel dernekler ve nadir hastalık organizasyonlarıyla birlikte Jamie'nin ölümünün 30. yıl dönümünde, bu günü Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü olarak ilan etmişlerdir. ¹²²

Yeri gelmişken bir Dr. Meral Kayıkçıoğlu'na kulak verelim. 

 

 

"Sarı Kantaron ve Pulmoner Hipertansiyon: Bitkisel Tedavilerin Gizli Tehlikeleri" ^123,124

 

Bitkisel ürünler ve takviyeler, doğal oldukları gerekçesiyle sıklıkla güvenli kabul edilir. Ancak Prof. Dr. Meral Kayıkçıoğlu'nun uyarısı, bu yaygın inancın tehlikeli bir yanılgı olabileceğini vurguluyor: "Doktorunuza danışmadan herhangi bir bitkisel ürün ve takviye kullanmayınız!" Bu uyarı, özellikle pulmoner hipertansiyon hastaları ve risk altındaki kişiler için hayati önem taşıyor.

 

Pulmoner hipertansiyon, akciğer damarlarında basıncın yükselmesi sonucu ortaya çıkan, tedavi edilmediğinde ölümcül olabilen bir hastalıktır. İlginç bir şekilde, bazı bitkisel ürünler ve besinler bu hastalığın tetiklenmesinde rol oynayabilir. Bunun çarpıcı bir örneği, 1980'lerin başında İspanya'da yaşandı. Kolza tohumundan elde edilen kanola yağının (rapeseed oil) illegal ve toksik bir formunun tüketimi sonucu, on binlerce kişide pulmoner hipertansiyon gelişti ve yüzlerce insan hayatını kaybetti. Bu olay, "toksik yağ sendromu" olarak tıp literatürüne geçti.

 

Benzer şekilde, sarı kantaron (Hypericum perforatum veya St. John's wort) da pulmoner hipertansiyona neden olabiliyor. Bu bitki, tüm dünyada yaygın olarak kullanılan geleneksel bir tedavi aracıdır. Amerika'da reçetesiz satılan en yaygın bitkisel ürünlerden biridir. Lokal kullanımda güçlü bir anti-enflamatuar etkisi vardır ve hızlı yara iyileşmesi sağlar. Oral olarak (çay veya tablet şeklinde) ise başta hafif depresyon olmak üzere çeşitli rahatsızlıklarda kullanılır.

 

Sarı kantaronun antidepresan etkisi, serotonin etkinliğini artırmasından kaynaklanır. Ancak bu etki, aynı zamanda hipertansiyon ve ciddi pulmoner hipertansiyona yol açabilir. Prof. Dr. Kayıkçıoğlu, özellikle pulmoner hipertansiyon hastaları ve aile bireylerinin sarı kantaronu kesinlikle kullanmamaları gerektiğini vurguluyor. 

 

Ayrıca, sarı kantaron, PAH için özel tedavilerle etkileşime girerek hasta sağlığına zarar verebilir. Tüm bu nedenlerden dolayı, Pulmoner Hipertansiyon bilimsel çatı derneklerince hazırlanan Pulmoner Hipertansiyon Hastalık Kılavuzlarında, Tablo 7'de gösterilen Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon ile İlişkili İlaçlar ve Toksinler listesinde de yer alır. 

 

Bunun yanında, sarı kantaron kullanımı gebelikte güvenli değildir. En sık yan etkileri arasında ağız kuruluğu, baş ağrısı, kabızlık, çarpıntı, terleme ve mide bulantısı yer alır. Ayrıca, parlak güneş ışığında uzun süre durulmaması gerekir, çünkü katarakt oluşumunu hızlandırabilir.

 

Türkiye'de sarı kantaron çayları Sağlık Bakanlığı onaylı olarak bulunmaz, ancak aktarlarda satılır. Bu durum, kalite kontrolü ve güvenlik açısından endişe vericidir.

 

Bu örnekler, beslenme ve bitkisel ürünlerin hastalık gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini gösteriyor. "Doğal" etiketinin her zaman "güvenli" anlamına gelmediğini unutmamak gerekir. Özellikle ciddi hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlarla etkileşime girebilen bitkisel ürünler, sağlık açısından ciddi riskler taşıyabilir.

 

Sonuç olarak, herhangi bir bitkisel ürün veya takviye kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışmanız önerilir. Sağlığınız söz konusu olduğunda, profesyonel tıbbi tavsiye almak her zaman en güvenli yoldur.

 

2022 ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Kılavuzu. ⁷⁶

Tablo 7: Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon ile İlişkili İlaçlar ve Toksinler

Kesin Bağlantı	Muhtemel Bağlantı
Aminorex	Alkillendirici ajanlar (siklofosfamid, mitomisin C)a
Benfluorex	Amfetaminler
Dasatinib	Bosutinib
Dexfenfluramine	Kokain
Fenfluramine	Diazoksit
Metamfetaminler	Hepatit C virüsüne karşı doğrudan etkili antiviral ajanlar (sofosbuvir)
Toksik kanola yağı	İndorubin (Çin bitkisi Qing-Dai)
	İnterferon alfa ve beta
	Leflunomid
	L-Triptofan
	Fenilpropanolamin
	Ponatinib
	Seçici proteazom inhibitörleri (karfilzomib)
	Solventler (trikloroetilen)a
	Sarı Kantaron (Hypericum perforatum, St. John's Wort)

 

 

2.23 Robert Francis Furchgott (1916-2009), Louis Joseph Ignarro (d. 1941) ve Ferid Murad (1936-2023) - Kardiyovasküler sistemde bir sinyal molekülü olarak nitrik oksidin keşfi.
 

1987 Yılında Keşfedilen Nitrik Oksit Sinyal Molekülü: PAH İçin Etkili Bir Vazodilatör ve Tedavide Nitrik Oksit (NO) Yolağının Gelişimi

   

Nitrik oksit (NO), nitrojenin oksidasyonu ile oluşan renksiz ve toksik (zehirli) bir gazdır. 1772 yılında İngiliz kimyacı Joseph Priestley (1733-1804) tarafından keşfedilmiştir. ¹¹⁸ Priestley buna "nitrous air" (azotlu hava) adını vermiştir. ¹¹⁷ Nitrik oksit, bir atom azot (N) ve bir atom oksijen (O) içeren serbest radikal niteliğinde bir gazdır. Serbest radikal, eşleşmemiş bir elektrona sahip olan ve bu nedenle yüksek reaktiviteye sahip olan molekül veya atomdur. NO, renksiz ve kokusuz bir gazdır ve atmosferin üst tabakalarında, taşıt egzozlarında ve asit yağmurlarında bulunmaktadır. NO’nun biyolojik olaylardaki etkinliği son zamanlarda anlaşılmıştır. ¹¹⁸

 
Nitrik oksit, genellikle hava kirliliği ile ilişkilendirilse de, aslında vücudumuz için hayati bir moleküldür. Bu gaz, damarlarımızın genişlemesine yardımcı olarak kan basıncımızı düzenler ve kalp ağrısını azaltır. Ayrıca, kan pıhtılaşmasını önleyerek damar tıkanıklıklarını engeller. Beyinde, nitrik oksit, sinir hücreleri arasında mesaj taşıyarak beyin fonksiyonlarını iyileştirir ve hafızayı güçlendirir. Cinsel sağlıkta da önemli bir rol oynar; erkeklerde ereksiyonun oluşumuna katkıda bulunur. Solunum yollarında, akciğer damarlarını genişleterek nefes almayı kolaylaştırır. Sindirim sisteminde, bağırsak hareketlerini düzenleyerek sindirimi destekler. Böbreklerde, kan filtreleme işlevini artırarak vücuttan atıkların temizlenmesine yardımcı olur. Ayrıca, bağışıklık sistemimizin düzgün çalışmasına katkı sağlar ve cildimizin mikroplara karşı korunmasına yardımcı olur. Vücudumuzda, L-arginin adı verilen bir amino asitten, nitrik oksit sentaz enzimi aracılığıyla üretilir. Ayrıca, yeşil yapraklı sebzeler, meyveler, tahıllar ve işlenmiş etlerde bulunan nitratlar da vücutta nitrik oksite dönüşebilir. ¹¹⁷ 

 

Nitrogliserin, 1847 yılında Ascanio Sobrero  (1812-1888) tarafından keşfedilen ve patlayıcı özellikleriyle tanınan bir bileşiktir. İlk olarak patlayıcı bir madde olarak kullanılan nitrogliserin, tıbbi değeini fark edip bir ilaç olarak da değerlendirmek biraz daha uzun sürdü. Birkaç yıl sonra başka bir nitrat içeren bileşik olan amil nitrit keşfedildi ve Frederick Guthrie (1833-1886) tarafından solunum yolu ile Anjina pektoris tedavisinde 1859'da kullanıldı. Alfred Bernhard Nobel (1833-1896), yaptığı çalışmalar sırasında meydana gelen kazada buluşu uğruna kardeşi Emil Oskar Nobel (1843-1864)’i kaybettiği, dinamiti 1866 yılında buldu. ^117,120

Sobrero, nitrogliserin ile deneyler yaptı ve baş ağrısını not etti. Bu fenomen hızla beyin damar genişlemesine atfedildi. Bu basit klinik gözlem – nitrogliserinin damarları genişlettiği – klinik farmakologlar ve temel vasküler fizyologlar arasında yüzyıl süren bir diyaloğu başlattı ve bu diyalog, nitrik oksidin biyolojik işlevlerini anlamamıza olanak tanıyan birçok keşfi sağladı. İlaç olarak nitrogliserin, güçlü ve dengesiz bir patlayıcı olan nitrogliserinin seyreltilmiş bir formudur. ¹¹⁷

1879'da, Britanyalı doktor William Murrell (1853-1912) nitrogliserini anjina pektoris tedavisi olarak tanıttı. Ünlü bilim insanı, mucit, iş adamı ve Nobel Ödüllerinin kurucusu Alfred Nobel, yaşamının son yıllarında kalp hastalığından muzdariptive anjina pektoris (göğüs ağrısı) için halihazırda küçük dozlarda nitrogliserin reçete ediliyordu. ¹¹⁷

Bir yüzyıl sonra, Amerikalı doktor ve farmakolog Ferid Murad (1936-2023), nitrogliserin ve benzer bileşiklerin nitrik oksit salgıladığını ve bu gazın hücre içindeki siklik guanozin monofosfat (siklik GMP veya cGMP) seviyelerini artırarak düz kasların gevşemesine yol açtığını keşfetti. Siklik GMP, hücreler arası iletişimde ikinci bir haberci olarak görev yapar ve özellikle düz kas hücrelerinde, kan damarlarının genişlemesine ve böylece kan akışının artmasına neden olan protein kinazları aktive eder. Murad'ın bu buluşu, gazların hücreler arası sinyal iletiminde haberci molekül olarak işlev görebileceğini ortaya koydu ve bu alanda bir ilk oldu. Bu keşfin eksik adımları, Robert Francis Furchgott (1916-2009) ve  Louis Joseph Ignarro (d. 1941) tarafından tamamlandı ve bu nedenle üç bilim insanı 1998 yılında "kardiyovasküler sistemde bir sinyal molekülü olarak nitrik oksit ile ilgili keşifleri" için Nobel Ödülünü paylaştılar. ¹¹⁷ 

Şimdi gelin dedikoduya...
1998 yılında nitrik oksidin kardiyovasküler sistemdeki sinyal molekülü olarak keşfine verilen Fizyoloji veya Tıp Nobel Ödülü, bu alanda önemli katkıları olan Salvador Moncada'yı dışarıda bıraktığı için tartışma konusu oldu.

 

Moncada ve ekibi, endotel hücrelerinin salgıladığı ve damar düz kaslarının gevşemesini sağlayan faktörün NO olduğunu gösteren "Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor -1987 (Endotel kaynaklı gevşetici faktörün biyolojik aktivitesinin nitrik oksit salınımı ile açıklanması)" başlıklı makalelerini, Ignarro ve ekibinin benzer çalışmalarından önce yayınlamıştı. ¹¹⁷ Ancak ödüle layık görülen Louis Ignarro, benzer bulguları ilk olarak 1986 yazında Rochester, Minnesota'daki Mayo Clinic'te düzenlenen bir vasküler konferansta sözlü olarak sunduğunu belirtmiştir. ¹²¹ 

Yazılı kaynakların her zaman sözlü kaynaklardan üstün olduğu düşünülür. Bu nedenle, Nobel Komitesi'nin kararı Moncada'yı şaşırtmış ve hayal kırıklığına uğratmıştır. Bu duygu, 1982 Nobel Ödülü sahibi John Robert Vane ve 1984 Nobel Ödülü sahibi Cesar Milstein tarafından da paylaşılmıştır. Milstein, Furchgott'un hipotezlerini ilk ciddi olarak ele alıp "kilit deneyleri" ile kanıtlayan kişinin Moncada olduğunu savunmuştur. ¹¹⁷

 

Bu tartışmalara rağmen Robert Furchgott, Louis Ignarro ve Ferid Murad'ın nitrik oksit (NO) üzerine çalışmaları bilim dünyasında büyük bir heyecan yarattı. Bu üç farmakolog, bazen bağımsız, bazen de birbirlerinin çalışmalarını tamamlayarak, kardiyovasküler sinyal iletimindeki önemli bir boşluğu doldurdular. ¹²¹ Keşif, bu gaz üzerine uluslararası bir araştırma patlaması başlattı. Örneğin, popüler anti-iktidarsızlık ilacı sildenafil sitrat (Viagra) bu araştırmaların bir ürünüdür. Araştırmacılar ayrıca, nitrik oksidin kalp hastalığı, şok ve kanser tedavilerinde önemli bir rol oynayabileceğini öne sürdüler. Bu heyecan öyle bir noktaya ulaştı ki, 1992 yılında nitrik oksit "Yılın Molekülü" ilan edildi. ¹¹⁷ Nobel'i kazananların hiçbiri, bu NO alanındaki çalışmaları için Dr. Moncada'nın kendisi kadar etkili olmadı, bu onun ödülü. ¹¹⁹

 

Furchgott, ilaçların kan damarları üzerindeki etkisi üzerine yaptığı çalışmalarda çelişkili sonuçlar bulmuş ve 1980'de asetilkolinin ancak endotel (damar iç yüzeyi) sağlam olduğunda kan damarlarını genişlettiğini göstermiştir. Endotel hücrelerinin, kan damarlarının genişlemesine neden olan bilinmeyen bir sinyal molekülü ürettiğini öne sürmüştür ve sonradan bu molekülün NO olduğu ortaya çıkarılmıştır. ¹²¹

 

1977 yılında Dr. Ferid Murad, kardiyovasküler sistem üzerinde önemli bir keşif yaptı. Nitrogliserinin kan damarlarını nasıl genişlettiğini incelerken, bu ilacın siklik guanozin monofosfat (cGMP) oluşturan bir enzimi nasıl aktive ettiğini açıklığa kavuşturdu. Dr. Murad'ın bu konuya ilgisi daha öncesine dayanıyordu. 1970 yılına kadar siklik adenozin monofosfat (cAMP) üzerinde çalışmış, ardından araştırmalarını cGMP'ye yöneltmişti. 1977'deki çalışmasında, nitrogliserin ve bazı benzer kalp ilaçlarının vücutta nitrik okside dönüştürülen öncü ilaçlar (prodrug) olduğunu gösterdi. Bu keşif, nitrik oksitin kardiyovasküler sistem üzerindeki etkilerini ortaya çıkardı. Bu renksiz, kokusuz gazın kan damarlarının çapını artırarak kan basıncını düşürdüğünü ve kan akışını artırdığını kanıtladı. Dr. Murad'ın bu çığır açan çalışması, bilim dünyasında büyük yankı uyandırdı. 1977'deki keşfinden bu yana, biyolojinin çeşitli alanlarında nitrik oksit ile ilgili yaklaşık 150.000 araştırma yayını yapılmıştır. ^117,121

 

Bir gazın hücresel fonksiyonları düzenleyebileceği fikrinden etkilenen Murad, hormonlar gibi vücut içinde doğal olarak üretilen faktörlerin (endojen faktörler) de NO aracılığıyla işlev görebileceğini öngörmüştür. Ancak, o zamanlar bu fikri destekleyecek deneysel kanıtlar bulunmamaktaydı. Bu keşif, sinyal ileten bir molekül olarak bir gazın kullanılmasını içeren yeni bir prensibi temsil etmiştir; daha önce hiçbir zaman bir gazın sinyal ileten bir molekül olarak işlev gördüğü gözlemlenmemişti. ¹²¹

 

Nobel döneminde nitrogliserinin kan damarlarını genişletici etkisinin ve göğüs ağrısını hafifletici özelliklerinin bilinmesine rağmen, nitrogliserinin NO gazı salarak etki ettiğinin anlaşılması için 100 yıl daha geçmesi gerekecekti. ¹²¹ 

 

Konunun bilimsel kanıtlarıyla eleştirisine buradan erişebilirsinz. El Nobel para el óxido nítrico. La injusta exclusión del Dr. Salvador Moncada | Revista Española de Cardiología - 1999 (revespcardiol.org)

 

Sildenafil sitrat'ın geliştirilmesi, biz pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hastaları için büyük bir umut ışığıydı. Her nefes almakta zorlandığımız için bu ilacın, akciğerlerimize ve kalbimize yardım edeceğini düşünüyorduk. Ancak ilaç endüstrisi, Sildenafil'in asıl amacı olan nefes alma zorluklarını gidermek yerine, ilacın beklenmedik bir yan etkisine odaklandı: erektil disfonksiyon tedavisi.

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız. 

 

Başlangıçta, ilaç şirketlerinin Sildenafil'i "Viagra" adıyla erektil disfonksiyon tedavisi için piyasaya sürmeleri, biz PAH hastaları arasında büyük bir hayal kırıklığı yarattı. Her nefes için mücadele verirken, ilaç endüstrisinin kâr potansiyeli gördüğü başka bir alana yönelmesi, bizim için acı vericiydi. Nefes alma mücadelemiz, ilaç şirketlerinin gözünde, cinsel sağlık pazarının gerisinde kalmıştı.

 

Not: 1888'de kardeşi Ludvig'in ölümü, birkaç gazetenin yanlışlıkla Alfred'in öldüğü haberlerini yayınlamasına neden oldu. Bir Fransız gazetesi yanlışlıkla Alfred Nobel'in ölüm ilanını verdi. "Ölüm taciri öldü" (Le marchand de la mort est mort). "Her zamankinden daha fazla insanı daha hızlı öldürmenin yollarını bularak zengin olan Dr. Alfred Nobel dün öldü."

Nobel, ölümünden sonra bırakacağı mirasın ve imajının farkına varınca derinden sarsıldı... Oysa bir zamanlar dinamitin savaşlara son vereceğine inanmıştı!

1895'te, Nobel vasiyetnamesini yazdı ve servetinin büyük bir kısmını, milliyetlerine bakılmaksızın, "geçen yıl içinde insanlığa en büyük hizmeti sunanlara" dağıtılacak bir fon oluşturmak için bıraktı. Nobel Ödülleri böylece doğdu. "Ölüm taciri"nin vicdanını rahatlatmak isteyip istemediğini veya imajını düzeltmek isteyip istemediğini asla bilemeyeceğiz. Ancak imaj açısından başarılı oldu.

Bugün Nobel Ödülleri, bilim topluluğunun en prestijli ödülüdür ve her yıl 10 Aralık'ta verilmektedir.

Küçük bir not olarak, Alfred Nobel'in babası Immanuel Nobel, endüstriyel kontrplak panellerin mucididir. ¹²⁰

 

 

2.24 Tomoh Masaki (1934-2020) - Endotelin'in Keşfi ve Endotel Disfonksiyonunun Tanımlanması - Masaki Grubu

 

1987 Yılında Keşfedilen Endotelin: PAH İçin Etkili Bir Vazodilatör ve Tedavide Endotel Reseptör Antagonistl (ERA) Yolağının Gelişimi

 

National Geographic'in 18 Ocak 2017 tarihli haber bültenine göre, cildimiz vücudumuzdaki en büyük organdır. Yetişkinler yaklaşık 3.6 kilogram ağırlığında ve yaklaşık 2 metrekare büyüklüğünde bir cilt taşırlari. ⁷⁴ Ancak, endotel hücrelerine dair bilgimiz arttıkça, bu bilgiyi sorgulamaya başladık. Sözcü gazetesinde 23 Aralık 2015 tarihinde yer alan habere göre, kılcal kan damarlarının toplam uzunluğu yaklaşık 40.000 kilometre olup, bu Dünya'nın çevresiyle aynıdır. Yani teorik olarak, kılcal kan damarlarımızla dünyayı turlayabiliriz. Kılcal damarlar dışındaki diğer damarların uzunluğu ise toplamda 60.000 kilometreyi bulur. Bu da insan vücudundaki toplam damar uzunluğunun yaklaşık 100.000 kilometre olduğunu gösterir ki, bu rakam dünyadaki en büyük otoyol ağından daha uzundur. ⁹³ Endotel, tüm damar sistemini kaplayan tek hücreli bir tabaka olduğundan, ¹²⁵  aslında en büyük organımız endotel olabilir. Ancak, deri hala en ağır organ olarak yerini korumaktadır.

 

Endotel hücreleri, kanı organ ve dokulardan ayıran bir bariyer görevi görmenin ötesinde, önemli ve çeşitli roller üstlenirler. Bunlar arasında kanın pıhtılaşmasını önleme (anti-koagülasyon), damarların yaşlanmasının önlenmesi, hormon salgılama (endokrin salgı) ve iltihabın baskılanması gibi görevler bulunur. Bugün, endotel hücreleri, başlıca endokrin ve damar düzenleyici faktörlerin kaynağı olarak tanınmaktadır. Özellikle, damarları genişleten gaz olan nitrik oksit ve damarları daraltan peptit olan endotelin gibi güçlü damar düzenleyicileri salgılarlar. Endotelin rolü, bu bilgiler ışığında daha kolay anlaşılabilir. ¹²⁵  

 

Başlangıçta sadece bir bariyer işlevi gördüğü düşünülen endotel, son birkaç on yılda çok daha geniş ve önemli roller üstlendiği anlaşılmıştır. Endotelin ilk keşfi, kan ve dokular arasındaki besin ve atık maddelerin değişimini kolaylaştırmak ve kanın pıhtılaşmasını kontrol etmek üzerine odaklanmıştır. Bu hücreler, pıhtı oluşumunu engelleyerek ve pıhtıların sadece yaralı dokuların iyileşmesi için oluşmasını sağlayarak kritik bir rol oynar. ¹²⁵ 

Günümüzde, endotel hücrelerinin, biyoloji tarihinin en önemli bulgularından bazılarına katkıda bulunan çeşitli biyolojik aracıların kaynağı olduğu bilinmektedir. Bu aracılar, damarları daraltan (vazokonstriktörler), damarları genişleten (vazodilatörler), trombozu ve inflamasyonu düzenleyen maddelerdir. Özellikle inflamasyonun düzenlenmesinde endotel hücrelerinin rolü, patoloji ve patofizyoloji alanında büyük ilgi görmektedir. ¹²⁵ 

Endotelin hastalıklardaki rolü ve tedavi hedefi olarak potansiyeli, özellikle kardiyovasküler hastalıklar ve kanser metastazı gibi alanlarda önemli bir araştırma konusu olmuştur. Endotel hücrelerinin yaralanması, daha geniş anlamda endoteldeki homeostazın bozulması veya endotel işlevindeki bozulmalar "endotel disfonksiyonu (endothelial dysfunction)" olarak adlandırılır. Bu terim, başlangıçta azalmış damar genişleme kapasitesi ile ilgiliyken, şimdi çeşitli hastalıkların kronik inflamasyonundaki rolü ile de ilişkilidir. ¹²⁵ 

 

Not: Daha basit bir ifadeyle, endotel hücresinin çok işlevli olduğu anlaşılmıştır. Hem vücut için kan yoluyla gelen besin siparişlerini alıyor hem de hasar durumunda tamirci çağırıyor. Kanın yapışmasını önlemek için damarları teflon gibi kaygan tutuyor ve acil durumlarda kan akışını kontrol ederek damarı daraltıp kan akışını hızlandırıyor. Böylece ambülans ve itfaiye gibi acil servisler olay yerine daha hızlı ulaşabiliyor. Bunlar, bugüne kadar anladığımız fonksiyonlardır. Her meslekte olduğu gibi, endotel hücrelerinin de iyi ve kötü yanları vardır. Ne yazık ki, bazı sorumsuz endotel hücreleri yüzünden akciğer arterlerinde Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) gelişebilmektedir.

 

Özetlemek gerekirse, 1951'de Dresdale, yayımladığı "Primer Pulmoner Hipertansiyon: I. Klinik ve Hemodinamik Çalışma (Primary Pulmonary Hypertension: I. Clinical and Hemodynamic Study)" başlıklı makalesinde, pulmoner arter hipertansiyonunun (PPH) vazodilatörlere tepki verdiğini duyurdu. ¹²⁷ Bu buluş, arteriyel vazodilatasyon mekanizmalarının kardiyovasküler homeostazın önemli bir bileşeni olarak tanınmasına yol açtı ve fizyoloji araştırmalarında ön plana çıktı. ¹²⁶

 

1970'lerde Sir John R. Vane ve Salvador Moncada'nın farmakolojik çalışmaları, endojen vazodilatör faktörlerin vasküler tonusun korunmasındaki rolünü ortaya koydu. Bu dönemde, Paul M Vanhoutte (1940-2019) ve Noboru Toda, asetilkolinin güçlü vazodilatör etkilerini bağımsız olarak keşfettiler. ¹²⁶

 

1970'lerin sonunda, Robert F. Furchgott, tesadüfi ancak başarılı bir deneyle, asetilkolin aracılı vazodilatasyon mekanizmasının, bir dilatör faktörün salınması yoluyla bozulmamış endotel hücrelerinin varlığını gerektirdiğini keşfetti. Bu bilinmeyen faktörü "endotel kaynaklı gevşetici faktör (endothelium-derived relaxing factor (EDRF))" olarak adlandırdı. Bu önemli keşif, 1980 yılında yayınlandı. ¹²⁶

 

Furchgott'un makalesinin yayımlanmasından bir yıl sonra, de Mey ve Vanhoutte, endotel hücrelerinden vazokonstriktör (damar daraltıcı) faktörlerin salındığını bildirdi. Bu buluş, bu alanda daha fazla araştırmayı teşvik etti ve birkaç yıl içinde peptiderjik (peptit bazlı) vazokonstriktör maddelerin salındığı rapor edildi. ¹²⁶

 

Bu raporlar, Japonya'da bilim insanı ve doktor Tomoh Masaki (1934-2020) tarafından yürütülen araştırmaları tetikledi. Masaki, daha önce bilim insanı ve fizyolog Setsuro Ebashi'nin (1922-2006) öğrencisi olmuştu. Masaki, doktora öğrencisi Masashi Yanagisawa'nın önerisi üzerine bu maddeyi tanımlamaya yöneldi. Endotel hücrelerinden kaynaklandığı için "endotelin" adı verilen bu maddenin gen ve peptit dizileri, 31 Mart 1988'de Nature dergisinde yayımlanan önemli bir raporda açıklandı (Yanagisawa et al. 1988, Emoto et al, 2020). ¹²⁶

 

İki yılda bir düzenlenen William Harvey Endotel Çalıştayı'nın ilki, 1988 yılında Londra'daki St. Bartholomew's Hastanesi'nde Sir John Vane başkanlığında gerçekleştirildi. ¹²⁶

 

Endotelin adı verilen, damarların iç yüzeyindeki (endotel) hücrelerden kaynaklanan 21 amino asitlik bir peptid (küçük protein parçası) izole edilmiştir ve bu peptidin en güçlü damar daraltıcı (vazokonstriktör) maddelerden biri olduğu gösterilmiştir. Endotelin geninin kopyalanması ve DNA (Deoksiribonükleik Asit (Deoxyribonucleic Acid)) diziliminin incelenmesi, olgun endotelin (mature endothelin) peptidinin alışılmadık bir proteolitik işlem (proteinin kesilerek aktif hale getirilmesi) yoluyla üretildiğini ortaya koymaktadır. Endotelin peptidinin bazı sinir zehirlerine (nörotoksin) yapısal benzerlikler göstermesi, onun voltaja bağlı iyon kanallarının (vücuttaki elektrik sinyallerini ileten protein yapıları) doğal bir düzenleyicisi olabileceğini düşündürmektedir. Endotelin geninin ifadesi (gen ekspresyonu), çeşitli damarlar üzerinde etkili maddeler (vazoaktif ajanlar) tarafından düzenlenmektedir. Bu durum, endotelin peptidinin yeni bir kardiyovasküler (kalp ve damar sistemiyle ilgili) kontrol sistemi olduğunu göstermektedir. ¹²⁶

 

Yılan Panzehirinden PAH Tedavisine: Endotelin Reseptör Antagonistlerinin Yolculuğu

 

Endotelinler, yılan zehirinde bulunan toksinlerle benzer yapısal özelliklere sahip olup, bu benzerlikten yola çıkarak, ağız yoluyla alınabilen endotelin reseptör antagonistleri, yani ERA'lar (Endothelin Receptor Antagonists), yılan ısırıklarında zehire karşı bir panzehir olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür. ¹²⁶ Nereden nereye... İlk sentezlenen ERA'lar, (Bosentan) endotelinlerin aşırı salınımına odaklanmış ve çeşitli hastalıklar üzerinde yapılan çalışmalarda, özellikle Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) tedavisinde etkin oldukları gözlemlenmiştir. ¹²⁶

 

Endotelinin keşfinden sonraki 30 yıl boyunca, endotelin reseptör antagonistleri (ERA) üzerine yapılan araştırmalar, terapötik alanları hızla genişletti. İlk çalışmalar, ERA'ların hipertansiyon tedavisindeki potansiyelini inceledi. Endotelinin vasküler tonusu düzenlemedeki rolü nedeniyle, ERA'lar kan basıncını düşürme özelliği sergiledi. ¹²⁶

 

Araştırmalar ilerledikçe, ERA'ların böbrek hastalıklarında da faydalı olabileceği ortaya çıktı. Endotelinin böbrek fonksiyonları üzerindeki etkileri göz önüne alındığında, ERA'ların böbrek hasarını azaltma potansiyeli olduğu görüldü. ¹²⁶

 

Bir diğer önemli alan ise antibiyotik direnci oldu. ERA'ların bazı antibiyotiklerin etkinliğini artırdığı ve direnç gelişimini azalttığı keşfedildi. Bu, ERA'ların antibiyotik tedavisinde adjuvan olarak kullanılması fikrini gündeme getirdi. ¹²⁶

 

Belki de en çarpıcı keşif, ERA'ların kanser üzerindeki etkileri oldu. Endotelinin tümör büyümesi ve metastaz süreçlerindeki rolü nedeniyle, ERA'lar kansere karşı yeni bir terapötik hedef olarak öne çıktı. ERA'lar, tümör anjiyogenezini (yeni damar oluşumunu) baskılayarak ve metastaz olasılığını azaltarak, kanser tedavisinde umut verici bir yaklaşım sundu. ¹²⁶

 

Bu geniş terapötik potansiyel, ilaç geliştirme çalışmalarını hızlandırdı. Farklı ERA bileşikleri sentezlendi ve çeşitli klinik denemelere alındı. Günümüzde, ERA'lar hipertansiyon, böbrek hastalıkları ve kanser gibi çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılmakta ve yeni terapötik uygulamalar için araştırmalar devam etmektedir. ¹²⁶

 

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız.  

 

Endotelinin keşfinden sonraki 30 yılda ise ERA'lar üzerinde yapılan çalışmalarla törepatik alan tansiyon, böbrek hastalıkları, antibiyotik, tümör büyümesini ve metastazını (kanserin yayılması) yani kansere kadar genişlemiş, hızla ilaç geliştirme çalışmaları devam etmektedir. 

 

 

Endotelyal disfonksiyon (endotel işlev bozukluğu) kavramı, endotelin keşfinden önceki çalışmalara dayanmaktadır. İlk olarak 1980'lerde, atardamarların normal fonksiyonunun bozulmasının çeşitli hastalıkların patogenezinde rol oynadığı gözlemlenmiştir.

 

Bu konudaki belki de ilk tespit, 1980'de Furchgott tarafından yapılan bir çalışma olabilir. Furchgott, ilaçların kan damarları üzerindeki etkisi üzerine yaptığı çalışmalarda çelişkili sonuçlar bulmuş ve asetilkolinin ancak endotel (damar iç yüzeyi) sağlam olduğunda kan damarlarını genişlettiğini göstermiştir. 

 

1983'te, Robert F. Furchgott, damar düz kas hücrelerinin gevşemesinin endotel kaynaklı bir faktör tarafından aracılık edildiğini keşfetti. Bu faktör, daha sonra nitrik oksit (NO) olarak tanımlandı. Bu keşif, endotel hücrelerinin sadece bir bariyer olmadığını, aynı zamanda damar tonusunu düzenleyen önemli bir rol oynadığını gösterdi.

 

1987'de, Endotelin-1 (ET-1), Japonya'daki Masaki Grubu grubu tarafından keşfedildi. ET-1, damar düz kas hücrelerini kasarak damarları daraltıcı bir etki gösteren, oldukça güçlü bir vazokonstriktör peptit olarak tanımlandı. Bu keşif, endotelyal fonksiyonun anlaşılması ve hastalıklarla ilişkilendirilmesi açısından önemli bir dönüm noktası oldu.

 

1990'larda, endotelyal disfonksiyonun hipertansiyon, ateroskleroz, diyabet, obezite ve diğer kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili olduğu gösterildi. Bu hastalıklarda, nitrik oksit üretiminin azalması ve endotelin salınımının artması gibi endotelyal anormallikler gözlemlendi.

 

2000'lerde, endotelyal disfonksiyonun sadece kardiyovasküler hastalıklarla sınırlı olmadığı, aynı zamanda böbrek hastalıkları, pulmoner hipertansiyon, kanser ve otoimmün hastalıklar gibi diğer birçok rahatsızlıkla da ilişkili olduğu anlaşıldı.

 

Bu tarihsel süreç, endotelyal disfonksiyonun tanımlanmasına, mekanizmalarının aydınlatılmasına ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) gibi yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine öncülük etti. Günümüzde, endotelyal disfonksiyon birçok hastalığın patogenezinde kilit rol oynamaktadır ve tedaviler bu mekanizmaları hedef almaktadır.

 

Not: 1980'lerden önce, endotel tabakası sadece damar içindeki kanın dışarı sızmasını engelleyen bir bariyer olarak görülüyordu. Ancak daha sonra endotelinin, damar içerisindeki birçok süreci tek başına yönettiği anlaşıldı. Bu anlayış, pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH) etiyolojisinde yeni bir bakış açısının ortaya çıkmasına neden oldu. ¹⁴⁷

 

Disfonksiyonel endotel hücreleri, vasküler yeniden şekillenme ve vazokonstrüksiyon süreçlerini etkileyerek, PAH'ın başlamasında ve ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Endotel hücrelerinin anormal işlevi, damar tonusu ve yapısındaki değişikliklerle PAH gelişimine zemin hazırlar.

 

Bu keşifle birlikte, endotel hücrelerini hedef alan tedavilerin, vasküler yeniden şekillendirmeyi önlemede ve dolayısıyla PAH tedavisinde etkili olabileceği anlaşıldı. Endotel disfonksiyonunun PAH patogenezindeki rolünün belirlenmesi, tedavi stratejilerinin bu yöne evrilmesine yol açtı.

 

Sonuç olarak, endotel tabakasının basit bir bariyer olmadığı, damar fonksiyonlarını düzenleyen aktif bir rol oynadığının keşfi, PAH'ın anlaşılmasında ve tedavi yaklaşımlarında önemli bir dönüm noktası olmuştur. Endotel hedefli tedaviler, PAH'ın ilerlemesini yavaşlatma veya durdurma potansiyeli taşımaktadır.

PAH'ın bir sonraki aşaması, hastalığın gelişimini neyin tetiklediğini ve başlattığını belirlemek olacaktır. 

 

 

2.25 Fen-Phen zayıflama (diyet) hapına bağlı ikinci PAH Salgını - DPAH - İlaca Bağlı PAH (Drug-Induced PAH)
 

1990'lar

    

• 1900'lü yılların başında Brezilya'daki And Dağları'nda madenciler arasında görülen, yüksek rakıma bağlı Ayerza hastalığına ilişkin salgın raporları,
• 1930'lu yıllarda Mısır'da yaşanan şistozomiyazise bağlı Ayerza hastalığı salgını
• 1965-1972 yıllarında zayıflama ilacı Aminerex kullanımına bağlı PPH Pandemisi (genel Salgını)
• 1973 yılında Biguanidinler, bir biguanid olan fenformin ile tedavi sırasında pulmoner hipertansiyon gelişen 2 hasta rapor edilmiştir.18 İlacın kesilmesini pulmoner hipertansiyonun kademeli olarak azalması izlemiştir. Fenformin laktik asidoza neden olduğu için genel olarak kullanılmamaktadır. ⁸²
• 1981 yılında İspanya'da Toksit Kolza (Kanola, (rapeseed oil)) Yağı kullanımına Bağlı PPH salgını.
• 1989 sonlarında New Mexico'da, toksik yağ sendromunu andıran Eozinofili-Miyalji Sendromu (EMS) salgını meydana geldi. 1990 başlarında, bu sendrom 1269 vaka olarak Kontrol ve Önleme Merkezleri'ne rapor edildi ve çoğunlukla İspanyol olmayan beyaz kadınları etkiledi. EMS, skleroderma benzeri cilt semptomları, kas ve eklem ağrıları, eozinofili, pulmoner hipertansiyon ve akciğer infiltrasyonları ile karakterizeydi. Pulmoner hipertansiyon prevalansının sendromlu bireylerde %5 ile %7 arasında olduğu tahmin ediliyordu, bu da normalde milyonda bir görülen pulmoner hipertansiyon vakalarının oranını 50.000'e çıkardı. Bu sendromun nedeni, L-triptofan içindeki bir safsızlık ve bu aminoasidin tek bir üreticiden kaynaklanmasıydı. EMS'nin kökeni, eozinofillerin aktivasyonu ve bunların ana protein ile türev ürünlerinin hücre dışı alana salınması olarak belirlendi. Genetik yatkınlık da muhtemel bir faktör olarak kabul edildi. L-triptofan, gıda takviyesi ve depresyon ile uyku düzensizliği tedavisinde kullanılan bir aminoasittir ve bu ilişkili sendrom 2005 yılına kadar etkili olmuş ve sonrasında yasaklanmıştır. ^82,128 

Ve PAH'ın büyükbabası Fishman'ın deyimiyle, ağız yoluyla alınan bir ajan yine primer pulmoner hipertansiyona neden olmuştu ve bu salgın göz göre göre geldi. 1973 yılındaki ilk salgında bilim camiası, ağız yoluyla alınan bir ajanın PAH'a neden olabileceğinden habersizdi; ancak 1990'lardaki salgında durum böyle değildi. Üstelik, farklı ülkelerden doktorlar bu riski birçok bilimsel alanda yayımlamalarına ve rapor etmelerine rağmen...

 

1980'ler ve 1990'larda Avrupa literatüründe fenfluraminin neden olduğu pulmoner hipertansiyon vakalarına ilişkin izole raporlar görülmeye başladı. 1993 yılında Francois Breno (1955-1996) ve ekibi, epidemiyolojik bir araştırma sonucunda, özellikle fenfluraminin de dahil olduğu iştah kesici ilaçların kullanımının pulmoner hipertansiyon sıklığını artırdığını ortaya koydu. O dönemde fenfluramin, FDA tarafından kısa süreli kullanım için onaylanmıştı. ⁸²

Fenfluramin, ticari adıyla Pondimin; türevi olan dexfenfluramin ise Redux ticari adıyla reçetelendiriliyordu.

 

Fenfluraminin d-izomeri olan deksfenfluramin (dexfenfluramine), özellikle yüksek dozda ve üç aydan fazla süreyle kullanıldığında pulmoner hipertansiyon riskini artırabilir. Bu ilaçlar, serotonin'in damar daraltıcı etkisi veya pulmoner vasküler düz kas hücrelerinin depolarizasyonunu değiştirerek pulmoner hipertansiyona neden olabilir. ¹²⁸ Serotonin, güçlü bir pulmoner damar büzücüdür ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü ile etkileşime girerek damar düz kas hücrelerinin hızlıca çoğalmasını uyarır. Bu durum, damar yapısının kalınlaşmasına, kan akışının azalmasına ve damarın sertleşmesine neden olur. ⁸²

 

1996 yılında Fransa, Belçika, İngiltere ve Hollanda'dan 35 merkezden oluşan "Uluslararası Primer Pulmoner Hipertansiyon Çalışması, The International Primary Pulmonary Hypertension Study (IPPHS) " adlı çalışmada araştırmacılar, endişelerini dünyayla paylaşmışlardır. 1 Eylül 1992'den 30 Eylül 1994'e kadar iki yıl boyunca sağ kalp kateterizasyonu ile primer pulmoner hipertansiyon tanısı konulan hastalar üzerinde yürütülen bu çalışmanın sonuçlarına göre, 35 merkezden elde edilen verilere dayanarak, normalde çok düşük olan yıllık primer pulmoner hipertansiyon insidansı 500.000 kişi başına 1 vakayken, anoreksik ajanları üç aydan uzun süre kullanan obez kişilerde, bu ilaçları kullanmayanlara göre 30 kat daha yüksek bir mutlak risk olarak belirlenmiştir. Özellikle bu ilaçların uzun süreli kullanımı planlanıyorsa, aktif bir şekilde izlenmeleri önerilmiştir. ^134,135

Ancak, iştah kesici ilaçların zararlı etkileri konusunda herkes aynı endişeyi taşımıyordu. Raporun yer aldığı aynı derginin o sayısındaki bir editöryalde, "Deksfenfluramin kullanımıyla ilişkili pulmoner hipertansiyon riskinin düşük olduğu ve ilacın uygun şekilde kullanıldığında obezite tedavisindeki faydaların ağır bastığı" sonucuna varıldı. ⁸²

 

IPPHS raporunun yaklaşık 2 ay öncesinde, 29 Nisan 1996'da, FDA deksfenfluramini ABD'de kullanım için onayladı. Onay süreci kolay olmadı; onay oyu 6'ya 5 gibi çok yakın idi. Onaydan sonra, ilaç etiketlemesi ve hasta seçimine dikkat edilmesi konusunda oy birliğiyle ilave önlemler istendi. ⁸²

 

Dexfenfluraminin d-izomeri olan deksfenfluramin (Redux adı altında), Haziran 1996'da yoğun reklamlarla piyasaya çıktı. İlk 5 ayda 1,2 milyon reçete dolduruldu. Ancak, üreticinin kullanım süresi ve diğer serotonin salıcılarla olan etkileşimlere dair uyarılarına pek dikkat edilmedi. İlacın bir yıldan fazla süreyle alınmasının etkileri hakkında bilgi bulunmuyordu. Reklamların abartısı içinde, ilacın sınırlı etkinliği, yani devamlı kullanımın sadece %10'luk bir kilo kaybı sağladığı gerçeği göz ardı edildi. ⁸²

 

 

Fenfluramine ve phentermine, FDA tarafından ayrı ayrı onaylanmış obezite tedavisinde kullanılan iştah kesici ilaçlardır. Fenfluramine ile ilişkili en yaygın yan etkilerden biri uyuşukluk hissiyken, phentermine ise bir uyarıcı olup uykusuzluğa neden olabiliyordu. Ayrıca, her iki ilaç da mide bulantısı gibi diğer kullanımı zorlaştırıcı başka yan etkilere sahipti. Bu anorektik ilaçlar tek başlarına etkili olmadıkları için geniş bir pazar bulamadılar. 1979 yılında, Rochester Üniversitesi'nde klinik farmakoloji profesörü olan ve 1992 yılında FDA'nın İlaç Değerlendirme Ofisi Direktörü olana kadar burada görevini sürdüren Dr. Michael Weintraub (1939-2018), 1980'lerin sonlarında bu ilaçların kombinasyon halinde (birlikte kullanımını) denemeyi önerdi. ^137,138 Phentermin ve fenfluramin kombinasyonunun, daha düşük dozlarda, daha az yan etkiyle, daha güçlü ve uzun süreli kilo kaybı sağlayabileceğini öne sürdü.

 

Michael Weintraub ve ekibi, 1992'de yayımlanan yedi serilik "Uzun vadeli kilo kontrol çalışması. I(-VII) (0-34 haftalar). Fenfluramin ve fenterminin davranış değişikliği, kalori kısıtlaması ve egzersiz üzerindeki etkisinin plasebo ile karşılaştırılması (Long-term weight control study. I(-VII) (weeks 0 to 34). The enhancement of behavior modification, caloric restriction, and exercise by fenfluramine plus phentermine versus placebo) başlıklı makalelerinde hipotezlerini 121 obez hastayı içeren dört yıllık bir çalışma ile test ettiler. ¹³⁶ Hastaların üçte ikisi kadındı ve başlangıçtaki ortalama ağırlıkları yaklaşık 91 kilogram (200 pound) idi. Çalışma boyunca, hastalar dönüşümlü olarak fen-phen veya plasebo hapları aldılar. Plasebo aldıklarında iştahları arttı ve kilo aldılar, ancak fen-phen aldıklarında iştahları azaldı ve kilo verdiler. Çalışmanın sonunda hastalar ortalama olarak yaklaşık 14 kilogram (30 pound) kaybetmişti. Dr. Weintraub, yan etkileri araştırdı ancak ilaçların güvenli olduğunu varsaydı. ¹³⁷   Weintraub ve ekibi, fen/phen kullanan hastaların birkaç ay içinde ortalama 30 kilo verdiklerini, buna karşılık plasebo alan ve sıkı bir diyet ve egzersiz programı uygulayanların bu sonuca ulaşamadıklarını gösteren bir dizi çalışma yayımlayarak, fen/phen'in şaşırtıcı derecede etkili bir iştah bastırıcı olduğunu ortaya koydular. ¹⁴⁶


Weintraub'a göre doktorlar obeziteyi, diyabet veya yüksek tansiyon gibi kronik bir hastalık olarak düşünmeli ve hastalara ömür boyu ilaç vermeliydiler. ¹³⁷

Fen-phen çılgınlığının yükselişi ve düşüşü, tıp dünyası için bir ahlak hikayesi olarak görülmektedir. Bu ilaç kombinasyonu, obezite salgınına karşı sihirli bir hap gibi lanse edilmiş ve sadece 121 hastayı kapsayan tek bir çalışmaya dayanarak popülerlik kazanmıştır. çoğunluğu kadın ve hepsi obez olmayan kişiler, fenfluramin veya deksfenfluramin kullanmıştır. ¹³⁷

 

Bu olay, günümüzdeki ilaç güvenliği değerlendirme yöntemlerinin sınırlarını gözler önüne sermiştir. Bazı doktorlar, sağlık sigortası kısıtlamalarından kurtularak hızlı bir nakit akışı sağlama arzusuyla hareket etmiş ve neredeyse her şeyi denemeye razı olan umutsuz hastaları cezbetmiştir. ¹³⁷

 

Yaşananlar, aynı zamanda ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)'nin diyet ilaçlarını onaylama standartlarının ve ilaçların piyasaya sürüldükten sonraki izleme süreçlerinin yetersizliğini de gözler önüne sermiştir. ¹³⁷

 

Bu hikaye, ilaç endüstrisinin, doktorların ve düzenleyici kurumların kar odaklı yaklaşımlarını ve ilaç güvenliği konusundaki eksikliklerini vurgulamaktadır. Obezite tedavisindeki mucize arayışları, ciddi sağlık sorunlarına yol açmış ve büyük bir insani krizin yaşanmasına neden olmuştu. ¹³⁷

 

Hiçbir zaman obezite tedavisinde fenfluramin ve fentermin kombinasyonunun birlikte kullanılması FDA tarafından onaylanmamıştı. Weintraub, Rochester Üniversitesi'nde obezite araştırmacısı olarak çalışırken, iki ilacın kombinasyonunu "off-label" (etiket dışı/endikasyon dışı) olarak kullanmayı keşfetti. "Off-label" terimi, doktorların ilaçları FDA tarafından onaylanmış kullanım alanları dışında, başka amaçlar için reçete etme uygulamasını ifade eder. FDA, her iki ilacın etiketlerinde kısa süreli kullanım önerilirken, Weintraub kombinasyonun uzun süreli kullanımını tavsiye etti. ¹³⁹

 

Onun çok yayımlanan çalışmaları ve arkasından gelen reklam kampanyaşarı ile ülke genelinde bir fen-phen çılgınlığını başlattı."Fen-Phen" olarak bilinen formda reçete edilmeye başlandı ve fen-phen ticari diyet kliniklerinde popüler hale geldi. ¹³⁹ Daha önce, 1981'de fenfluramine ve türevleri ¹³² ya da 1993'te phentermine ^131,133 gibi anoreksijenleri, iştah kesici ilaçların tek başına kullanımında pulmoner hipertansiyon gelişen vakaları bildirilmişti. 1996 yılına gelindiğinde, ABD'de fenfluramine ve phentermine için yazılan reçete sayısı 18 milyonu aşmıştı. ^129,130  Tek başına fenfluramin veya fentermin kullanımı ile ilişkilendirilen pulmoner hipertansiyon vakalarına çok az dikkat dikkat edildi. Ne yazık ki, bu ilaç genellikle sadece 9 ila 14 kilogram fazla kilosu olan kadınlara reçete edilmişti. ⁸²

Fen-phen ilaç kombinasyonu hakkındaki uzmanlığını, 1995 yılında diyet merkezi işi kuran Largo işadamı John Trevena'ya aktaran Dr. Michael Weintraub, FDA'de beş yıl çalıştıktan sonra Temmuz 1998'de emekli oldu. Weintraub, diyet ilaç kombinasyonunu destekleyecek doktorların isimlerini Trevena'ya önerdi, en az 3 potansiyel müşteri ile görüştü ve isminin reklamlarda kullanılmasına izin verdi. Ancak FDA tarafından herhangi bir usulsüzlük nedeniyle soruşturulmadı. Weintraub, faaliyetlerinin fen-phen hakkında tavsiye isteyen diğer kişilere sunduğu yardımlarla benzer olduğunu savundu. Ancak bu davranışları, Pennsylvania Üniversitesi Biyoetik Merkezi direktörü tıp etikçisi Arthur Caplan tarafından "son derece kötü" olarak nitelendirildi. Caplan, "Bu, düzenleyici bir yetkilinin içinde bulunmaması gereken bir durumdur" dedi ve Weintraub'un taraflı tutumunu eleştirdi. ¹³⁹ Weintraub'un fen-phen ile ilgili ticari girişimleri ve düzenleyici kurumda hala çalışırken ilaç endüstrisine danışmanlık yapması, etik açıdan soru işaretleri yaratmıştır.

 

Weintraub'un direktörlüğü sırasında FDA, Redux (deksfenfluramin) ilacının onaylanma sürecinde eleştirilere maruz kaldı. Bazı uzmanlar, FDA'nın Redux'un laboratuvar hayvanlarında beyinde hasar oluşturduğuna dair kanıtları göz ardı ettiğini iddia etti. ¹⁴⁶

 

Chicago Üniversitesi'nden farmakoloji uzmanı Lewis Seiden, FDA danışma komitesine "İşlemler çok gevşekti" diyerek eleştirilerini dile getirdi. Seiden ve diğerleri, FDA'nın Redux ve daha eski bir ilaç olan fenfluraminin, farelerde ve maymunlarda bile önemli beyin hasarına neden olduğu kanıtlarını görmezden geldiğini öne sürdü. ¹⁴⁶

 

İlacın kesilmesiyle birlikte serotonin seviyelerinin hızla düşüp uzun süre düşük kaldığı, bunun da beyin hücrelerinin ölümüne yol açtığı belirtildi. Johns Hopkins Üniversitesi'nden nörolog Dr. Mark Molliver, Redux'un aşırı dozda alınmasının serotonin üreten nöronların şişmesine, küçülmesine ve ölmesine neden olduğunu açıkladı. ¹⁴⁶

 

Bu potansiyel tehlike, pulmoner hipertansiyon riskiyle birleşince FDA danışma komitesi, Redux'u ilk değerlendirmede 5-3 oyla güvenlik nedeniyle reddetmişti. Ancak FDA yetkilileri birkaç saat sonra konuyu tekrar gündeme getirdi ve bir sonraki toplantıda Redux'a onay çıktı. ¹⁴⁶

 

Bazı eleştirmenler, bu sürecin uygunsuz ve hatta mesleki değerlerle çelişen bir hızla gerçekleştiğini iddia etti. Redux'un onaylanmasında, şirketin yüksek profilli bir yönetim kurulu üyesinin de lobi faaliyeti yürüttüğü ileri sürüldü. ¹⁴⁶

 

Bir yanda, bir avuç bilim insanı ölümcül ve gizemli PAH hastalığından insanları kurtarmak ve korumak için çalışırken, diğer yanda, para kazanma hırsıyla gözleri bürünmüş bazı girişimciler, insanların bu ölümcül hastalığa yakalanma riskini görmezden gelerek kazanç peşindeydi.

 

Serotonin benzeri ilaçlar, ergotamin ve metisergid gibi, kalp kapak hastalıklarına neden olabilmektedir. Fenfluramin-fentermin (fen-phen) kombinasyonunu kullanan hastalarda alışılmadık kalp kapak hastalıkları rapor edilmeye başlandı. Fen-Phen'den etkilenen hastalar, düzenli klinik kontroller sırasında keşfedilmiştir. Fen-phen kullanımının kalp kapakçığı hastalıklarıyla ilişkisi, doktorların birbirleriyle yaptıkları iletişim sayesinde anlaşılmıştır. Bu konudaki ilk rapor, Mayo Clinic tarafından yapılmış ve 1997 yılında yayınlanmıştır. ¹²⁹

 

Connolly ve ekibi, fen/phen (fenfluramın ve fenflüraminin) kombinasyonunun sol kalp kapakçık lezyonlarına neden olduğunu bildirdi. Bu kombinasyonun yüksek seviyelerde serotoninin (5-HT) kan dolaşımında kalmasına ve sol kalbe ulaşmasına yol açtığı düşünüldü. ⁸²

 

Aslında 1924 yılında Fritz Eichholtz (1889-1967) ve Ernest Basil Verney (1894-1967) tarafından yapılan bir çalışma, akciğerlerin kandaki serotonini temizleme işlevine katıldığını ortaya koymuştu. 1953'te John Henry Gaddum (1900-1965) ve ekibi, akciğerler devrede olmadığında kandaki yüksek serotonin seviyelerinin böbreklere yoğun renal vazokonstriksiyon yoluyla zarar verebileceğini gösterdi. 1967'de Duncan P. Thomas ve John Robert Vane (1927-2004), akciğerlerin tek bir dolaşımda kandaki serotoninin %98'ini temizlediğini kanıtladı. Fen/phen kombinasyonu, normalde akciğerler tarafından temizlenmesi gereken yüksek seviyedeki serotoninin kan dolaşımında kalmasına neden olabilir. Bu durum, serotoninin sol kalbe ulaşmasına ve kapakçık hasarına yol açabilir. Araştırmalar, akciğerlerin serotonini yeterince temizleyememesinin olası bir neden olabileceğini gösteriyor. ⁸²

 

1970'lerde, serotonin dahil çeşitli aminlerin akciğerler tarafından nasıl işlendiği sistematik olarak incelenmeye başlandı. 1980'lerde, Linda S. Angevine ve Harihara M. Mehendale (1942-2022) ile Tomoaki Morita ve Harihara M. Mehendale tarafından yapılan deneyler, izole tavşan akciğerindeki serotonin alımının ve metabolizmasının, iştah bastırıcı klorfentermin tarafından ciddi şekilde bozulabileceğini gösterdi. Klorfentermin, kimyasal olarak fentermin'e yakın bir bileşik olup etki mekanizması benzerdi. ⁸² 

 

Bu raporda örneğinı; ¹³⁰  

• Mayıs 1996: Mayo Clinic'te hastalardan biri mitral kapak onarımı geçirmiştir. Kapakçıkta ergotamin kaynaklı hasara benzer parlak beyaz bir görünüm vardı, ancak hasta ergotamin (migren ataklarını tedavi etmek için kullanılan bir ilaç) kullanmamıştı.
• Temmuz 1996: Aynı hastada, ciddi triküspit yetersizliği nedeniyle değerlendirildi. Triküspit kapak yapraklarının kalınlaştığı görüldü. Hasta, mitral kapak ameliyatından bir ay öncesine kadar 25 ay boyunca fen-phen kullanmıştı.
• Ocak 1997: Başka bir hastada, pulmoner hipertansiyon ve kalınlaşmış aort kapak yaprakları ile değerlendirildi. Hasta, bir yıl boyunca fen-phen kullanmıştı. MeritCare Tıp Merkezi'nden bir doktor, 12 hastada fen-phen kullanımına bağlı valvüler kalp hastalığı olduğunu tespit etti ve bu hastaların ekokardiyogramları Mayo Clinic'e gönderildi.
• Mart 1997: Bir başka hastada, mitral kapak onarımından sonra aort yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon ile değerlendirildi. Fen-phen kullanımı ameliyat öncesinde 12 ay boyunca devam etmişti.
• Nisan 1997: Bir başka hastada, altı aylık fen-phen kullanımından sonra dispne şikayetiyle değerlendirildi ve çoklu valvüler kalp hastalığı ve pulmoner hipertansiyon tespit edildi.

Büyükbaba Fishman'a göre, anorektik ilaçlar nedeniyle oluşan pulmoner vasküler toksisitenin iki farklı nedeni var: İlki, aminoreks veya fenfluramin gibi ilaçların kullanımıyla bazı kişilerde kalıcı olarak akciğer damarlarında vazokonstriksiyon ve tıkanıklık oluşturabilir. İkincisi, akciğerlerin bu ilaçları temizleme yeteneğinin azalmasıyla, zararlı maddelerin dolaşımda yüksek konsantrasyonlara ulaşarak sol kalp kapakçıklarına zarar vermesine neden olabilir. Yeni iştah kesici ilaçlar, beyne odaklanarak iştahı azaltabilen ve istenmeyen sistemik yan etkilere neden olmayan şekilde çalışmadıkça, her zaman toksik yan etki riski taşır. Bu nedenle, güvenli ve etkili kilo kontrolü ilaçları geliştirilene kadar, çoğu kilo sorunu yaşayan kişi için diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı değişiklikleri daha sağlıklı bir yaklaşım gibi görünmektedir. ⁸² 

Atalarmızda şöyle nasihatlarda bulunmuş;

 

• "Eğer bir şey gerçek olamayacak kadar iyi görünüyorsa, muhtemelen öyledir."

  • Referans: Eski İngiliz atasözü

• "Bedava peynir sadece fare kapanında bulunur."

  • Referans: Rus atasözü

• "Bir iş çok kolay görünüyorsa, derinlerde bir şeyler yanlış olabilir."

  • Referans: Murphy’nin Kanunları

• "Her zaman bedavadan bir şey alma fikrinden kaçın, çünkü sonunda bedeli ağır olabilir."

  • Referans: Eski Çin atasözü

• "Her şeyin bir bedeli vardır."

  • Referans: Popüler atasözü, birden fazla kültürde kullanılır

 

Sonuç itibariyle, günümüzde bile PAH tanısı zor konulurken, o yıllarda her vakanın tespit edilemediği gözden kaçmamalıdır. Ayrıca, ilaç veya toksinle ilişkili PAH (D-PAH), idiyopatik veya kalıtsal PAH’a çok benzediğinden, durum kolayca tespit edilemeyebilir. Fen-phen kombinasyonunun kullanımı, ciddi kalp kapak hastalıkları ve pulmoner hipertansiyon ile ilişkilidir. Bu durum, ilacın uzun süreli kullanımı sonucu ortaya çıkabilir ve araştırmacılar raporlarında bu konuda dikkatli olunması gerektiğini belirterek yetkilileri uyarmaktadır. ¹³⁰

  

Akılda kalıcı takma adı ve mucizevi kilo kaybı vaatlerine rağmen, "gerçek olamayacak kadar iyi hap" sloganıyla fen-phen, gerçekten de iyi olmasının imkansız olduğunu kanıtladı. ¹⁴¹

 

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Pondimin (fenfluramin) ve Redux (deksfenfluramin) kullanımına ilişkin çeşitli raporların gelmesi üzerine endişelenmeye başladı. Bu raporlar, ilaçların kalp kapakçığı problemlerine neden olabileceğine işaret ediyordu. FDA, durumu daha iyi değerlendirmek için beş kliniğe, bu ilaçları kullanan hastaların ekokardiyogram (kalbin içini gösteren sonografik görüntüler) testlerini yaptırmasını istedi. ¹⁴³

291 hasta üzerinde yapılan testlerin 92'sinde kapak anormallikleri tespit edildi. Bu, yaklaşık üçte birlik bir orana tekabül ediyordu. Bu bulgular üzerine FDA, fenfluramin ve deksfenfluraminin "şu anda kabul edilemez bir risk oluşturduğu" sonucuna vardı. ¹⁴³

15 Eylül 1997'de FDA, fenfluramin ve deksfenfluraminin üreticisi firmalardan bu ilaçların gönüllü olarak piyasadan çekilmesini talep etti. Ancak fentermin için böyle bir talepte bulunmadı.
Wyeth-Ayerst şirketi, FDA'nın bu isteğine uyarak Pondimin (fenfluramin) ve Redux (deksfenfluramin) markalarını hemen piyasadan çekti. Ayrıca şirket, piyasadan çekilmeden önce bu ilaçları kullanan binlerce kişiye toplam 3,75 milyar dolar tazminat ödemeyi kabul etti. ¹²⁹ Ancak bu, fen-phen ilaçlarının tamamen yok olduğu anlamına gelmiyordu. Bazı kişiler tarafından yasadışı yollarla satışı devam ettirildi. Örneğin, kendisini "fen-phen'in babası" olarak tanıtan Pietr Hitzig, 2001 yılında hiç görmediği hastalara internet üzerinden yasadışı fen-phen reçetesi yazmaktan suçlu bulunduInternet Scientific Publications (ispub.com)

 

Amerikalılar kilo verme ürün ve hizmetlerine yılda 33 milyar doların üzerinde para harcıyor. Her tıl obeziteden de 300.000 amerikalı ölüyor. Bu yüzden her zaman çok cazip bir pazar olarak kalacak. Tüketicilerin dikkatli olmaları ve bilinçli olmaları çok daha önemli. Diğer törepatik alanlarda FDA çok sıkı bir süreç izlerken nedense böylesi kozmetik alanlarda aynı hassasiyeti gösteremediği yaşananolaylarla ortada.  

 

Amerikalılar, kilo verme ürün ve hizmetlerine her yıl 33 milyar doların üzerinde harcama yapıyor. ¹⁴⁴ Öte yandan, her yıl yaklaşık 300.000 Amerikalı obezite nedeniyle hayatını kaybediyor. ¹⁴⁵ Bu nedenle, kilo verme ürün ve hizmetleri her zaman cazip bir pazar olmaya devam edecektir. Ancak yaşanan olaylar, FDA'nın kozmetik amaçlı ürünlerin onay sürecine diğer terapötik alanlardaki kadar hassasiyet göstermediğini ortaya koymuştur. FDA, yeni ilaçların onaylanması için son derece sıkı bir süreç izlerken, kilo verme ilaçları gibi daha çok kozmetik amaçlı ürünlerde aynı titizliği gösterememiştir.

Bu durum, tüketicilerin daha dikkatli ve bilinçli olmasını gerektirir. Sağlık ürünlerine harcanan milyarlarca doların boşa gitmemesi ve ciddi sağlık sorunlarının yaşanmaması için, tüketiciler ürünlerin güvenilirliği ve etkinliği konusunda daha seçici olmalıdır.

 

Diğer DPAH'a neden olabilen ilaçlarda şunlardır: 

 

Benfluorex, fenfluramin türevleri ile yapısal olarak benzer olup, 1976 yılında Fransa'da diyabet ve metabolik sendrom tedavisi için piyasaya sürülmüştür. Bir anoreksijen olarak pazarlanmadığı için uzun süre gözden kaçmayı başarmıştır. Ancak, 2009 yılında yayımlanan bir vaka serisi, benfluorexin olası kardiyotoksik etkilerine dair kanıtlar sağlamıştır. Benfluorex'in fenfluramin türevleri ile aynı aktif metaboliti paylaştığı göz önüne alındığında, pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) tetiklemesi kuvvetle muhtemeldir. ⁹⁴

 

Amfetaminler, metamfetaminler ve kokain, fenfluramin ile farmakolojik benzerliklerinden dolayı PAH için risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. Yapılan araştırmalarda, uyarıcı maddelerin PAH gelişimini 10 kat, KTEPH gelişimini ise 8 kat artırdığını ortaya koymuştur. ⁹⁴

 

Mazindol, narkolepsi (gündüz aşırı uyku hali ve aniden kontrolsüz uyuma atakları ile karakterize edilen kronik bir uyku bozukluğu) ve obezite tedavisinde kullanılan amfetamin benzeri bir iştah kesici ve uyarıcı ajanıdır. Yakın zamanda, mazindol alımıyla ilişkili kısmen geri dönüşümlü PAH vakası bildirilmiştir. Ancak, mazindol ile tedavi edilen hastalarda büyük bir PAH vakası serisi bildirilmemiştir. Mekanizması nedeniyle, mazindol ile tedavi edilen hastalara periyodik kardiyovasküler muayeneler sunulmalıdır. ⁹⁴

Dasatinib, Tirozin kinaz inhibitörleri (TKI), bir lösemi tedavi ilacı olup, imatinibe dirençli vakalarda etkili olmuştur. Ancak, dasatinib'in kullanımı bazı hastalarda pulmoner arteriyel hipertansiyona (PAH) neden olabilmektedir. Fransız PAH Ağı'ndan bildirilen dokuz vakalık bir seri, bu durumun özellikle kadın hastalarda ortaya çıktığını göstermektedir. Dasatinib tedavisine başlandıktan ortalama 34 ay sonra PAH teşhisi konulmuştur. Dasatinib kesildikten sonra bazı hastalarda klinik ve fonksiyonel iyileşmeler gözlenmiş, ancak bazıları spesifik PAH tedavisine ihtiyaç duymuştur. ⁹⁴

 

Interferonlar, bağışıklık sistemini güçlendiren proteinlerdir ve hepatit C ve multipl skleroz gibi hastalıkların tedavisinde kullanılır. Ancak, bazı hastalarda bu tedaviler pulmoner arteriyel hipertansiyona (PAH) yol açabilir. Hepatit C için interferon-α tedavisi gören dört hastada PAH gelişmiştir ve tedavi durdurulduktan 24 ay sonra bile PAH kalıcı olmuştur. Interferon-β ise multipl skleroz tedavisinde kullanılır ve bu tedavilerin PAH riskini artırabileceği düşünülmektedir. Daha fazla araştırma, bu ilaçların akciğer damarları üzerindeki etkilerini tam olarak anlamak için gereklidir. ⁹⁴

 

2.26 PAH için Biomarkerler/Biobelirteçler gelişiyor - BNP 

 

1991

 

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH), nadir görülen ve başlangıçta kendine özgü belirtileri olmayan bir hastalık olduğu için tanısı zordur. Kayıt çalışmalarına göre, hastaların %75'i ancak hastalığın ileri safhalarında belirtiler belirginleştiğinde tanı konulabildiğini ve kesin tanının genellikle hastalığın başlamasından 2-3 yıl sonra konulduğunu göstermektedir.

PAH'ın kesin tanısı için dışlayıcı tanılama yöntemlerinin ardından kesin tanı için hala sağ kalp kateterizasyonu gerekmektedir. Ancak sağ kalp kateterizasyonu ameliyat ortamında yapılan girişimsel bir kardiyoloji yöntemidir ve geniş kitlelere örneğin bir salgın anında uygulanması sınırlıdır.  Ekokardiyografi ise insan faktöründen etkilendiği için sadece fikir verir, kesin bir dayanak sağlamaz.

 

PAH şüphesi durumunda hızlı sonuç almak, örneğin bir salgın sırasında genel bir tarama yapmak veya hastaların seyirlerini değerlendirmek için uygun maliyetli, basit, ameliyathane ortamı gerektirmeyen, girişimsel olmayan ve hastalığın seyrini pratik bir şekilde izlemeye olanak tanıyan bir araca ihtiyaç vardır. Bu araç, biyobelirteçler olabilir.

 

Biyobelirteçler, hastalıkların teşhisinde, tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde ve sağlık durumunun izlenmesinde kritik öneme sahip olan, vücuttaki normal biyolojik süreçlerin veya hastalık durumlarının varlığını, ilerlemesini veya tedaviye yanıtını gösteren tarafsız, objektif ölçümlerdir. Biyobelirteçler, kan, idrar veya dokular gibi biyolojik örneklerde bulunan ve ölçülebilen moleküller, genler veya hücresel işaretlerdir. Bu sayede doktorlar ve araştırmacılar, hastalıkların daha erken teşhis edilmesini ve kişiye özel tedavi planlarının geliştirilmesini sağlayabilirler.

Klinik olarak, günümüzde kullanılan PH'ın tek biyobelirteçleri natriüretik peptitlerdir. Kardiyak kökenli natriüretik peptitler, ventriküler aşırı yüklenme ve disfonksiyon sırasında kalp tarafından sentezlenir ve dolaşıma salgılanır. İki ana natriüretik peptit türü vardır: beyin natriüretik peptit (brain natriuretic peptide (BNP)) ve atriyal natriüretik peptit (atrial natriuretic peptide (ANP)). Birçok çalışma BNP'nin PH'da sağ ventrikül aşırı yükünün ANP'den daha güvenilir bir biyobelirteci olduğunu göstermiştir. ⁸

 

BNP (Beyin Natriüretik Peptit), bir tür kalp hormonudur ve ilk olarak 1988 yılında Tetsuji Sudoh ve ekibi tarafından domuz beyninden izole edilmiştir. İnsanlardaki çalışmalar 1991 yılına kadar sınırlıydı, çünkü gerekli araçlar eksikti. ⁸

 

1991'den sonra Masashi Mukoyama ve ekibi, radyoimmünoassay kullanarak konjestif kalp yetmezliği hastalarında serum BNP düzeylerinin artışını sol ventrikül aşırı yüklenmesi ile ilişkilendirmiştir. Bu bulgu, BNP seviyelerinin kalp sağlığını değerlendirmede önemli bir gösterge olarak kullanılmasına yol açmıştır. (Radyoimmünoassay (RIA), antikorlar ve radyoaktif olarak işaretlenmiş maddeler kullanarak antijenlerin (örneğin, kandaki hormon seviyeleri) konsantrasyonunu ölçmek için kullanılan hassas bir laboratuvar tekniğidir. ⁸

 

1998 yılında ise Noritoshi Nagaya ve ekibi, pulmoner hipertansiyon ve buna bağlı sağ ventrikül aşırı yüklenmesinde BNP'nin yüksek seviyelerde olduğunu keşfetmiştir. Primer PAH (şimdi idiyopatik PAH olarak bilinir), kronik tromboembolik PH (KTEPH) ve atriyal septal defekti olan hastaları değerlendiren çalışmada, kontrol gönüllüleri ile karşılaştırıldığında, tüm hastalarda hem ANP hem de BNP'nin plazma seviyelerinin arttığı ve bu seviyelerin ventriküler disfonksiyon ile korelasyon gösterdiği bulunmuştur. Çalışma ayrıca, kısa süreli Nitrik Oksit (NO) tedavisi ve uzun süreli tedavi (uzun süreli vazodilatör yanıtı) için ANP ve BNP sonuçlarını incelemiştir. ANP'nin kısa süreli tedaviden ve kan basıncı, yaş ve sodyum alımı gibi değişkenlerden kolayca etkilendiği; buna karşın, BNP'nin uzun süreli tedavinin daha güvenilir bir biyobelirteci olduğu gösterilmiştir. ⁸

 

2002 yılında Noritoshi Nayagaya ve ekibi, BNP'nin (B-tipi natriüretik peptid) KTEPH (Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon) hastalarında pulmoner tromboendarterektomi etkinliği için non-invaziv bir belirteç olduğunu göstermiştir. ⁸

 

2006 yılından itibaren, pulmoner hipertansiyonun değerlendirilmesinde N-terminal pro b-tipi natriüretik peptid (NT-proBNP) kullanımı önerilmeye başlanmıştır. ¹⁴⁹

2015 yılında NT-proBNP, ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Kılavuzunda yer almıştır. ⁷

PAH tanısında biyobelirteçlerin kullanımı halen sınırlıdır. ANP ve BNP'nin üç haftalık hipoksi sonrasında arttığı gözlemlenmiştir. ANP ve BNP gibi biyobelirteçlerin seviyeleri, hastalığın "geç" evrelerinde artar ve yüksek seviyeleri ventrikül duvar stresinin bir göstergesidir. Ne yazık ki, bu temel biyobelirteçler hastalığın erken tanısı için yeterli değildir. Bu nedenle, normal bir BNP/NT-proBNP seviyesi, PH varlığını dışlamak için kullanılamaz. Bununla birlikte, natriüretik peptit düzeylerinin ölçülmesi ve yorumlanmasında sınırlamalar vardır. Örneğin, BNP ve NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide), bozulmuş böbrek fonksiyonu, obezite, yaş ve cinsiyetten etkilenir. ⁸

 

2022 yılına kadar yapılan çalışmalarda, tek bir biyobelirteç PAH tanısı veya prognoz tayini için yeterli hassasiyet ve özgüllük göstermemiştir. PAH'ın karmaşık bir hastalık olması nedeniyle, tek bir biyobelirtecin yeterli olmayacağı düşünülmektedir. Mevcut çalışmaların büyük kısmı küçük hasta sayılarıyla gerçekleştirildiğinden, sonuçları dikkatli yorumlanmalıdır. Biyobelirteçlerin klinik kullanımı için daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. ¹⁵⁰

  

 

 

2.27 Şamil Hamidullah önderliğinde (1965-1993) - Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu Kuruldu (PHA-Turkey) 

 

1991

 

1987 yılında Kara Harp Okulu'ndan mezun olan Şamil Hamidullah, deniz seviyesindeki İzmir'den 2100 metre rakımlı Sarıkamış'a tayin edildi. Sonrasında geçirdiği akciğer kanaması nedeniyle Ankara Gülhane Askeri Tıp Akademisi (GATA)'nde yapılan tetkiklerin ardından, 1991 yılında PAH tanısı konuldu. Bu tanının ardından, Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu, Şamil Hamidullah'ın liderliğinde Hamidullah Ailesi tarafından Ankara'da kuruldu. 

Not: Aslında, Şamil Hamidullah'ın şikayetleri 1987 yılında, 22 yaşındayken başlamıştı. Ancak ailesi, durumun ciddiyetini 1991 yılında geçirdiği akciğer kanamasının ardından fark edebildi.

Şamil Hamidullah hakkında daha fazla bilgi için lütfen tıklayınız.

1993 yılında Şamil Hamidullah'ın ölümünün ardından Hamidullah Aileisi, Hamidullah Ailesinin yaşadığı acıları başkaları da yaşamasın" diyerek babası Seyid Hamidullah ve annesi Mahire Hamidullah, Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubundaki hastalara destek olmay devam ettiler. 

 

1993 yılında Şamil Hamidullah, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) nedeniyle hayatını kaybetti. Oğullarının hastalığı karşısında yaşadıkları çaresizlik ve kaybın derin acısıyla Seyid ve Mahire Hamidullah çifti, "Başka aileler de aynı acıları ve çaresizliği yaşamamalı" düşüncesiyle, Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu'nun faaliyetlerini sürdürmeye karar verdiler.  Bu grup aracılığıyla, PAH hastalarına ve ailelerine destek olmaya, bilgi paylaşmaya ve dayanışma ruhu oluşturmaya devam ettiler. Bu çabaları, oğullarının anısını yaşatmanın yanı sıra, benzer durumda olan diğer ailelere umut ve yardım sağlama amacını taşıyordu. PAH hastaları ve aileleri için önemli bir destek mekanizması oluşturmuş, aile üyelerinin kişisel deneyimleri, bu girişimin itici gücü olmuş ve Türkiye'de PAH farkındalığının artmasına katkıda bulunmuştur.

 

1996 yılında, ailenin bir diğer üyesi olan 22 yaşındaki Kamil Hamidullah'a da PAH tanısı kondu. Bu gelişme, Kamil'i Türkiye'de ilk PAH hasta derneğini kurma girişiminde bulunmaya yöneltti. Hamidullah ailesi, Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu'nun liderliğini üstlenerek, bu oluşumu ailesel bir girişimden kurumsal bir yapıya dönüştürmeyi hedefledi.

 

Aile, dernek yönetiminde diğer PAH hastaları ve yakınlarının aktif rol almasını istedi. Bu yaklaşım, derneğin daha geniş bir temsil gücü kazanmasını ve farklı deneyimleri bir araya getirmeyi amaçladı. Ancak, yeterli katılım ve destek sağlanamadığı için bu ilk dernekleşme girişimi sonuçsuz kaldı. Buna rağmen, ailenin çabası Türkiye'de PAH farkındalığını artırma ve hasta haklarını savunma konusunda önemli bir adım oldu.

 

Bu deneyim, PAH hastaları ve yakınları arasında organize olmanın zorluklarını ortaya koyarken, gelecekteki girişimler için de değerli dersler sundu. Ailenin azmi ve kararlılığı, PAH topluluğu için yeni bir sayfa açtı. Bu çaba, hastalığın üstesinden gelme ve yaşam kalitesini iyileştirme yolunda umut vaat eden bir örnek teşkil etti. Aynı zamanda, hastalar ve aileleri arasında bir dayanışma ağı kurma yolunda öncü bir adım niteliğindeydi.

 

Karşılaşılan zorluklara rağmen, Hamidullah ailesinin mücadelede gösterdiği kararlılık, PAH alanındaki gelecek çalışmalar için değerli katkılar sağladı. Bu çaba, Türkiye'de PAH konusundaki ilk önemli adımlardan biri olarak tarihe geçti.

 

1997 yılında Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Hasta Derneği (PHA)'ne üye olan Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu, PHA-Amerika'nın önerisiyle adını PHA-Turkey olarak revize etti. Bu değişiklik, global yardımlaşmada Türkiye'nin yerini belirginleştirmeyi amaçlıyordu.

 

PHA-Turkey, şemsiye derneğinin tecrübe ve bilgi paylaşımından yararlanarak, PAH hastaları ve yakınlarına destek sağlamaya odaklandı. Grubun amaçları şunları içeriyordu:

1. Hastaların yaşam kalitesini artırmak
2. Mevcut tedavilere erişimi kolaylaştırmak
3. Araştırmaları desteklemek
4. PAH hakkında farkındalığı artırmak
5. Kamuoyunu bilgilendirmek için etkinlikler düzenlemek
6. Dünya genelindeki tedavi seçeneklerini araştırmak
7. Hastalara umut verici bir destek kaynağı olmak

 

Kesin bir tedavisi bulunmayan PAH için PHA-Turkey, bu hedefler doğrultusunda faaliyetlerine devam etti.

 

 

2001 yılında, PHA-Turkey bünyesinde PAH farkındalığı ve hasta hakları için mücadele eden güçlü bir ekip oluştu. Bu ekibin en dikkat çekici üyelerinden biri, kendisi de PAH tanısı almış olan Kardiyolog Dr. Ahmet Karabacak'tı. Hem PAH hastası hem de doktor olması, Dr. Karabacak'a global bir ün kazandırdı. Hasta deneyimini ve tıbbi bilgiyi birleştiren bu benzersiz perspektif, onu "hasta dilinden anlayan bir hekim" olarak öne çıkardı.

 

Bu yakalanan yeni rüzgarla, yeniden bir PAH hasta derneği kurma girişiminde bulunuldu. Ancak, 2001 yılında Türkiye'de ortaya çıkan ciddi ekonomik kriz, bu çabaları sekteye uğrattı. Krizin yarattığı zorlu koşullar altında, ne yazık ki aralarında Dr. Ahmet Karabacak'ın da bulunduğu birçok PAH hastası peş peşe hayatını kaybetti.

 

Bu kayıplar, mücadelenin ruhunu derinden etkiledi. Vefat eden hastaların aileleri, yaşadıkları acı ve zorluklardan dolayı dernekleşme çabalarından çekilmek zorunda kaldılar. Böylece, umut vaat eden bu ikinci girişim de sonuçsuz kaldı.

 

Bu dönem, PAH hastaları ve yakınları için hem umut hem de büyük kayıplarla dolu zorlu bir süreç oldu. Yaşanan güçlüklere rağmen, bu girişim PAH konusundaki farkındalığı artırmaya ve gelecekteki çabalara zemin hazırlamaya devam etti.

 

 

2006 yılında Dr. Lale Tokgözoğlu'nun ülkedeki atmosferin değiştiğini ve hekimlerin PAH'a daha fazla ilgi göstermeye başladığını belirtmesiyle üçüncü dernekleşme girişimi başlatıldı.

 

2006 yılında Avrupa Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHA Europe)'ne üye oldu. 

 

2007 yılında, 19 Mayıs günü yapılan toplantının ardından, Skleroderma hastalarının PHA-Turkey'e katılma kararıyla genişleyen dayanışma grubumuz, yeni katılımlarla üçüncü kez dernekleşme girişimini başlattı. 

 

 

2008 yılında, Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu'nun motivasyonuyla PHA-Turkey, Pulmoner Hipertansiyon Derneği'ni kurarak tüzel kişilik kazandı. 25 Mart 2008 tarihinde alınan 06-096-033 kütük numarasıyla Türkiye'de hasta ve yakınları tarafından kurulan ilk dayanışma derneği olma özelliğini taşıyor.

 

Ancak, altı yıl sonra, 11 Ekim 2014 tarihinde dernek finansal sürdürülebilirliğini kaybettiği için feshedildi.

 

2018 yılında Dr. Cihangir Kaymaz ve Dr. Ali Akdoğan'ın motivasyonuyla PHA-Turkey, PAHSSc adıyla yeniden dernekleşti. Dernek, Eisenmenger Sendromu, İdiyopatik Pulmoner Fibrozis, Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon, Skleroderma hastaları ile bu hastalıklar nedeniyle akciğer nakli veya kalp-akciğer nakli olmuş veya nakil adayı olan hastaları ve ailelerini de içerecek şekilde çatısını genişleterek hasta ve yakınlarını desteklemeye devam etmektedir.

 

1991 ile 2008 yılları arasında, Türkiye'de hastalar için akciğer nakli veya kalp-akciğer nakli tedavilerine erişim imkanı bulunmuyordu. Bu durum, son çare olarak bu tedavilere ihtiyaç duyan hastalar için büyük bir çaresizlik yaratıyordu. Bu çaresizliği ortadan kaldırmak amacıyla son evre akciğer hastalığına sahip bireylerin tedavi seçeneklerine akciğer ve kalp-akciğer naklini dahil etmek ve Türkiye'de bu nakillerin başarıyla gerçekleştirilmesini sağlamak  amacıyla çalışmalar yapan Türkiye'nin tek sivil toplum kuruluşu, Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu, yani PHA-Turkey'dir.

 

 

2.28 PAH İçin Geliştirilen İlk Medikal Tedavi - IV Epoprostenol FDA Tarafından Onaylandı 

 

1995 - Prostasiklin Yolağında Geliştirilen IV Epoprostenol (Flolan): PAH'a Özgü İlk İlaç Tedavisi ile Kısa Sürede Ölümcül Olabilen PAH'a Karşı İlk Zafer Kazanıldı. 

 

1981 yılında PAH hastasına gerçekleştirilen ilk akciğer nakli, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) tedavisinde cerrahi bir başarı olarak kabul edilse de organ bağışındaki yetersizlik ve hastaların bu tedaviye erişimindeki kısıtlılıklar, akciğer naklini PAH için çok sınırlı bir tedavi seçeneği haline getiriyordu. Dolayısıyla alternatif ve daha yaygın kullanılabilir tedavi yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktaydı.


1983 yılında, bir grup maceracı ve yetenekli mühendis, ilaç dağıtımında yeni bir yol geliştirdi - Bilgisayarlı Taşınabilir İlaç Dağıtım Cihazı (CADD® pompası). St. Paul, Minnesota'da Deltec Systems, Inc adında bir startup şirketi kurdular. "Deltec" ismi, "Delivery Technologies" yani "Dağıtım Teknolojileri" ifadesinin kısaltmasıdır. Bu cihaz, hastaların ilaçlarını hastane dışında da etkin ve güvenli bir şekilde alabilmeleri için tasarlanmış, böylece ilaç infüzyonlarının evde uygulanabilmesine imkan sağlamıştır. Bu yenilikçi yaklaşım, hastaların tedavi süreçlerinde daha fazla özgürlük ve konfor sunarken, sağlık hizmetlerinin erişilebilirliğini artırmaktadır. ⁴⁵ Deltec rarafından geliştirilen CADD 5100 HF Model cihaz için FDA tarafından 12 Kasım 1985'te pazara giriş izni verildi. ¹⁵¹   

Pompa, ilaç dağıtım sistemlerinde oluşabilecek sorunları tespit edip uyarabilecek bazı önemli özelliklere sahiptir. Pompalar, basınç alarmları sayesinde infüzyon sistemindeki kateter infiltrasyonu, trombüs veya ilaç çökelmesinden kaynaklanan tıkanıklıkları ve borulardaki bükülmeler gibi dirençleri algılayabilir. Ayrıca, hava dedektörleri 0,1 mL hacme kadar küçük kabarcıkları tespit edebilme kabiliyetine sahiptir. Tüm bu özelliklere ek olarak, güvenilir bir yazılım altyapısı bulunuyordu. Bu yenilikçi cihazlar sayesinde, hastalar infüzyon tedavilerini hastane dışında, evlerinde de güvenli bir şekilde alabileceklerdi.

 

• 1951'de Dr. Dresdale tarafından yayımlanan bir makalede, pulmoner arter hipertansiyonunun (PAH) vazodilatörlere tepki verdiği ilk kez bildirildi.

• 1970'lerde, Sir John Vane ve Salvador Moncada'nın çalışmaları, doğal vazodilatör faktörlerin vasküler tonusun korunmasındaki rolünü ortaya koydu.

• 1976'da John Vane ve ekibi, prostasiklini keşfetti ve sentetik bir türevi olan epoprostenol molekülünü üretti.

• 1980'de W. David Watkins, PAH için epoprostenolün etkili bir vazodilatör olabileceğini öne sürdü.

• 1982'de Dr. Lewis J. Rubin ve ekibi, yedi PAH hastasıyla yaptıkları bir çalışmada prostasiklinin güçlü vazodilatör etkisini gösterdi.

• 1983'de Bilgisayarlı Taşınabilir İlaç Dağıtım Cihazı (CADD) icat edildi. ²⁰⁹  

• 1984'te ise Timothy J. Higenbottam, ilk kez bir hastada epoprostenol tedavisini deneyerek olumlu sonuçlar aldı. Ardından gelen çalışmalarda da epoprostenol tedavisinin başarılı sonuçları raporlanmaya başladı.

• Araştırmacılar, kanser tedavisinde kullanılan CADD ağrı pompasını epoprostenol tedavisine uyarlamayı başardılar ve sonra 81 idiyopatik PAH hastasını kapsayan önemli bir denemede olumlu sonuçlar elde ettiler. Bu sonuçlarla epoprostenol tedavisinin FDA tarafından onaylanması için başvuruda bulundular.

 

Yarı ömrü 3-5 dakika olan epoprostenolün istenen yoğunluk ve zamanda güvenilir bir şekilde hastaya iletilmesi, tedavinin etkinliği ve olumlu sonuçların raporlanması ile birlikte yasal süreçlerin tamamlanmasıyla, epoprostenol 20 Eylül 1995'te PAH'a özgü onaylanmış ilk ilaç tedavisi oldu. Başlangıçta akciğer nakli öncesi bir köprü tedavisi olarak tasarlanan epoprostenol, beklentilerin ötesinde klinik iyileşme sağladı ve epoprostenol ile ilgili klinik araştırmaların geliştirilmesine öncülük etti.

 

İlk versiyon epoprostenol, kararsız bir yapıya sahipti. İlaç, kullanıma hazırlandıktan (seyreltildikten) sonra maksimum 48 saat raf ömrü ile 24 saat kullanım ömrüne sahipti. Bu nedenle, ilacın ertesi gün kullanılacak dozu her gün hazırlanmak zorundaydı. İlaç, birkaç gün öncesinden hazırlanamıyor veya seyreltilen doz stoklanamıyordu. Ayrıca kullanımda soğuk zincire ihtiyaç duyuluyordu. 2008 yılında Veletri markasıyla piyasaya sürülen epoprostenol AS versiyonu, daha kararlı bir yapıya sahip oldu. Kullanımda soğuk zincire olan ihtiyaç ortadan kalktı ve ilaç hazırlandıktan sonra 2°C - 8°C sıcaklıkta 8 güne kadar saklanabilir hale geldi. Dolayısıyla haftalık ilaç kullanımı hazırlanıp buzdolabında stoklanabilir oldu.

 

İlk versiyon Epoprostenol GM (Flolan^® - Glisin ve Mannitol) kararsız bir yapısıya sahipti. İlaç kullanıma hazırlandıktan (seyreltildikten) sonra maksimum 48 saat raf ömrü ile 24 saat kullanım ömrüne sahipti. Bu yüzden ilacın, ertesi gün kullanılacak dozunun her gün hazırlanması gerekliydi. Birkaç gün öncesinden hazırlnamıyor ya da seyretilen doz stoklanamıyordu. Ayrıca kullanımda da soğuk zincire ihtiyaç duyuluyordu. 2008 yılında Veletri markasıyla Epoprostenol AS (Veletri®, Caripul® - Arginin ve Sükroz) versiyonu daha kararlı bir yapıya sahip oldu. ^153,154 Kullanımda soğuk zincire olan ihtiyaç ortadan kaldırılırken, ilaç hazırlandıktan sonra 2° - 8°C sıcaklıkta 8 güne kadar saklanabilir. Dolayısıyla haftalık ilaç kullanımı hazırlanıp buzdolabında stoklanabilir. ¹⁴⁸  

 

1997 yılında Türk hastalar, Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK) desteğiyle Epoprostenol GM tedavisine başladılar. Bu tedavi, tedaviyi kullanan son hasta 2009 yılının sonlarında akciğer nakli olana kadar devam etti. Daha sonra, 18 Temmuz 2014 tarihinde Epoprostenol AS formu Türkiye'ye geldi ve onaylanarak ödeme listesine eklendi. ¹⁷⁴

 

Bu dönemde Türkiye'de farklı sosyal güvenlik kurumları bulunmaktaydı ve her birinin uygulamaları farklılık göstermekteydi. Örneğin Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK), yurtdışından ilaç tedavisini karşılarken, diğer sosyal güvenlik kurumları bu hizmeti sunmuyordu. Emekli Sandığı ise yurtdışında tedaviyi (yurtdışı ilaç temini dışında) karşılıyordu. Bu konuda ise SSK zayıf kalıyordu. Yeşil kart sahipleri ise her iki hizmetten de yararlanamıyordu.

 

SSK'nın yurtdışından getirttiği ilaçlar, Maliye ve Gümrük Bakanlığı'na takılıyordu. Yarı ömrü 3-5 dakika olan epoprostenol tedavisi kullanan hastalar 1997-2009 yılları arasında belki 10 kere ilaçlarına zamanında ulaşabildiler, ancak sürekli gümrükte sorun yaşadılar. Hastalar, hayatta kalmak için gümrüğe gidip orada yetkililerin şahitliğinde ve de hijyenik olmayan koşullarda kendi ilaçlarını hazırlamak zorunda kaldılar.

1997-2009 yılları arasında, Türkiye'de Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) hastaları, hayati önem taşıyan ilaçlarına erişimde ciddi sorunlarla karşılaştılar. Bu 12 yıllık dönemde, hastaların ilaçlarına zamanında ve sorunsuz bir şekilde ulaşabilmeleri oldukça nadir bir durumdu - belki sadece 10 kez gerçekleşebildi.

Çalışma ve Sosyal Güvenlik Bakanlığı'na bağlı Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK), hastaların ihtiyacı olan ilaçları yurtdışından getirtiyordu. Ancak bu ilaçlar, Maliye ve Gümrük Bakanlığı'nın uygulamalarına takılıyordu. Bu durum, bir devlet kurumunun getirttiği hayati önem taşıyan ilaçlara başka bir devlet kurumunun engel çıkarması gibi paradoksal bir duruma yol açıyordu. Özellikle yarı ömrü sadece 3-5 dakika olan epoprostenol tedavisi kullanan hastalar için bu durum hayati risk oluşturuyordu.

Bu 12 yıllık süreçte, hastalar sık sık ilaçlarının gümrükte prosedür ve sorunlar nedeniyle bekletilmesi yüzünden büyük zorluklar yaşadı. Ellerindeki ilaç stokları tükendiğinde, bu sorunlar çözülene ve prosedürler tamamlanana kadar hastalar, gümrüğe gidip yetkililerin gözü önünde, steril olmayan ve sağlıksız koşullarda bir günlük ilaçlarını hazırlamak zorunda kalıyorlardı. Bu durum hem hastaların sağlığını riske atıyor hem de onurlarını zedeliyordu.

 

2005 yılına gelindiğinde SSK, yurtdışından ilaç getirme yetkisini Türk Eczacılar Birliği (TEB)'ne devretti. Bu, altyapısı tamamlanmadan atılmış bir adımdı. Mayıs ayında Yurtdışı ilaç temininde kriz patladı. 6 ay sonra, 18 Kasım 2005'te karşılıklı protokolün imzalanmasıyla sorunlar çözüme kavuşturuldu. Bu kriz döneminde, hayati öneme sahip epoprostenol tedavisine Kamil Hamidullah erişemedi. 2004 yılında ölen Fatma Aşıcı'nın kalan ilaçları ve uluslararası PH camiasının temin edebildiği ölen hastaların ilaçlarının gönderilmesiyle bu belirsiz süreç idare edilmeye çalışıldı. Dr. Rubin, Dr. Remzi Bağ, Dr. Lale Tokgözoğlu, Kamil Hamidullah ve ailesiyle birlikte bir durum değerlendirmesi yapıldı. Sürecin ne kadar uzayabileceği belirsiz olduğu için, tedavi amaçlı ilaç kullanımının terk edilip hastayı hayatta tutacak minimum doza ilaç tedavisinin düşürülmesiyle eldeki ilaçlarla en uzun süre hayatta kalmayı hedefleyen stratejik bir karar alındı.

 

3,5 dakikalık yarı ömre sahip ilaç tedavisinde süreç 6 ay sonra nihayet çözüme kavuşturulduğunda, Kamil Hamidullah hayatta kalmayı başardı, ancak bu sefer de akciğerini kaybetti. Artık akciğer nakline ihtiyaç duyan bir hasta haline geldi.

 

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız.  

 

 

 

2.29 Dr. Lale Tokgözoğlu Türkiye'nin İlk PAH Spesifik Tedavisini başladı

 

1996 

 

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr. S. Lale Tokgözoğlu, 1996 yılında PAH tanısı alan ve 1993 yılında ağabeyi Şamil Hamidullah'ı aynı hastalıktan kaybeden hastası Kamil Hamidullah için epoprostenol tedavisi arayışına girdi. Amerika'daki PAH araştırmacısı, Maryland Üniversitesi Tıp Merkezi (UMMC)''nden Dr. Lewis J. Rubin ile iletişime geçerek, hastasının epoprostenol tedavisi için değerlendirilmesi konusunda olumlu yanıt aldı.

 

12 Şubat 1996'da Kamil Hamidullah, Amerika'da epoprostenol tedavisi için değerlendirildi. Uygun kriterlere sahip olduğu ve tedaviye olumlu yanıt verdiği görüldü. Ancak FDA, epoprostenolu 5 ay önce 20 Eylül 1995'te onaylamıştı. Amerikalı olmayan hastaların bu tedaviye erişimi için pazarlama, izin ve yasal süreçlerin tamamlanması gerekiyordu. Bu süreçlerin ardından Kamil Hamidullah, epoprostenol tedavisi için Amerika'ya davet edilecekti. Fakat aynı zamanda Hamidullah, Türkiye'deki resmi kurumlardan yurtdışı tedavi için gerekli sevk işlemlerini de tamamlamalıydı.

 

Türkiye'ye döner dönmez Kamil Hamidullah, daha önce Türkiye'de onaylanmamış olan epoprostenol tedavisi için Sosyal Sigortalar Kurumu'na (SSK) başvuruda bulundu. Bu başvurusunu desteklemek amacıyla, epoprostenolün pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisindeki etkinliğini gösteren bilimsel literatürü de sundu.

 

Başvurusunda, Dr. Lewis Rubin ve Dr. Lale Tokgözoğlu'nun epoprostenolün PAH tedavisinde geçerli ve etkili bir yöntem olduğunu belgeleyen bilimsel çalışmalarını kullandı. Bu, Türkiye'de PAH tedavisi için yeni bir kapı açma potansiyeli taşıyordu.

 

SSK, Hamidullah'ın talebini incelemeye aldı. Ancak, kurumun titiz değerlendirme süreci kapsamında, sunulan bilimsel literatürün doğruluğunun teyit edilmesi gerektiğinden, Ankara'daki on farklı üniversite ve kamu hastanesinden, başvuruya konu olan literatürün doğruluğunu ve geçerliliğini Hamidullah'ın onaylatması istendi.

Gerekli onaylar alındıktan ve işlemler tamamlandıktan sonra, Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK), başvurunun son onayı için Yurtdışı Tedavide Yüksek Hakem Kurulu görevini yürüten Ankara'daki Türkiye Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi'ne değerlendirme talebinde bulundu. Sunulan tüm ekler ve literatür, hastanenin sağlık kurulu heyeti tarafından dikkatlice incelendi. Sağlık kurulu heyeti, geçerli bilgilerin doğruluğunu onayladıktan sonra olumlu bir görüş bildirdi ve bunun üzerine Sağlık Bakanlığı ile SSK, epoprostenolün pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde kullanımını onayladı. Epoprostenol, artık Türkiye'de PAH tedavisinde resmi olarak onaylanmıştır. Bu kapsamlı değerlendirme ve onay süreci yaklaşık bir buçuk yıl sürmüştür.

Hem Amerika'daki idari ve yasal prosedürler hem de Türkiye'deki yurtdışı tedavi süreçleri başarıyla yürütüldü. Böylece Kamil Hamidullah, 5 Nisan 1994 yılında yaşanan ekonomik kriz nedeniyle Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK) tarafından durdurulan yurtdışı tedavi sevk süreçlerinin yeniden işletilmeye başlanması başardı hem de Türkiye'den ilk defa bir PAH hastası olarak epoprostenol tedavisine erişme fırsatı yakaladı. 

Dr. Tokgözoğlu'nun vizyonerliği ve hastasıyla omuz omuza yasal süreçleri aşması, Hamidullah'ın kararlılığı ve azmi ile birleşince, bu gelişme Türkiye'de PAH hastalarının tedavisinde önemli bir dönüm noktası oldu.
 

 

2.30 Dr. Lewis J. Rubin, Türk Hastaları İçin Amerika'da Epoprostenol Tedavisi Programını Başlattı!

 

1997 Amerika PAH Merkezlerinden Türk Hastalarına Umut Işığı!

 

Gerekli yasal süreçlerin tamamlanmasının ardından, Nisan ayında Dr. Lewis J. Rubin tarafından Maryland Üniversitesi Tıp Merkezi (UMMC)'nde Türk hastalar için epoprostenol programı başlatıldı. 23 Nisan 1997'de Kamil Hamidullah, 24 Nisan 1997'de ise Fatma Aşıcı (1974-2004), epoprostenol tedavisine alınan ilk Türk hastalar oldu.

 

Ancak, Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK), Türkiye'deki uzun bürokratik süreçler nedeniyle 3 haftalık tedavi sürecini zamanında tamamlayamadı. SSK, taburculuk işlemlerini ancak 7 ay sonra 30 Kasım 1997'de sonuçlandırabildi. Bu sebepten ötürü, Maryland Üniversitesi bir daha Türkiye'den hasta kabul etmedi.

 

 

1998 yılında, Ayşegül Arsoy Purazer (1971-1998) Kaliforniya Üniversitesi Los Angeles (UCLA)'daki PAH merkezine epoprostenol tedavisi için başvurdu. Tedaviye alındı ancak süreç sırasında meydana gelen bir komplikasyon sonucunda ne yazık ki Ayşegül Purazer hayatını kaybetti. ¹⁵²

 

Bu erken dönemde, Türkiye'den PAH hastalarının yurtdışında tedavi olmaları, bürokratik engeller ve koordinasyon eksikliği nedeniyle zorlu bir süreç olarak görülmekteydi. Ancak bu ilk adımlar, Türkiye'de PAH farkındalığının ve tedavi olanaklarının gelişmesine katkıda bulunmuştur.

 

 

 

2.31 UPAPH - Kasım ayının ilk haftası Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Haftası olarak ilan etti

 

1997

 

Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği (Pulmonary Hypertension Association - PHA), eski adıyla Pulmoner Hipertansiyon Hastaları Birliği Derneği (United Patients Association for Pulmonary Hypertension - UPAPH), 1997 yılında pulmoner hipertansiyon konusunda farkındalığı artırmak amacıyla, Dr. Ernst von Romberg'in (5 Kasım 1865 - 18 Aralık 1933) doğum gününün yer aldığı Kasım ayındaki haftayı, "Ulusal PH/PPH Farkındalık Haftası" olarak ilan etti. İlk Ulusal PH/PPH Farkındalık Haftası, 2-8 Kasım 1997 tarihleri arasında gerçekleşti ve her yıl düzenli olarak devam etmesine karar verildi.

Üyeler ve destekçiler, PH kurdelelerini takmaya, destek grupları toplantıları veya sosyal etkinlikler düzenlemeye ve yerel medya kuruluşlarından UPAPH'a dair bazı kamuoyu oluşturmaya teşvik edildi. Hafta, bugünün standartlarına göre mütevazı gibi görünse de, Kennedy Center'da Dışişleri Bakanı'nın piyano çaldığı bir konser gibi etkinliklerin Pulmoner Hipertansiyon farkındalığını artırmak için düzenlendiği günlerde başarılı bir başlangıç olduğu ilan edildi. Destek grupları toplantılarında birçok PH doktoru konuştu ve birçok gazete PH hakkında haberler yayınladı, çoğu bireysel hastalara odaklanarak. ²¹

 

1997 yılında PAH için özel tedavi olan epoprostenol sodyum tedavisine Türkiye'nin ilk başlatılan hastalarından Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu Başkanı Kamil Hamidullah ve Fatma Aşıcı, Amerika Birleşik Devletleri'nde, Baltimore'da bulunan Maryland Üniversitesi Tıp Merkezi'nin (UMMC) bahçesinde, UPAPH tarafından düzenlenen ilk pulmoner hipertansiyon farkındalık haftasına desteklerini sunmuşlardır.

 

 

2.32 Toplumun Her Kesimine Ulaşma Çabası: PHA-Turkey'nin 1000 Posta Kampanyası

 

1998 - Türkiye'nin İlk PAH Üzerine Farkındalık Çalışması Gerçekleştirildi

 

PHA-Turkey Başkanı Kamil Hamidullah, refakatçi eşliğinde tekerlekli sandalyede gittiği Amerika'da başladığı epoprostenol tedavisiyle yaşam kalitesinde büyük bir iyileşme sağladı ve bu olumlu deneyiminden sonra adeta "koşarak" ülkesine döndü. Tedaviden aldığı ilhamla Hamidullah, "Hamidullah Ailesinin yaşadığı acıları başkaları da yaşamasın" diyerek, Türkiye'de Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) konusunda farkındalık oluşturmak için geniş kapsamlı bir kampanya başlattı.  Bu kampanya ile amaçlıyor. 

 

 

Kamil Hamidullah, "Faks, Posta ve E-Posta Bombardımanı" adlı bir kampanya başlattı. Bu girişimin amacı, PAH hastalığı ve tedavisi hakkında toplumsal farkındalığı artırmak ve hasta ile ailelerinin yaşadığı zorlukları hafifletmekti.

 

 

1000 postadan oluşan kampanya, geniş bir hedef kitleye ulaşmayı amaçladı:

• Medya kuruluşları ve basın organları,
• Sağlık uzmanları ve hastaneler,
• Üniversiteler ve ilgili uzmanlar,
• Bürokratlar,
• Sporcular, sanatçılar ve ünlüler,
• İlaç endüstrisi ve eczacılık sektörü

Kampanyanın hedefleri şunlardı:

1. PAH hastalığının daha iyi anlaşılmasını sağlamak.
2. Tedavi seçenekleri hakkında bilgi vermek.
3. Hastaların yaşam kalitesinin artırılabileceğini vurgulamak

 

 

Kampanya sonucunda, bazı önemli kurumlardan örneğin, Eczacıbaşı ve Sabancı gibi büyük şirketlerden, İstanbul Tabip Odası gibi meslek örgütlerinden geri dönüşler oldu. Bu çaba sayesinde, PAH hastalarının sesi ilk kez ulusal medyada duyuruldu. Kamil Hamidullah'ın kişisel deneyimi, kampanyanın etkili bir şekilde duyurulmasına katkıda bulundu. Bu girişim Türkiye'de PAH farkındalığı konusunda bir ilk oldu.

 

 

2.33 Dünya'nın Önde Gelen PAH Araştırmacısı Dr. Lewis J. Rubin Türkiye'de

 

1998 Haziran 28-29 - Türkiye'de PAH Adına Önemli Bir Adım  

 

1997 yılında, Dr. Lewis J. Rubin, Türk PAH (Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon) hastaları için Epoprostenol Sodyum tedavisini başlattı. Bu tedavinin başlatılması için SSK, hastaların yıllık olarak Amerika'da kontrole gelmelerini kabul etmişti. Ancak SSK daha sonra bu taahhüdünü yerine getirmeyerek hastaları Amerika'ya göndermedi. Bu durumun üzerine, 1998 yılında Dr. Rubin ile Seyid Hamidullah arasında bir diyalog gerçekleşti. Seyid Hamidullah'ın "Biz kontrole gelemiyoruz, o zaman siz gelin." şeklindeki daveti Dr. Rubin tarafından kabul edildi ve Dr. Rubin İstanbul'a gelmeyi kabul etti.

 

Dr. Rubin, İstanbul ziyareti sırasında doktorlara ve sağlık çalışanlarına PAH konusunda bilgilendirici bir seminer vermeyi de planladı. Hastalar, Dr. Rubin ile İstanbul'da buluşmak üzere hazırlık yapacaklardı. Bu hazırlık kapsamında, Dr. Rubin'in istediği tetkiklerin sonuçlarını ve kendi doktorlarından alacakları bir epikrizi yanlarında bulunduracaklardı.

Bu sırada, Dr. Rubin'in olumsuz görüş bildirmesine rağmen, hastalarından biri PAH'ın ses tellerinde oluşturduğu ses kısıklığı için Amerika'da geliştirilen cerrahi bir işlem için öncü olmayı kabul edip Amerika'ya gidince, bu sayede kontrolleri de yapılmış oldu. Yıllık kontrolü yapılamayan tek hasta Kamil Hamidullah kaldı.

Not: Fatma Aşıcı'nın boğazı, ameliyat sonrası gelişen bir komplikasyon nedeniyle daralmış ve ilerleyen dönemlerde solunum desteğine ihtiyaç duyması halinde bile entübe edilemeyecek duruma gelmiştir.

O dönemde, Türkiye'de PAH hasta takibi sadece iki hastanede yapılmaktaydı. Alfabetik sırayla,

 

• Ankara Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı'ndan Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu ve (Ankara)
• Hacettepe Üniversitesi Kardiyoloji Anabilim Dalı'ndan Dr. Lale Tokgözoğlu. (Ankara)

Bu hastanelere başvursanız bile doğru doktora ulaşamadığınız takdirde yine hayatta kalma şansınız düşüktü. Çünkü hekimler, "Bu konuyu bilmiyorum" demeyi ayıp kabul eder ve bilen hekime hasta yönlendirmeyi de bir eksiklik olarak görürlerdi. Bu nedenle bir doktordan "Ben bunu bilmiyorum" ifadesini duymak hemen hemen mümkün değildi. Hastanın "ikinci bir görüş" almak için başka bir hekime gitmesi de büyük saygısızlıktı. Doktorlar hastalarına küserlerdi. 


PAH tanısı diğer hastanelerde de konuluyordu; ancak hasta takibi yapılmıyordu. Doktorlar, PAH'ı çaresiz bir hastalık olarak gördüklerinden, bu alana karşı ilgisiz ve isteksizdiler. Hastalığın nadir görülmesi, birçok doktorun kariyerleri boyunca sadece bir kez PAH hastasıyla karşılaşacaklarını düşünmelerine neden oluyordu. Bu durum sadece Türkiye'ye özgü değildi; o dönemde dünyada PAH ile ilgilenen hekim sayısı çok azdı ve ülkemizde bu alanda çalışan doktor sayısı beşi geçmiyordu. PAH, o dönemde milyonda bir görülme sıklığıyla "yetim hastalık" olarak kabul ediliyordu. Hekimler, çaresiz olarak kabul ettikleri PAH için genellikle "Senden başka hastam zaten olmayacak" düşüncesiyle, hastalık hakkında bilgi edinmeyi gereksiz buluyorlardı.

 

Pulmoner Hipertansiyon Dayanışma Grubu, zorlu şartlara rağmen önemli bir misyon üstlenmişti. Grup, PAH hastalarını uzman hekimlere yönlendiriyor, hastalık hakkında farkındalık yaratmaya çalışıyor ve mevcut tedavi seçenekleri konusunda bilgi yayıyordu. Bu çabalar doğrultusunda, dünyaca ünlü PAH uzmanı Dr. Rubin'in İstanbul ziyareti, grup için büyük bir heyecan kaynağı oldu. Ancak, bu heyecan kısa sürede hayal kırıklığına dönüştü. Dr. Lale Tokgözoğlu'nun tüm çabalarına rağmen, Dr. Rubin'in PAH konusundaki seminerine katılacak hekim bulmak mümkün olmadı. Bu durum, o dönemde Türkiye'deki tıp camiasında PAH'a karşı var olan genel tutumu gözler önüne serdi. Çoğu hekim, PAH hastalarını tedavi edilemez olarak görüyor ve bu hastaları kaderlerine terk etme eğilimindeydi. Bu yerleşik anlayışı değiştirmek, beklenenden çok daha zordu.

 

Dr. Rubin'in İstanbul ziyareti, başlangıçta hayal kırıklığıyla başlasa da beklenmedik olumlu sonuçlar doğurdu. Hamidullah Ailesi'nin misafirperverliği sayesinde, Dr. Rubin ve eşi İstanbul'u gezerken, bu ziyaret Türkiye'deki Pulmoner Hipertansiyon Dayanışma Grubu için önemli bir dönüm noktası oldu. PAH alanında uluslararası iş birliği ve bilgi alışverişi fırsatları artarken, özellikle genç hekimler için yeni ufuklar açıldı ve bazıları Dr. Rubin'in yanında ihtisas yapma şansı buldu. Bu durum, Dr. Rubin'in uzmanlığı ve deneyiminin Türk tıp camiasında dikkat çekmesine yol açtı ve genç hekimler PAH üzerine odaklanmaya başladı. Türkiye'de PAH tedavisi ve araştırmaları alanında önemli ilerlemeler sağlandı ve başlangıçta yaşanan zorluklar, uzun vadede Türkiye'deki PAH çalışmalarının uluslararası standartlara ulaşmasına katkıda bulundu.

 

 

 

2.34 Dünya'nın Önde Gelen PAH Araştırmacısı Sean P. Gaine Türkiye'de 

 

1999 Ekim 22 - Türkiye'de PAH Adına Önemli Bir Adım ve İstanbul'da İlk PAH Hasta Takibi, Uluslararası İşbirliğiyle Başladı.
  

1997 yılında Amerika'da Türk hastaların epoprostenol tedavisine başlanabilmesi için yıllık kontrollerinin Amerika'da yapılması gerekliliğini SSK yerine getirmeyince, 1998 yılında Dr. Rubin, Seyid Hamidullah'ın davetiyle Türkiye'ye gelmişti. 1999 yılında da Dr. Sean P. Gaine Türkiye'ye geldi. Dr. Gaine, 1997 yılında Dr. Rubin'in yanında PAH ihtisasını yapan İrlandalı bir hekimdir. İhtisasını tamamladıktan sonra Johns Hopkins Hastanesi'nde PAH merkezinde göreve başladı.

1997-1998 yıllarında Hamidullah Ailesi'nin başlattığı PAH için 1000 adet mail, posta ve faks bombardımanından İstanbul'daki Amerikan Hastanesi de nasibini aldı. Mail kampanyasına Eczacıbaşı'ndan gelen kurumsal cevaptan ve insana verdikleri değerden etkilenen Kamil Hamidullah, 1999 yılında Eczacıbaşı'nın yayınladığı bir iş ilanına başvurarak işe alındı ve İstanbul'a taşındı.

O dönemde PAH hasta takibi sadece alfabetik sırayla,

 

• Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı'ndan Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu ve (Ankara)
• Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı'ndan Dr. Meral Kayıkçıoğlu. (İzmir)
• Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalı'ndan Dr. Lale Tokgözoğlu. (Ankara)

tarafından yapılmaktaydı. İstanbul'da PAH üzerine çalışan bir hekim bulunmuyordu. Kamil Hamidullah'ın takibi için hem Dr. Lale Tokgözoğlu'nun hekimlere yazdığı rica mektubuyla (hastanın İstanbul'dayken takiplerini üstlenmeleri, senelik kontrolü ise Ankara'da kendisinin yapacağı belirtilerek), hem de Eczacıbaşı kanalıyla başvurduğu herhangi bir kamu veya üniversite hastanesinde kabul görmedi. Kendisine "Bir şey olursa Ankara'ya gidersin, Ankara otobandan yakın" denildi. Hatta Dr. Tokgözoğlu'nun rica ettiği İstanbul Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalından bir meslektaşı Dr. N. K., "Amerika uçakla 10-15 saat. Amerika'ya basıp gidersin. Daha iyi bile" dedi. Kamil ona akciğer kanaması geçirdiğinde bunun nasıl mümkün olacağını sorduğunda, "10-15 saatte zaten ölmezsin" diye cevap vermişti. Hekimler PAH'lı hasta bakmamak için kaçıyorlardı.

 

Doktorlar, PAH'ı tedavisi olmayan ve genellikle kısa sürede ölümle sonuçlanan bir hastalık olarak gördükleri için, bu alana karşı ilgisiz ve isteksizdiler. Dolayısıyla hastalık hakkında bilgi edinmek veya hasta takibinde bulunmayı gereksiz buluyorlardı, çünkü genellikle "Zaten senden başka hastam olmayacak" diye düşünüyorlardı. PAH o dönem yetim hastalıktı.

 

O dönemde Türkiye'deki sağlık sistemi ve sosyal güvenlik uygulamaları, özellikle Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) gibi nadir hastalıklara sahip bireyler için ciddi zorluklar yaratıyordu. İşlemlerin resmiyet kazanabilmesi için bir sevk zinciri gerekiyordu, bu da nadir hastalıkların tedavi ve takibini zorlaştırıyordu çünkü hastaların hastalıklarının uzman hekimlere resmi kanallar aracılığıyla ulaşmasını güçleştiriyordu. Eğer hekim özel hastanede çalışıyorsa, Sosyal Sigortalar Kurumu (SSK) bu hekimin işlemlerini tanımıyordu; çünkü SSK, özel hastaneleri resmi olarak tanımıyordu. Özel hastanelerin verdiği rapor, reçete vb. hiçbir işlem resmi değildi. Dolayısıyla, aynı işlemleri bir kez daha kamu hastanesinde onaylatmanız gerekiyordu. Bu da sevk zincirinde iş yerinin bağlı olduğu hastane oluyordu çoğunlukla. Örneğin, Eczacıbaşı Baxter A.Ş., SSK Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesine bağlıydı. Özel hastaneler resmi olmadıkları için ödeme kapsamında da değillerdi. Zaten SSK Okmeydanı, isteseniz de sizi bir özel hastaneye sevk edemezdi.

Kamil Hamidullah, birçok hastane ve doktor gezdikten sonra takiplerini üstlenecek bir hekim bulamaz. Bunun üzerine Amerika'daki Dr. Rubin, araştırması sonucunda Amerikan Hastanesi'nin Johns Hopkins ile kardeş hastane olduğunu öğrenir ve Kamil'e buraya başvurmasını önerir. Amerikan Hastanesi, Dr. Ayşe Fidan Baturalp'in aracılığıyla, Dr. Rubin'in yönlendirmesi ve Dr. Lale Tokgözoğlu'nun ricasıyla Kamil Hamidullah'ın takibini üstlenir. Kontrollerin ekonomik olarak zorlayıcı olduğunu bir süre sonra fark eden Dr. Baturalp, Hamidullah'a Başhekim Engin Bazmanoğlu ile görüşmesini önerir. Başhekimden randevu alan Kamil Hamidullah odasına gittiğinde, 1998 yılında gönderdiği mektubun başhekimin elinde olduğunu görür. Başhekim, "Bu sen misin?" diye sorar, Kamil ise "Evet" yanıtını verir. Başhekim, Hamidullah'ın kontrolleri için sağlık durumunun zorlaştığı ve daha karmaşık hale geldiği 2002 yılına kadar kolaylaştırıcı önlemler alır.

 

Dr. Rubin, SSK'nın 1999 yılı için de epoprostenol tedavisi gören hastalarını yıllık kontroller için Amerika'ya göndermeyeceğini Seyid Hamidullah ile yaptığı görüşmede öğrendi. Bu durum üzerine, Johns Hopkins'te PAH üzerine çalışan ve yanında PAH ihtisasını yapmış Dr. Gaine ile iletişime geçti. Bu sefer de Dr. Gaine, 1999 yılında Dr. Ayşe Fidan Baturalp'in misafiri olarak İstanbul'a geldi. Aynen Dr. Rubin'in 1998 yılında istediği gibi, gerekli tetkiklerin sonuçları ve doktorlarından alacakları epikrizi yanlarında bulundurarak hastalar 22 Ekim'de kontrol için Amerikan Hastanesi'ne geldiler. Özel durumu olan Ayşenur Kurt, Eisenmenger sendromu ve genişlemiş aort damarı nedeniyle, Hamidullah Ailesi'nin ricası üzerine Dr. Gaine tarafından kabul edildi ve muayenesi yapıldı.

İstanbul'da ilk PAH hasta takibi uluslararası işbirliği ve bilgi tecrübe paylaşımı ile işte böyle başladı.  2004 yılı ise kötü bir yıl oldu; hem Fatma Aşıcı hem de Ayşenur Kurt vefat etti.

 

2002 yılında ağır bir akciğer kanaması geçiren Kamil Hamidullah, Eczacıbaşı-Baxter A.Ş.'ye ait bir ambulansla hemen evinden Amerikan Hastanesi'ne ulaştırıldı. Amerikan Hastanesi Kardiyoloji Yoğun Bakım hekimi Genco Yücel ve ekibi durumunu kontrol altına almaya çalıştı ancak SSK, Amerikan Hastanesi'ni tanımadığı için kamu hastanesine transferi zorunlu hale geldi. İş yerinin de yardımıyla Cerrahpaşa Üniversitesi'nin yoğun bakımına sevk edildi. Orada hayati durumu kontrol altına alındıktan sonra, Cerrahpaşa'da PAH'lı hasta takibinin o yıllarda olmaması nedeniyle, Ankara Hacettepe Üniversitesi'ne, Dr. Lale Tokgözoğlu'na sevki yapıldı.

Ankara'da Lale Tokgözoğlu ve Dr. Rubin ile yapılan değerlendirmeler sonucunda, artık epoprostenolün tek başına akciğer basıncını düşüremediği ortaya çıkınca sildenafil tedavisi de PAH tedavileri arasına eklendi.

 

Türkiye'de ilk Epoprostenol tedavisi için santral kateter (Hickman portu) uygulaması, 12 Haziran 2000 tarihinde Amerikan Hastanesi'nde Dr. Ömür Erçelen ve ekibi tarafından gerçekleştirildi. Bu uygulama Türkiye'de bir ilk olduğu için bazı sorunlar yaşandı. Bunun üzerine, 4 Temmuz 2000 tarihinde, Amerika'daki Johns Hopkins Hastanesi'nde (Baltimore) Dr. Gaine ve ekibi tarafından yendi kateter yerleştirildi.

  

O dönemde doktorlarımız PAH'lı hastalardan kaçarken, Amerika'daki doktorlar ise onlar için çabalıyorlardı.

 

 

2.35 Dr. Jane H. Morse (1929-2008) -  Ailesel Primer Pulmoner Hipertansiyona (FPPH) sebep olan geni keşfetti

 

2000

 

Dr. Jane H. Morse (1929-2008), pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) alanında yaptığı öncü çalışmalarla tanınmaktadır. Kariyerindeki en önemli başarısı, ailesel primer pulmoner hipertansiyona neden olan geni keşfetmesidir. Dr. Morse, emekliliğinden önce bu genetik çalışmalarına başlamış ve 2000 yılında, primer pulmoner hipertansiyon hastalarının yarısından fazlasında BMPR2 geninde mutasyon olduğunu ortaya koymuştur. Ayrıca, BMPR2 mutasyonu taşımayan hastalarda yeni genler bulmak için çalışmalarını sürdürmüştür. Fenfluramin adlı diyet hapının neden olduğu pulmoner hipertansiyon vakalarında da genetik anormallikleri ilk kez bildiren Dr. Morse olmuştur.

 

Dr. Morse, meslektaşlarının yardımıyla, ailesel primer PAH geninin kromozom lokusunu 2q33'e yerleştirerek kalıtsal PAH'ın kritik bir genetik belirleyicisini doğrulamıştır.

 

PAH’ın Genetik Temelleri ve BMPR2 Mutasyonları

 

Primer pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hastalarının patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Dr. Morse'un çalışmaları, PAH’a neden olan genleri ve bu genlerin hastalığın patofizyolojisine nasıl katkıda bulunduğunu belirlemeye odaklanmıştır. Otozomal dominant kalıtımla geçen ailesel primer pulmoner hipertansiyon (FPPH) formunda, 2q32-33 kromozomunda bulunan PPH1 geni tanımlanmıştır. Araştırmalar, FPPH ailelerinin %43'ünde ve sporadik PAH vakalarının %26'sında kemik morfogenetik protein reseptör 2 (BMPR2) genindeki mutasyonların hastalığa neden olduğunu göstermiştir.

 

BMPR2 ve PAH İlişkisi

 

BMPR2 mutasyonları, fenfluraminin tetiklediği PAH vakalarının %9'unda bulunurken, HIV enfeksiyonu veya skleroderma ile ilişkili PAH vakalarında görülmemiştir. BMPR2 mutasyonlarının çocuk ve yetişkin PAH kohortlarında, doğuştan geniş pulmoner-sistemik şantları olan ve sporadik PAH vakalarında araştırılması gerekmektedir.

 

Dr. Morse'un çalışmaları sayesinde, PAH patogenezinin anlaşılması için BMP/TGF-B sinyal yolağının yeni araştırmalar için odak noktası haline gelmesi sağlanmıştır. Yeni hedefler arasında, BMPR2 mutasyonlarının hastalığa nasıl neden olduğu mekanizmasını araştırmak, BMPR2 mutasyonu olmayan FPPH vakalarının %50'sine neden olan genetik mutasyonları bulmak ve BMPR2 mutasyonlarının penetransını değiştiren DNA varyasyonlarını tanımlamak yer almaktadır.

 

Araştırmaların Geleceği ve Tedavi Olanakları

 

Dr. Morse'un geniş klinik materyali, BMPR2 mutasyonlarının fonksiyonel önemini aydınlatmaya, BMPR2 değerlendirmesi için in vitro bir yöntem sağlamaya ve hastalık penetransı için gerekli ek risk faktörleri ve genleri tanımlamaya yardımcı olacaktır. FPPH, sporadik vakalar ve HHT ailelerinin uzun süreli izlenmesi, hastalığın doğal seyri hakkında bilgi verebilir. Bu sonuçlar, terapötik müdahaleler için yeni yollar tanımlayabilir ve potansiyel olarak ilaç testleri için in vitro modeller sağlayabilir.

 

Dr. Jane H. Morse'un çalışmaları, PAH hastalarının genetik temellerini anlamada büyük bir ilerleme kaydetmiştir. Onun katkıları, hastaların tanı ve tedavi süreçlerini geliştirmeye devam etmektedir. ^{155,156,157,158}

 

Daha fazla bilgi için; Ailesel Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Geninin Keşfi (BMPR2 Mutasyonu) - 2000 - Dr. Jane H. Morse (pahssc.org.tr)

 

 

 

2.36 PHA Turkey, IV. Uluslararası PHA Konferansına Katıldı 

 

2000

 

2000 yılında PHA-Turkiye başkanı Kamil Hamidullah, 23-25 Haziran 2000 tarihlerinde Chicago Amerika'da gerçekleştirilen 4. Uluslararası PHA Konferansı'na katıldı. Konferansta, PAH ve PAH ile yaşamak hakkında en güncel bilgiler paylaşıldı. Ayrıca, hastaların karşılaştıkları sorun ve sıkıntıların nasıl çözülebileceği, hangi yolların izlenebileceği tartışıldı. Bu konulardan biri de, son dönem pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) hastalarına Amerika'daki akciğer nakli merkezlerinin diğer son dönem akciğer hastalarına kıyasla daha az akciğer nakli imkanı sunmalarıydı. Konferansın son bölümü bu önemli soruna ayrılmıştı. Biz, hastalarla yaptığımız beyin fırtınası toplantısı ve çeşitli atölye çalışmalarının sonucunda, PAH hastalarının akciğer nakli şansının artırılması için yetkililere başvuracağımız bölüme hazırlandık. (Kamil Hamidullah, Türkiye'den gelip te nasıl bu konuyu kendisine dert ettiyse...)

 

2000 yılında PAH'ta akciğer nakli ötenazi gibiydi... 

Konferansın son oturumu akciğer nakline ayrılmıştı. Akciğer nakli alanında önde gelen, 1968 yılında bu alanda çalışmaya başlayan Houston Methodist Akciğer Nakli Ekibi'nin yanında, akciğer nakli ile ilgili paydaşlar, resmi makamlar ve PAH doktorları oturuma katıldılar. Önce akciğer nakli hakkında bilgiler verildi, ardından PAH ve akciğer nakli hakkında bilgilendirmeye geçildi. Paylaşılan istatistikler oldukça can sıkıcıydı. Sonra PAH'ta akciğer nakli oturumu açıldı ve tartışılmaya başlandı. Biz hastalar da 95 yılında akciğer nakli olmuş Angie Eldam'ı örnek olarak gösteriyorduk. Biz duygusal kanıt ileri sürerken onlar da bilimsel kanıtları ortaya koyuyorlardı. Sonuçta, verileri çürütecek argümanlar sunamadık. Akciğer nakli, PAH hastaları için henüz hazır değildi. Aslında bunun en büyük nedeni, 1995 yılında FDA tarafından onaylanan iki kritik immünosüpresif ilaçla gerçekleştirilen nakillerin henüz istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar vermemiş olmasıydı. Oturumda yapılan tüm baskılara rağmen, Houston ekibi, bilinciniz kapalı bir şekilde hastanelerine başvurulduğunda, gerektiğinde tüm nakilleri yapacaklarını ancak PAH'lı hastalarda akciğer naklinin sadece olağanüstü koşullar altında gerçekleştirilebileceğini belirtti. Bu durumun nedeni, istatistiklerde de görüldüğü gibi sonuçların ötenazi ile benzerlik göstermesiydi. Ekip, yalnızca çocuklara ve çocukları küçük yaşlarda olan annelere yer vereceklerini açıkladı. Ayrıca, bizim baskımız üzerine çocukları küçük yaşlarda olan babalara da mümkünse yer verilebileceğini bildirdiler. O yıllarda dünya çapında durum ne yazık ki böyleydi.

 

 

2.37 Yukiko Morikami -  İlk Canlı Donörden Akciğer Nakli (LDLLT) Olan PAH Hastası

 

2001

 

Noriko Murakami, 1996 yılında 14 yaşındaki kızı Yukiko'ya idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tanısı konulmasının ardından harekete geçti. 1999 yılında PHA-Japonya Hasta Dayanışma Derneği'ni kurdu ve halen başkanlığını yürütmektedir.

 

Yukiko'nun hastalığı ilerledikçe akciğer nakli dışında bir seçenek kalmadı. Ancak o dönemde Japonya'da kadaverik akciğer nakli için yasal düzenlemeler henüz yapılmamıştı. Bu nedenle Noriko Murakami ve Japon Akciğer Nakli ekibi, 23-25 Haziran 2000 tarihlerinde Chicago'da düzenlenen 4. Uluslararası PHA Konferansı'na katılarak dünyanın dört bir yanından gelen deneyimli hekimlerle bilgi ve tecrübe paylaşımında bulundular.

 

Hazırlıklarını tamamlayan nakil ekibi, 5 Ocak 2001'de Japonya'da Yukiko'ya hem annesinden hem de babasından alınan akciğer loblarıyla canlı donörden akciğer nakli (LDLLT) gerçekleştirdi. 19 yaşındaki Yukiko'ya yapılan bu ameliyat, bir PAH hastasına yapılan ilk LDLLT operasyonu oldu.

 

Nakil sonrası, tam zamanlı çalışan Yukiko, 2024 yılında 42 yaşında. 2001 yılında anne ve babasından aldığı bu değerli hediyeyle üniversiteden mezun oldu, evlendi ve bir oğlu var. Noriko Murakami'nin çabalarının meyvesi olan bu başarı hikayesi, PAH hastalarına umut olmaya devam ediyor ^171,172,173

 

 

2.38 PAH İçin Geliştirilen İkinci Medikal Tedavi - Bosentan FDA Tarafından Onaylandı 

 

2001 - ERA Yolağında Geliştirilen Bosentan: PAH İçin İlk Oral Tedavi

 

Masaki grubunun 1987 yılında endotelinin keşfinden sonra, endotelinin güçlü bir damar daraltıcı madde olduğu ortaya çıkmıştır. Bu bulgu, endotelinin damar daraltıcı etkisini bloke etmeye yönelik çalışmalara yol açmış ve pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde yeni bir yol açılmasını sağlamıştır.

 

Bu çalışmalar sonucunda, bir endotelin reseptör antagonisti (ERA) tedavisi geliştirilmiştir. FDA (Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi), bu ERA tedavisini 20 Kasım 2001 tarihinde yetişkinlerde PAH tedavisi için onaylamıştır. Daha sonra, 5 Eylül 2017 tarihinde ise çocuklarda kullanımı da onaylanmıştır. ^166,167 Böylece, bu ilaç PAH tedavisi için çocuk hastalarda FDA onayı alan ilk ilaç tedavisi olmuştur. 

 

ERA tedavisi, endotelinin damar daraltıcı etkisini bloke ederek, PAH hastalarında akciğer damarlarındaki basıncı ve dolayısıyla kalbin üzerindeki yükü azaltmayı amaçlamaktadır. Bu sayede, hastaların nefes darlığı ve yorgunluk gibi semptomlarının hafifletilmesi ve yaşam kalitelerinin artırılması hedeflenmektedir.

 

Endotelin reseptör antagonistleri (ERA) tedavisinin geliştirilmesi, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde yeni bir kapı aralamıştır. Bu tedavi, damar içi yoldan verilen ilaçlara ek olarak, ağızdan alınabilen ilaç seçeneklerinin de mümkün olabileceğini göstermiştir. ERA tedavisinin başarısı, PAH alanındaki bilimsel araştırmalara hız kazandırmış ve ağızdan alınabilir diğer ilaç tedavilerinin geliştirilmesine yol açmıştır.

 

2004 yılında Türkiye'de Bosentan tedavisini ilk kez kullanan hasta, toplumda tanınmış bir aileden gelen Zeynep Ece Ardıç (1992-2006) idi. Zeynep Ece, Yargıtay eski Cumhuriyet Başsavcısı Sabih Kanadoğlu (1938-2023)'nun torunu ve Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde görev yapan doktor bir çiftin kızıydı. Ailenin sosyal statüsü ve tıbbi geçmişi, muhtemelen bu yeni tedaviye erişimlerinde etkili olmuştu. Ancak aile, PAH hastaları için herhangi bir bilgi paylaşımında bulunmak yerine izole olmayı ve her şeyi gizli tutmayı tercih etmiştir. Bir süre sonra doktor camiasında, ailenin FDA tarafından son zamanlarda onaylanan yeni bir tedaviye geçtiği konuşulmaya başlanmıştır. Tedavinin detayları ilerleyen zaman içerisinde netlik kazanacaktı.

 

Aynı yıl Bosentan'ın ilaç firması Actelion, Türkiye'de faaliyetlerine başladı. Bosentan, 2005’ten beri Türkiye’de PAH hasta ları için kullanılmaktadır. Sağlık Bakanlığı 2005’de idiyopatik ve sklerodermaya bağlı PAH’de ve Şubat 2008’de doğuştan kalp hastalıklarına bağlı PAH’de kullanımını onaylamıştır. ¹⁶⁸

 

 

2.39  Amerikan Toraks Derneği (ATS) - Fonksiyonel Kapasite Ölçümünde Altı Dakika Yürüme Testi'ni Standartlaştırdı - (6MWT/6DYT/Six-Minute Walk Test)

 

2002

 

Fonksiyonel kapasite, bir kişinin günlük işlerini yapabilme becerisini ifade eder. Örneğin, yürüyebilme, banyo yapabilme veya eşyaları kaldırabilme gibi temel aktiviteleri kapsar. Bu kapasite, kişinin en yüksek efor sırasında ne kadar oksijen tükettiğini ölçen bir test olan maksimal kardiyopulmoner egzersiz testi (cardiopulmonary exercise test (CPET)) ile objektif bir şekilde değerlendirilebilir. Bilimsel çalışmalarda bu terim, kişinin iş yapabilme gücü, fiziksel uygunluğu, performansı ve dayanıklılığı gibi çeşitli şekillerde tanımlanabilir. Özetle, fonksiyonel kapasite, kişinin günlük yaşamda ne kadar aktif ve bağımsız hareket edebildiğinin bir göstergesidir.

6 Dakika Yürüyüş Testi (6DYT), fonksiyonel kapasiteyi ölçmek için kullanılan popüler bir yöntemdir. Bu test, bir kişinin altı dakika içinde ne kadar mesafe kat edebileceğini belirleyerek, genel fiziksel performans seviyesini değerlendirir. Çeşitli çalışmalar, 6DYT'nin ölçüm doğruluğu, klinik yararları ve metodolojisi üzerine yoğunlaşmıştır. Ayrıca, bu testin sonuçlarını değerlendirmek için kullanılan referans standartları da mevcuttur. 6DYT, özellikle kalp ve akciğer hastalıkları olan bireylerin durumunu izlemek için faydalıdır ve sağlık profesyonelleri tarafından yaygın olarak kullanılmaktadır.

Kardiyopulmoner Egzersiz Testleri ve oksijen tüketimi ölçümlerinin temelleri 19. yüzyıla kadar uzanmaktadır. 1896 yılında Fransız fizyolog Elisée Bouny (1872-1900), dünyanın ilk döngü ergometresini (cycle ergometer) geliştirmiş ve sofistike gaz ölçüm ekipmanlarının detaylandırılmasında önemli bir rol oynamıştır. Akciğer kan akışının modern ölçümü ise 1915 yılında Danimarkalı fizyologlar August Krogh (1874-1949) ve Johannes Lindhard (1870-1947) tarafından başlatılmıştır. Bu çalışmalar, maksimum oksijen alımını (VO2maks) ölçmeye yönelik önemli adımların atılmasına yol açmıştır. VO2maks, egzersiz sırasında tüketilen maksimum oksijen miktarı olarak tanımlanır ve fonksiyonel kapasitenin altın standart ölçüsü kabul edilir.

 

1955, 1958 yıllarında Henry Longstreet Taylor ve Jere H. Mitchell,  ekipleriyle CPET için standart prosedürler geliştirdiler. Ancak, CPET karmaşık cihazlar gerektiriyordu ve aynı anda sadece bir kişi test edilebiliyordu, bu da zaman kaybına neden oluyordu. Bu nedenle, askeri personel gibi sağlıklı bireyler üzerinde uygulanabilecek, daha basit cihazlarla ve aynı anda birçok kişiyi test edebilecek güvenilir ve pratik testler geliştirme ihtiyacı doğdu. Bu testler, insanların fiziksel kapasitelerini sahada hızlı ve etkili bir şekilde ölçmeyi amaçlamaktadır.

 

1963 yılında Bruno Balke tarafından yapılan bir çalışma, egzersiz sırasında oksijen tüketimini ölçerek VO2max değerini belirlemeyi amaçlamıştır. Bu çalışmada, koşu bandında hızları artırılarak egzersiz yapan kişilerin oksijen tüketimi ölçülmüş ve bu veriler, dışarıda, 1 mil uzunluğundaki bir parkurda en yüksek hızda koşan kişilerin performansıyla karşılaştırılmıştır. Elde edilen sonuçlar, koşu bandında yapılan testlerin, dışarıda yapılan maksimum efor gerektiren testlerle benzer VO2max değerleri verdiğini göstermiştir. Bu bulgular ışığında, 15 Dakikalık Koşu Testinin (15MRT), daha kapsamlı bir CPET ile eşdeğer sonuçlar sağlayabileceği sonucuna varılmıştır. Bu test daha sonra farklı gruplarda, örneğin havacılık personeli, obez bireyler ve hastalar üzerinde uygulanmıştır. Bu çalışma, egzersiz fizyolojisi alanında önemli bir adım olmuş ve VO2max'ın belirlenmesinde kullanılan yöntemlerin gelişimine katkı sağlamıştır.

 

1968 yılında Dr. Kenneth H. Cooper, fiziksel dayanıklılığı ölçmek için yeni bir test geliştirdi. Bu test, 12 dakika süresince ne kadar mesafe kat edilebileceğini ölçen bir koşu testiydi ve 115 Hava Kuvvetleri personelinin performansını değerlendirmek için kullanıldı. Test sonuçları, laboratuvarda yapılan maksimum oksijen tüketimi testleriyle yüksek oranda uyum gösterdi. Bu bulgular, Cooper'ın 12 dakikalık koşu testinin (12MRT), daha önceki Balke'nin 15 dakikalık testiyle (15MRT) benzer sonuçlar verdiğini gösterdi. Cooper'ın testi, sonrasında askeri personel ve sporcuların kondisyon seviyelerini belirlemek için yaygın olarak kullanılmaya başlandı. Cooper ayrıca, bu test sırasında kat edilen mesafeye göre kişinin maksimum oksijen tüketimini (VO2max) tahmin etmeye yarayan yaş ve cinsiyet faktörlerini de içeren bir nomogram yayınladı.

 

1976 yılında C.R. McGavin ve ekibi, günlük yaşam aktivitelerinin koşu bandında koşmak veya bisiklet ergometresinde pedal çevirmekten daha iyi yürüyerek taklit edilebileceğini öne sürdüler. Bu teoriye göre, yürüme testi sırasında kat edilen mesafe, günlük yaşamın fonksiyonel kapasitesini daha doğru bir şekilde yansıtır. Daha önceki çalışmalar, fonksiyonel kapasiteyi değerlendirmek için maksimum eforun gerekli olmadığını belirtmişti. Bu bulgulara dayanarak, McGavin ve arkadaşları, Cooper'ın 12 dakikalık koşu testini (12MRT), kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalar üzerinde uygulanan 12 dakikalık yürüme testine (12MWT) dönüştürdüler. Hastaların bu test sırasında kat ettikleri mesafe, kardiyopulmoner egzersiz testi (CPET) sırasında ölçülen maksimum oksijen tüketimi (VO2maks) ile anlamlı bir ilişki gösterdi. Bu, yürüme mesafesinin, hastaların günlük yaşamdaki fonksiyonel yeteneklerini yansıttığını gösteren önemli bir bulguydu.

 

1977'de I. P. F. Mungall ve R. Hainsworth, 12 dakikalık yürüme testinin (12DYT) fonksiyonel kapasiteyi ölçmede tekrarlanabilir ve güvenilir olduğunu gösterdiler. Ayrıca, bu araştırmacılar, 12 dakikalık yürüme mesafesinin (12MWD), bir saniyedeki zorunlu ekspiratuar hacme (FEV1) kıyasla günlük işlevsellikteki bozulmayı daha iyi yansıttığını gözlemlediler. McGavin ve arkadaşları da 12DYT'nin, katılımcılar tarafından bildirilen anketlere kıyasla daha objektif ve güvenilir bir fonksiyonel kapasite ölçüsü olduğunu belirttiler. Sonuç olarak, McGavin'in 12DYT'si, kronik akciğer hastalıkları olan yetişkinlerin klinik çalışmalarında fonksiyonel kapasitenin objektif bir ölçüsü olarak yaygın bir şekilde kullanılmaya başlandı.

McGavin'in 12 dakikalık yürüme testi (12DYT), 1982'de R J Butland ve ekibi bu testi "hem araştırmacı için zaman alıcı hem de hasta için yorucu" olarak değerlendirmesine kadar yaygın olarak kullanılan bir saha tabanlı fonksiyonel kapasite ölçüsüydü. Bu nedenle, Butland ve ekibi, daha kısa süreli yürüme testlerinin (2 dakikalık yürüme testi (2DYT) ve 6 dakikalık yürüme testi (6DYT)) de benzer sonuçlar verebileceğini test etti. Deneklerin ilk iki dakikada en yüksek yürüme hızına ulaştıkları ve sonrasında ulaşılan mesafelerin dengelendiği gözlemlendi. Üç test arasındaki korelasyonlar mükemmeldi:

• 6DYT ile 12DYT (r=0.955)
• 2DYT ile 12DYT (r=0.864)
• 6DYT ile 2DYT (r=0.892)

Ortalama 12DYT mesafesi, deneklerin ortalama 6DYT mesafesinin iki katı, ortalama 6DYT mesafesi ise ortalama 2DYT mesafesinin üç katıydı. Bu sonuçlara dayanarak, araştırmacılar 6DYT'nin, uzun bir 12DYT ile kısa ve zayıf ayrımcı bir 2DYT arasında mantıklı bir uzlaşma olduğunu belirlediler.

 

Butland'ın 6DYT'sinden iki yıl sonra, G H Guyatt ve ekibi, 6DYT'nin fonksiyonel kapasitedeki klinik olarak anlamlı değişiklikleri tespit etme yeteneğinin 2DYT'den daha yüksek olduğunu bildirdi. Böylece, 6DYT kronik hastalığı olan yetişkinlerde fonksiyonel kapasitenin ölçülmesinde giderek daha fazla kullanılan bir saha testi haline geldi. 1985'te G H Guyatt ve ekibi, kronik kalp yetmezliği olan erişkinlerde 6DYT'nin, CPET ve New York Kalp Derneği (NYHA) fonksiyonel sınıflandırma skorları ile anlamlı korelasyon gösterdiğini belirtti. 1986'da D P Lipkin ve ekibi, kronik kalp yetersizliği olan erişkinlerde 6DYT'nin CPET'e göre daha az efor sarf ederek yararlı olduğunu buldular. Bu testin kullanımı, kardiyopulmoner hastalıkların ötesine geçerek metabolik, hematolojik, nöromusküler, romatolojik, psikiyatrik, renal ve kronik enfeksiyöz hastalıklar gibi çeşitli alanlara yayıldı.

 

Pediatrik deneklerde 6DYT kullanımıyla ilgili en erken raporlar 1996 yılında V.A.M. Gulmans ve Patricia A. Nixon'un ayrı çalışmalarıyla ortaya çıktı. Her iki çalışma da kistik fibrozis ve son dönem kardiyopulmoner bozuklukları olan çocuklarda 6DYT'nin geçerliliğini ve güvenilirliğini gösterdi. Daha sonra 6DYT, konjenital kalp hastalıkları, son dönem böbrek hastalığı, obezite, serebral palsi ve HIV enfeksiyonu gibi çocukluk çağının diğer kronik hastalıklarında da test edildi ve kullanıldı.

1984 yılında Guyatt ve ekibi, kronik kardiyopulmoner bozukluğu olan 43 erişkin üzerinde yaptıkları çalışmada, 6DYT sırasında uygulanan farklı teşviklerin ulaşılan mesafeyi önemli ölçüde etkilediğini gözlemledi ve standardizasyon önerdi.

 

2002 yılında Amerikan Toraks Derneği (ATS), Altı Dakikalık Yürüyüş Testi (6DYT) için ilk standart kılavuzları yayınladı. ATS Bildirisi - Altı Dakikalık Yürüyüş Testi için Kılavuzlar (ATS Statement - Guidelines for the Six-Minute Walk Test), hasta seçimi, ekipman, endikasyonlar ve kontrendikasyonlar, standartlaştırılmış teşvikler ve yetişkin popülasyonlarda testin diğer yönleri hakkında rehberlik sağladı. Bu kılavuzlar, 6DYT'nin güvenilir ve geçerli bir şekilde uygulanmasını sağlamak amacıyla geliştirilmiştir. ^159,160,161

   

 

 

2.40  PAH İçin Geliştirilen Üçüncü Medikal Tedavi - Treprostinil FDA Tarafından Onaylandı

 

2002 Prostasiklin Yolağında Geliştirilen Ciltaltı Uygulamalı İlaç - Remodulin

 

Treprostinil, pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisi için FDA tarafından 21 Mayıs 2002 tarihinde onaylandı. Türkiye'de ise ilk subkutan prostasiklin tedavisi ilginç bir hikayeyle başladı. 

 

O dönemde Türkiye'de PAH için kullanılabilecek herhangi bir spesifik tedavi (özgül bir tedavi) bulunmuyordu ve hastalar çaresiz durumdaydı. Emekli Sandığı, Epoprostenol sodyum tedavisi için yurtdışına hasta göndermiyordu. SSK'lı hastalar için de durum farklı değildi; Amerika'daki hastaneler, SSK'nın bitmeyen bürokrasisi ve ödeme sorunları nedeniyle bu hastaları kabul etmiyordu. Üç haftalık tedavi süreci, SSK'nın bitmeyen prosedürleri nedeniyle yurtdışı tedavi merkezinde neredeyse bir yıl sürebiliyordu, ancak SSK yalnızca bu sürecin üç haftalık kısmının ödemesini yapıyordu.

 
30 yaşındaki Kardiyolog Dr. Ahmet Karabacak, PAH tanısı konmuş ve Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde görev yapmaktadır. Tıbbi literatürü yakından takip eden Dr. Karabacak, treprostinil'e erişimde zorluk yaşandığı bir dönemde Almanya'da kullanılan prostasiklin türevi iloprost'u subkutan tedaviye uyarlayarak, FDA'in Remodulin tedavisine onayından bir yıl önce bu yöntemi başarıyla kendisine uyguladı. Bu tedavi seçeneği, Türkiye'deki çaresiz PAH hastaları için yeni bir umut kaynağı oldu. 


Dr. Karabacak elindeki literatürler ve raporplar eşliğinde iloprost'un PAH tedavisinde Türkiye'de onaylanması için başvurdu. Süreç sonunda başvurusu onaylandıktan sonra  

30 yaşındaki Kardiyolog Dr. Ahmet Karabacak, kendisi de PAH tanısı almış olup Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi'nde görev yapmaktaydı. Tıbbi literatürü yakından takip eden Dr. Karabacak, treprostinil'e erişimin zor olduğu bir dönemde, alternatif bir tedavi yöntemi için harekete geçti.

 

Dr. Karabacak, elindeki literatür ve raporları kullanarak, iloprost'un PAH tedavisinde Türkiye'de onaylanması için başvuruda bulundu. Başvurusunun onaylanmasının ardından, Almanya'da kullanılan prostasiklin türevi iloprost'u subkutan tedaviye uyarladı. Bu yöntemi, FDA'nin Remodulin tedavisine onay vermesinden bir yıl önce, başarıyla kendi üzerinde uyguladı.

 

Bu girişim, Türkiye'deki PAH hastaları için yeni bir umut kaynağı oldu. Dr. Karabacak'ın çabaları sonucunda, iloprost Türkiye'deki PAH hastaları için erişilebilir hale geldi.

 

O dönemde Türkiye'de farklı sosyal güvenlik kurumları vardı ve her birinin uygulamaları birbirinden farklıydı. Dr. Karabacak, Emekli Sandığı'na bağlıydı. Emekli Sandığı yurtdışından doğrudan ilaç temin etmiyordu, bu nedenle Dr. Karabacak ilacını Türk Eczacılar Birliği aracılığıyla getirtiyordu. 21 Şubat 2001'de Türkiye'de büyük bir ekonomik kriz patlak verdi. Ülkemizde zaten her 10 ila 15 yılda bir, ekonomik kriz yaşanır. Dr. Karabacak, tedavisi için varını yoğunu satarak bir ana para oluşturmuştu. Ancak ilacı getirttiği zaman ile geri ödemenin yapıldığı zaman arasında belirgin bir zaman farkı bulunuyordu. Kriz nedeniyle döviz kurları hızla yükselmeye başladı.



Emekli Sandığı, kurum zarar etmesin mantığıyla, Dr. Karabacak'ın ilacı satın aldığı tarihteki kurdan masrafları, giderleri ve harçları düştükten sonra kalan miktarı Türk Lirası olarak geri ödüyordu. Ancak ödeme yapıldığında, kur farkından dolayı bir açık ortaya çıkıyordu. Ödenen TL ile Dr. Karabacak, ilacı satın aldığı zamanki kadar döviz tutarını artık alamıyordu çünkü zaman içinde döviz değer kazanmıştı. Dr. Karabacak, aldığı ödemeyi tekrar dövize çeviriyordu, ancak bu sefer de döviz alış ve satış kurları arasındaki farktan dolayı ana parası erimeye devam ediyordu. Ne yazık ki, bu sürdürülemez bir durumdu. "Taşıma suyla değirmen dönmez" deyişi adeta bu durumu anlatıyordu. 

Dr. Ahmet Karabacak, ekonomik zorluklar ve kendi hastalığıyla mücadele ederken, PAH için spesifik bir tedavi yöntemini kendi üzerinde uygulamaya başlayarak tıp tarihindeki önemli bir karakteri anımsatıyordu. Tıpkı 1929'da Dr. Werner Forssmann'ın kendi kalbine kateter yerleştirerek kardiyak kateterizasyonu keşfetmesi gibi, Dr. Karabacak da Türkiye'deki çaresiz PAH hastaları için kendi bedenini adeta bir laboratuvar olarak kullanmıştı. Forssmann gibi, hastaların yararı için kişisel risk almaktan çekinmemişti.

Bu cesur ve özverili girişim, iloprostun ülkede bulunmaması ve Türk Eczacılar Birliği aracılığıyla yurtdışından temin edilmesinin gerekliliği nedeniyle, değer kazanan döviz karşısında sürekli eriyen bir anapara ile finansal olarak sürdürülebilir olmayan bir çözüm yolu sunmuş olsa da, Dr. Karabacak'ın uyarladığı PAH spesifik tedavi, çaresiz hastalara umut vermiş ve Türkiye'de PAH tedavisi için bir seçenek olmuştur.

 

Zamanının ötesinde bir vizyoner olan Dr. Karabacak, ne yazık ki aynı yıl içinde vefat etti. Dr. Karabacak'ın bu öncü çalışmasından 13 yıl sonra, 25 Ağustos 2014 tarihinde Subkutan Treprostinil Türkiye'de onaylanarak geri ödeme sistemine dahil edildi ve böylece onun vizyonu gerçekleşmiş oldu. ¹⁷⁴

 

 

2.41 PAH İçin Geliştirilen Dördüncü Medikal Tedavi - İnhale İloprost FDA Tarafından Onaylandı

 

2004 Prostasiklin Yolağında Geliştirilen İlk İnhale Tedavi - Ventavis

 

Prostasiklinin inhale formu olan iloprost, PAH tedavisinde ilk olarak Almanya'da kullanılmaya başlanan bir ilaçtır. İloprost'un PAH tedavisinde kullanımı, FDA tarafından 29 Aralık 2004 tarihinde onaylanmıştır.

Türkiye'de ise iloprost'un hikayesi biraz daha erken başlamıştır. 2001 yılında Dr. Ahmet Karabacak, subkutan treprostinil tedavisini PAH için iloprosta uyarlayarak önemli bir girişimde bulundu. Bu girişim sırasında, Sağlık Bakanlığı'ndan gerekli onayları almayı başardı.

Bu gelişmenin ardından, 2002 yılından itibaren iloprost Türkiye'de PAH tedavisinde kullanılmaya başlandı. Sağlık Bakanlığı, iloprost'u çeşitli PAH türleri için onayladı. Bu onaylar arasında idiyopatik PAH, skleroderma ile ilişkili PAH, ilaç kullanımına bağlı PAH yer alıyordu. Daha sonra, Mart 2007'de kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) için de onay verildi. ¹⁶⁸

Bu süreçte önemli bir gelişme de Ümit Atlı ile yaşandı. Atlı, 2007 yılında PAH için intravenöz (IV) iloprost tedavisine başlayan Türkiye'deki ilk hasta oldu. 

Bu gelişmeler, Türkiye'de PAH hastalarının tedavi seçeneklerini genişletti ve yaşam kalitelerini artırma potansiyeli taşıdı

 

 

 

2.42  PAH İçin Geliştirilen Beşinci Medikal Tedavi - Sildenafil FDA Tarafından Onaylandı

 

2005 Nitrik Oksit (NO) Yolağında Geliştirilen İlk İlaç - Viagra - Revatio

 

1772'de İngiliz kimyacı Joseph Priestley tarafından zehirli bir gaz olarak keşfedilen nitrik oksit (NO), yaklaşık 100 yıl sonra Alfred Bernhard Nobel tarafından dinamit yapımında kullanıldı. Bu keşiften bir asır sonra, 1998 Nobel Ödülü'nü kazanan Robert Francis Furchgott, Louis Joseph Ignarro ve Ferid Murad'ın araştırmaları, 1977'de Murad'ın NO'nun kan damarlarını genişletme etkisini keşfetmesiyle başladı. 1986'da kardiyovasküler sistemde bir sinyal molekülü olarak NO'nun keşfi, tıp dünyasında devrim yarattı ve 1992'de "Yılın Molekülü" seçildi.

Bu araştırmalar sonucunda sildenafil sitrat etken maddeli ilaç geliştirildi. Yapılan testler, sildenafil sitratın erektil fonksiyon bozukluğuna karşı etkili olduğunu ortaya koydu. Pfizer, bu ilacın büyük bir pazar potansiyeline sahip olduğunu fark ederek, 1998 yılında erektil fonksiyon bozukluğu tedavisi için FDA'den onay aldı. Ancak, bu kardiyovasküler tedavi alanındaki gelişmeyi, araştırmalarda ortaya çıkan erektil disfonksiyon tedavisi için piyasaya sürme stratejisiyle, PAH hastalarının epoprostenol sonrası yeni bir ilaç tedavisine kavuşmalarını yaklaşık 10 yıl geciktirmiş oldu.

Pfizer, sildenafil sitrat etken maddeli ilacın erektil disfonksiyon (sertleşme sorunu) tedavisi için 27 Mart 1998'de FDA onayını aldıktan sonra, aynı ilacın nadir hastalık PAH için de kolayca onay alabileceğini düşünmüş olabilir. Ancak FDA, bu tür bir çapraz onay vermemiştir. Bunun yerine, sildenafil PAH tedavisi için tamamen yeni bir ilaç geliştirme sürecinden geçmek zorunda kalmıştır.

 

Bu sürecin sonucunda, sildenafil Revatio ticari markası altında, PAH tedavisi için farklı bir dozaj çalışmasıyla 2 Haziran 2005 tarihinde FDA onayını almıştır. Türkiye'de ise sildenafilin PAH tedavisi için Sağlık Bakanlığı onayı, bundan dört yıl sonra, 2009 yılında gerçekleşmiştir.

2000'li yıllarda Türkiye'de herhangi bir PAH spesifik tedavi mevcut değildi. SSK, Amerika'daki hastanelerin SSK'nın bitmeyen prosedürleri nedeniyle duydukları rahatsızlığı çözmek yerine, daha ekonomik olan epoprostenol sodyum tedavisine yeni hastaları Amerika'ya göndermemeyi tercih etmişti. PAH hastaları çaresizdi. 

Dr. Ahmet Karabacak, treprostinil tedavisine erişilemediği dönemde, prostasiklin türevi olan iloprostu subkutan tedaviye uyarlamıştı. Ancak bu çözüm de zorluklar içeriyordu. İloprost Türkiye'de bulunmadığından, Türk Eczacıları Birliği (TEB) aracılığıyla yurtdışından temin edilmesi gerekiyordu. Bu durum, önemli miktarda ana para ve sürdürülebilir finansal güç gerektiriyordu. Yüksek enflasyon ortamında artan döviz kuru ve masraflar, bu ana parayı hızla tüketiyordu, dolayısıyla bu yöntem uzun vadede sürdürülebilir değildi.

Öte yandan, Viagra (sildenafil) eczanelerde mevcuttu ve teorik olarak PAH hastaları için ulaşılabilir durumdaydı. Ancak pratikte durum farklıydı. PAH hastaları nefes alabilmek için ilacı belirli dozajlarda ve sürekli olarak kullanmak zorundaydı. Fakat Viagra, Sağlık Bakanlığı tarafından "seks ilacı" olarak onaylanmıştı ve bu durum dünya genelinde de böyleydi. Bu nedenle, hastaların PAH için Viagra kullanımı sosyal güvenlik kurumları tarafından onaylanmıyor ve geri ödemesi yapılmıyordu. Hastalar ilacı kendi ceplerinden almak zorunda kalıyordu. Bu da sürekli kullanım gerektiren bir tedavi için ciddi bir finansal yük oluşturuyordu. Ne yazık ki, çoğu PAH hastasının nefes alabilmek için sürekli olarak kendi ceplerinden Viagra alabilecek finansal gücü yoktu. Bu durum, PAH hastaları için tedaviye erişimde önemli bir engel oluşturuyordu.

Eski Pulmoner Hipertansiyon Derneği Başkanlarından Ümit Atlı (1970-2020), devlet memuru olarak görev yapıyordu. 2001 yılında, PAH tedavisi için hayati önem taşıyan sildenafil ilacına erişebilmek amacıyla, bağlı olduğu Emekli Sandığı'na başvuruda bulundu. Başvurusunu desteklemek için, sildenafil sitratın PAH tedavisindeki etkinliğini gösteren bilimsel literatürü sundu ve ilacın PAH tedavisi için onaylanmasını talep etti. Bu, Atlı için kolay bir adım değildi. Dışarıdan bakıldığında, nefes almak için mücadele veren bir hasta olmasına rağmen, seks ilacına ulaşmaya çalışıyor gibi görülüyordu. Bu dönemde sildenafil, dünya çapında Viagra markasıyla tanınan ve büyük popülerlik kazanmış bir cinsel sağlık ürünüydü. Ancak Atlı'nın başvurusu, biraz da ilacın bu algısı nedeniyle reddedildi. Atlı'da tüm PAH hastaları için emsal olması adına bağlı olduğu sosyal güvenlik kurumunu mahkemeye verdi. Türkiye'deki tüm PAH hastaları, davanın sonucunu merakla ve umutla bekliyordu. 

2009 yılına gelindiğinde dava hala sonuçlanmamıştı. Türk sağlık bürokrasisinin duyarlı yaklaşımı ve bürokraside cinsel sağlık ürünü algısının aşılması sayesinde, Revatio'nunPAH tedavisi için FDA onayını takiben 4 yıl sonra Türkiye'de de onaylanması mümkün oldu.

Not: O dönemi tanıklarından Kamil Hamidullah, yılını tam olarak hatırlamasa da mahkemenin kararının 2011 yılında aleyhte sonuçlandığını hatırlıyor.

 

Nitekim o dönemde, PAH hastalarının yaşam mücadelesinde toplumun çeşitli kesimlerinden beklenmedik bir destek geldi. Kadın-erkek ayrımı gözetmeksizin doktorlar, sağlık çalışanları, Sosyal Güvenlik Kurumu ve Sağlık Bakanlığı çalışanları, bürokratlar ve hatta Pfizer şirketi, PAH'lı hastaları hayatta tutabilmek için olağanüstü çaba gösterdiler. İlaç, PAH için resmi olarak ruhsatlanana kadar, bu kişiler ve Pfizer kendi inisiyatifleriyle hastalara sildenafil temin ettiler. Bu özverili davranışları sayesinde, ortalama 2.8 yılda ölümle sonuçlanan PAH'tan hayatta kalabildikleri için tüm PAH hastaları onlara minnettardır.

 

PAH hastaları olarak, cinsel işlev bozukluğu için kullanılan bir ilacı nefes almak için kullanıyor olmamıza rağmen, asıl zorluk toplumsal algı ve önyargılarla mücadele etmekti. Bu süreçte destek veren herkes, iş yerlerinde, evlerinde, mahallelerinde "Viagracı" olarak damgalanma riskiyle karşı karşıya kaldı. Şükürler olsun ki yaşanabilecek yanlış anlaşılmalar ve ithamlar, bu süreçte evlilikleri bozmadı. Sadece hastalar değil, eşleri de bu durumdan etkilendiler.

 

Düşünün ki, siz PAH hastası 80 yaşındaki anneanneniz veya 8 yaşındaki çocuğunuz için yaşam mücadelesi veriyorsunuz, ancak çevrenizdeki insanlar, hatta başvurduğunuz kamu kurumları, işyeriniz, komşularınız bile sizin hakkınızda yanlış düşüncelere kapılıyor ve sizi yargılıyor. Bu önyargılar o kadar yaygındı ki, mobbinge kadar varabiliyordu.

 

2.43 PHA-Turkey, Dr. Özlem Özdemir Kumbasar önderliğinde Türkiye'nin Yurtdışı Merkezli İlk Akciğer Nakli Programını başlattı

 

2005 Dr. Kumbasar’ın Listesi (...Schindler'in Listesi...)

 

2005 yılında, Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu (PHA-Turkey) içinde bulunan bazı hastalar, Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) tedavisinde mevcut ilaçların yetersiz kaldığı ve medikal seçeneklerin tükenmeye başladığı bir noktaya ulaştılar. Dr. Özlem Özdemir Kumbasar, nadir görülen son dönem akciğer hastalarının tedavi sürecinde çözüm arayışındaydı. Bu zorlu süreçte, tek bir çözüm yolu belirginleşti: akciğer nakli. Ancak, Türkiye'de cerrahi bir tedavi seçeneği olarak akciğer nakli yapılamamaktadır. PHA Turkey, ülkemizde kullanılmak üzere dünyada yeni çıkan PAH tedavilerinin onay alınması süreçlerinde deneyimli bir organizasyondur. Akciğer nakli konusunda Dr. Özlem Özdemir Kumbasar önderliğinde çalışmaya başladılar. PHA-Turkey Dr. Kumbasar'ın öncülüğünde, çatı dernekleri ve bilimsel alanda destek sağlayan Dr. Ghofrani, Dr. Rubin, Dr. Bağ, Dr. Şenbaklavacı ve Dr. Avsar gibi yurtdışı danışma kurulu üyeleri aracılığıyla akciğer nakli yapılabilen merkezlerin arayışına girdi. Ayrıca, 2004 yılında Viyana'da akciğer nakli geçiren Menderes Esat Seymen'ın bağlantıları üzerinden Avusturya'daki Viyana Üniversitesi Akciğer Nakli Merkezi (VÜANM) ile iletişime geçtiler. Bu süreçte, hem Avusturya hem de Türkiye'deki sağlık ve sosyal güvenlik mevzuatları konusunda uzmanlaştılar.

 

Dr. Kumbasar liderliğinde PHA-Turkey, geri bildirimleri değerlendirerek Viyana'da akciğer nakli programının ve Hannover'de ise kalp-akciğer nakli programının başlatılması konusunda ilgili merkezlerle anlaşmaya vardılar. Amerika seçeneği, yüksek maliyet açısından uygun olmadığı gerekçesiyle dikkate alınmadı. İlgili merkezlerin belirttiği tedavi şartlarının yerine getirilmesi için başvurular, yurtdışında başarıyla gerçekleştirilen 2 akciğer nakli vakasını örnek göstererek resmi makamlara yapıldı. Bu girişimler sonucunda akciğer nakli konusunda resmi makamlarca daha önce herhangi bir düzenlemeye gidilmediği ortaya çıktı. İlgili müracaatlarla resmi prosedürler işletildi. Bu girişmlerden sonra gerekli onaylar alındı. Ayrıca, yurtdışı tedavi merkezleri ile resmi otoriteler arasında koordinasyon sağlandı. Bu süreçte, resmi otoriteler ilk kez akciğer nakli programı hakkında prosedürlerin oluşturulmasına başladı ve hatta prosedürlerin tamamlanmasını beklemeden hastaların daha fazla mağduriyet yaşamamaları için ön onay vererek arka planda çalışmalarını sürdürdüler. Ülkeler arasında sosyal güvenlik kurumları, iş birliği içinde konunun çözümü için çalışmalarını sürdürdü. Sağlık Bakanlığı'nın akciğer ve kalp-akciğer nakli için yurtdışı tedaviye onay vermesinin ardından SSK kısmen, emekli sandığı ise tamamen tedavi masraflarını karşılamayı taahhüt etti.

 

Resmi süreçlerin ön onaylarının alınmasının ardından, akciğer ve kalp-akciğer nakil programlarının yurtdışı tedavi merkezleriyle birlikte başlatılabilmesi için ülkemizde bir doktorun akciğer nakli hastalarının nakil öncesi ve sonrası takip ve tedavilerini yürütmesi, hastaların sorumluluklarını üstlenmesi gerekmekteydi. Bu rol günümüzde "Akciğer Nakli Sorumlu Hekimi" olarak adlandırılmaktadır. Ülkemizde, akciğer nakli alanı yeterli ilgi ve destek görmeyen bir alandır. Kim ilgilendiyse onun eline yapışır. Dr. Özlem Özdemir Kumbasar, akciğer nakli sorumlu hekimi olmaya gönüllü oldu ve 2006 yılında Serpil Selvi (1973-2021)'nin akciğer nakli için Viyana'ya sevkedilmesiyle birlikte, Türk hastalara akciğer nakli programı Viyana'da başlatıldı.

 

Eski Pulmoner Hipertansiyon Derneği Başkanlarından Ümit Atlı, 11 Eylül 2007'de Viyana'daki Allgemeines Krankenhaus (AKH) hastanesinde akciğer nakli olan Türkiye'nin ilk PAH hastası olarak tarihe geçti.

 

Eski Pulmoner Hipertansiyon Derneği Başkanlarından Eisenmenger Sendromu hastası Hasan Saruhan (1971-2012), 28 Şubat 2012'de kalp-akciğer nakli olan ilk Türk hasta oldu ve yaşanan komplikasyonlar nedeniyle 18 Mart 2012'de vefat etti.

 

İlerleyen zamanlarda sürece İstanbul'dan Dr. Gül Dabak da katıldı ve destek verdi. Dr. Kumbasar, o dönemde çocuk veya erişkin ayrımı yapmaksızın yaklaşık 25'ten fazla son dönem akciğer hastasına akciğer nakli ile hayat bağışladı. 2024 yılında, ülkemizde hala 14 yaşın altındaki çocuklara akciğer nakli yapılamazken, Dr. Kumbasar'ın "nefes" olduğu çocuklar gelin oldular, damat oldular. Dr. Kumbasar'ın hastaları ve yakınları için bu dönem, adeta "Schindler'in Listesi" gibi bir anlam taşımaktadır. Onlar, bu dönemi "Dr. Kumbasar’ın Listesi" olarak tanımlar ve kendisine minnetle anarlar.

Türkiye'de akciğer nakli girişimleri ilk olarak 1998 yılında Dr. Öztekin Oto öncülüğünde başladı. Dr. Oto, Eisenmenger sendromu olan çocuk hastalara kalp-akciğer nakli denemeleri yaptı ancak bu hastalar hayatta kalamadı. 1999 yılında kısmi akciğer nakli denemesi gerçekleştirdi ancak bu girişimler de hastaları yaşatmakta başarılı olamadı.

 

2004 yılında, İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Göğüs Cerrahisi Bölümü'nde Dr. Necip Göksel Kalaycı (1939-2005) liderliğinde, Dr. Alper Toker ve ekibi Türkiye'nin ilk akciğer nakli programını başlatma girişiminde bulundu. Ancak, 11 Kasım 2005'te Dr. Necip Göksel Kalaycı'nın sağlıkta yaşanan şiddet nedeniyle öldürülmesi, bu girişimi sekteye uğrattı.

 

11 Haziran 1963'te dünyada ilk akciğer naklini gerçekleştiren Dr. James D. Hardy liderliğindeki ekipte yer alan Türk hekimler Dr. Fikri Alican ve Dr. Şadan Eraslan'ın tarihi operasyonundan 46 yıl sonra, 2009 yılında Dr. Cemal Asım Kutlu'nun liderliğindeki Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları Hastanesi Akciğer Nakli Merkezi, Türkiye'de ilk aktif akciğer nakli programını başlattı.

2012 yılında, 17 yaşındaki Kistik Fibrozis hastası Tuğçe Kübra Başar, 27 Şubat'ta Türkiye'nin ilk Canlı Donör Lober Akciğer Nakli (LDLLT) operasyonunu geçiren hasta oldu.

 

2019 yılında ikinci gebeliği sırasında Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) gelişen ve iki çocuk annesi olan 26 yaşındaki Sinem Kalın'a, 12 Kasım 2019 tarihinde Kartal Koşuyolu Akciğer Nakli Merkezi'nde Dr. Ahmet Erdal Taşçı liderliğindeki ekip tarafından yapılan akciğer nakliyle Türkiye'de PAH tanısı almış bir hastaya ilk kez akciğer nakli gerçekleştirildi.

 

Ülkemizde kalp-akciğer nakli ve 14 yaş altındaki çocuklara 2024 yılı itibariyle halen akciğer nakli yapılmamaktadır. 14 yaş altı çocuklar yalnızca PHA-Turkey ve Özlem Özdemir Kumbasar girişimiyle başlatılan yurtdışı akciğer nakli programında akciğer nakline erişebildiler. Türkiye'nin ilk başarılı kalp-akciğer nakli hastası da 12 Ağustos 2012 yılında Hannover'de nakli gerçekleştirilen Nuray Arslanoğlu oldu. 8 yaşındaki Miraç Hamitgil'e AKH hastanesinde 9 Mayıs 2014 günü akciğer nakli gerçekleştirildi.

 

Türkiye'de 1991 ile 2008 yılları arasında, akciğer veya kalp-akciğer nakli tedavilerine ihtiyaç duyan hastalar için herhangi bir erişim imkanı bulunmamaktaydı. Bu durum, son çare olarak bu tür tedavilere ihtiyaç duyan hastalar için büyük bir umutsuzluk ve çaresizlik yaratıyordu. Bu sorunu çözmek ve son evre akciğer hastalığına sahip bireylerin tedavi seçeneklerini genişletmek amacıyla, Türkiye'de akciğer ve kalp-akciğer nakli operasyonlarının başarılı bir şekilde gerçekleştirilmesini sağlamak için çalışmalar yapan tek sivil toplum kuruluşu, Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu yani PHA-Turkey oldu. 2008 yılı itibariyle dernekleştirdikten sonra, kurumsal kimlik altında bu faaliyetlerini sürdürmeye devam etti.

 

 

 

2.44 TBMM Başkanvekili Ali Dinçer (1945-2007)'in PHA-Turkey'e Mirası - Organ Bağışında Varsayılmış Onam Sistemi (opt-out)

 

2007 Organ Bağışında Belçika Modeli

 

2006 yılında, PHA-Turkey, Avusturya'nın yaklaşık nüfusu Ankara kadar olan bir ülkenin organ bağışında gösterdiği olağanüstü performans ile bu toplanan organ bağışları sayesinde Avrupalılara ve Türk vatandaşlarına akciğer naklini nasıl yapabiliyor olduklarını araştırırken, Avusturya'da Varsayılmış Onam Sistemi ile ilk kez karşılaştı. Kendi ihtiyaçlarının üzerinde gerçekleşen vefaten organ bağışı sürecini yönetiyorlardı. Bağışlanan organ kakil olmazsa eğer, bu sefer de organ zayi oluyordu. Bu sistemin ülkemizde de uygulanması için neler yapılabileceği, hangi adımların izlenebileceği ve nasıl duyurulabileceği konusunda çaba sarf ederken, tanıdık muhabirler aracılığıyla TBMM Başkanvekili Ali Dinçer Bey'in bu konuda çalıştığını 2007 yılında öğrenmeleriyle yolları kesişti. Dinçer, kendisi de son dönemde karaciğer rahatsızlığı nedeniyle karaciğer nakline ihtiyaç duyuyordu. Ne yazık ki, ömrü bu mücadeleyi tamamlamaya yetmedi ve Ali Dinçer'in vefatının ardından Varsayılmış Onam Sistemi'ne sahip çıkmak, PHA-Turkey'e bıraktığı bir miras gibi oldu.

TBMM Başkanvekili Ali Dinçer'in (1945-2007) Organ Bağışında Belçika Modeli Uygulaması yasa teklifi üzerinde çalışılırken, 2007 yılında vefat etmesi üzerine Milletvekili Tacidar Seyhan, yasa teklifini tamamlayarak 2009 yılında, TBMM'ye sundu. 

Mecliste 1 saniye bile görüşülmedi. 

 

Dönemi ve yasama yılı: 23/3

Esas Numarası: 2/457

Başkanlığa Geliş Tarihi: 4 Mayıs 2009

Teklifin Başlığı: 2238 Sayılı Organ ve Doku Alınması, Saklanması, Aşılanması ve Nakli Hakkında Kanunda Değişiklik Yapılmasına İlişkin Kanun Teklifi

Teklifin Özeti: Aksi belirtilmedikçe, beyin ölümü gerçekleşen kişilerin organlarının alınmasında vasiyet ve rızanın aranmaması öngörülmektedir. 

Son Durumu: Komisyonda

Teklifin Sonucu: Hükümsüz (G) ¹⁷⁶ 

Not: Daha fazla bilgi çin bakınız; Varsayılmış Onam Sistemi (pahssc.org.tr)

 

 

2.45 Pulmoner Hipertasniyon Derneği Kuruldu

 

2008 PHA-Turkey; Pulmoner Hipertansiyon Dayanışma Grubu 17 yıl sonra derbekleşebildi.

 

2007 yılında Skleroderma Hasata dayanışma grubu ile güçbirliğine gidilmesiyle birlikte nihayet PHA-Turkye kurumsal kimliğe kavuştu. Kuruluş ile ilgili daha fazla detay 2.26 Şamil Hamidullah önderliğinde (1965-1993) - Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu Kuruldu (PHA-Turkey) bölümünde anlatılmıştır. 

 

 

2.46 PHA Kasım ayını, Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Ayı olarak ilan etti

 

2009

 

Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği (Pulmonary Hypertension Association - PHA), pulmoner hipertansiyon konusunda farkındalığı artırmak amacıyla, 1997 yılında Dr. Ernst von Romberg'in (5 Kasım 1865 - 18 Aralık 1933) doğum gününün olduğu Kasım ayındaki haftayı "Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Haftası" olarak ilan etti. PHA, 2008 yılında aldığı bir kararla, 2009 yılından itibaren bu etkinliği "Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Ayı" olarak her yıl Kasım ayında kutlamaya karar verdi. Dünya genelinde pulmoner hipertansiyon toplulukları, Kasım ayı boyunca bu hastalığa dikkat çekmek, tanınmasını sağlamak ve bilimsel araştırmalarla tedavilerinin geliştirilmesi için farkındalık çalışmaları yürütüyor. Nadir görülen ancak ciddi bir kardiyovasküler hastalık olan Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon için bu ay, toplumda bu durumun farkındalığını artırmak, belirtilerini, şikayetlerini ve risk faktörlerini geniş kitlelere anlatmak, erken tanı ve uygun tedavi yöntemlerinin hayati önemini vurgulamak amacıyla özel olarak düzenleniyor. Türkiye'de şu anda 14 yaş altına akciğer nakli yapılamadığı için yetkililerin önlem alması ve toplumun organ bağışına daha duyarlı olması gerektiği vurgulanıyor ve farkındalık çalışmaları kapsamında Dr. Ernst von Romberg de anılıyor.

 

 

 

Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHD), Amerika'daki gibi fiziksel bir farkındalık ayı düzenleme imkanı bulamadığı için kasım ayının 5'inci gününü öne çıkararak, ilk Kasım ayı Pulmoner Hipertansiyon Farkındalık Ayı kapsamında, bilim kurulu ile birlikte kitapçıklar hazırladı. Farkındalık ayı, Dr. Gülseren Karabıyıkoğlu başkanlığında, Ankara Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı'ndaki Necdet Menemenli dershanesinde bilim kurulu üyeleriyle birlikte başlatıldı.

Dernek, 2009'dan bu yana global farkındalık kampanyalarına katkı sağlarken, ülkemizde de özgün farkındalık etkinlikleri düzenlemektedir. Kasım ayı PHD için, diğer ülkelere kıyasla daha yoğun geçmektedir; zira ayın ilk haftası 3-9 Kasım tarihleri arasında Organ ve Doku Bağışı Haftası olarak kutlanmakta ve 10 Kasım'da Atatürk'ü Anma Günü'nde Atatürk'ümüz anılmaktadır. PHA, 2014 yılında Kasım ayının dördüncü haftasının ikinci gününü, 2014 senesinde 18 Kasım'a denk gelmiştir. Bu günü Dünya KTEPH Günü olarak ilan etmiş ve bu tarihte KTEPH farkındalığı üzerine çeşitli etkinlikler düzenlenmektedir. Kasım ayı boyunca, farkındalık çalışmalarını yoğun bir şekilde sürdüren PHD, Aralık ayında nadir hastalıklar gününe yönelik çalışmalarına başlamaktadır. Dinlenme zamanı sınırlı olmasına rağmen, 5 Mayıs Dünya PH Günü ve derneğin diğer hastalıkları için de farkındalık günleri, haftaları ve ayları da aynı özen ve dikkatle düzenlenmektedir.

 

 

 

2.47 Pulmoner Hipertansiyon Derneği, Sağlık Bakanlığı bünyesindeki Akciğer Nakli Çalışma Grubu ve Yetim (Nadir) Hastalıklar Çalışma Grubuna katıldı.  

 

2010 Sağlık Bakanlığı bünyesinde Multidisipliner Yapıda Yetim Hastalıklar Koordinasyon Kurulu Oluşturuldu.

 

Pulmoner Hipertansiyon Derneği, tesadüfen dönemin Sağlık Bakanı Recep Akdağ ile bir araya geldi. Derneğin dile getirdiği sorunlar ve çözüm önerileri Bakan Akdağ'ın ilgisini çekti ve dernek, Akciğer Nakli Çalışma Grubu ile Yetim (Nadir) Hastalıklar Çalışma Grubu'na katılmaya davet edildi. Derneğin bilim kurulu üyelerinden örneğin Dr. Özlem Özdemir Kumbasar, Dr. Ali Akdoğan bu gruplara dahil oldular.

 

Yapılan görüşmeler sonucunda, akciğer nakli gibi nadir organ nakilleri ve nadir hastalıkların (o dönemde "yetim hastalıklar" olarak anılıyordu) genel sağlık hizmetlerinden ayrı olarak ele alınması gerektiği kararlaştırıldı. Bu yaklaşımın Sosyal Güvenlik Kurumu'na da tavsiye edileceği belirtildi. 

 

Yetim hastalıklarla ilgili çalışmalar 2011 yılında tamamlanarak, multidisipliner yapıda Yetim Hastalıklar Koordinasyon Kurulu oluşturuldu. Pulmoner Hipertansiyon ve Skleroderma pilot hastalıklar olarak seçildi. Yetim Hastalıklar Koordinasyon Kurulu'nun ilk toplantısı, Pulmoner Hipertansiyon Derneği'ne bir jest olarak 20.07.2011 tarihinde derneğin merkezinde gerçekleştirildi.

 

Bu toplantıya Sağlık Bakanlığı'ndan Dr. Zafer Kalaycı, İsmail Okur, Dr. Belgin Özhan ve Ömer Yemşer; Sosyal Güvenlik Kurumu'ndan Dr. Tuncay Alkan, Fatma Akyol, Ömer Erçin ve Duygu Taşdelen; Dışişleri Bakanlığı'ndan Rukiye Sunar ve Ayşe Tekeli katıldı. Ayrıca bilimsel dernek temsilcileri ve Pulmoner Hipertansiyon Derneği'nin danışma kurulunda yer alan doktorlar da toplantıda hazır bulundu. ¹⁷⁷ 

 

 

2.48 WPHD - World Pulmonary Hypertension Day - Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü

 

2012

   

Pulmoner hipertansiyon, akciğerlerdeki kan damarlarının yüksek basınç nedeniyle daralmasına ve kalbin aşırı yük altında kalmasına yol açan ciddi bir sağlık durumudur. Bu hastalığın bilincini artırmak ve etkilenen bireylerin yaşam kalitesini iyileştirmek amacıyla, dünya genelinde çeşitli farkındalık etkinlikleri düzenlenmektedir.

 

 

5 Mayıs, Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü olarak belirlenmiş ve ilk kez 2012 yılında Madrid, İspanya'da bir dizi uluslararası etkinlik ve bilimsel sempozyum ile kutlanmıştır. Bu anlamlı gün, 22 hasta derneği, 10 nadir hastalık örgütü ve sekiz bilimsel topluluğun desteğiyle resmiyet kazanmıştır. Tarih seçimi, 1981 yılında İspanya'da toksik kolza yağından kaynaklanan pulmoner hipertansiyon sonucu hayatını kaybeden ilk çocuğun anısına yapılmıştır. Her yıl 5 Mayıs'ta düzenlenen etkinlikler, hem ulusal hem de uluslararası düzeyde farkındalığı artırmakta ve pulmoner hipertansiyonla mücadele edenler için daha geniş bir anlayış ve destek oluşturmakta önemli bir rol oynamaktadır.

 

 

Dünya Pulmoner Hipertansiyon Günü, her yıl 5 Mayıs'ta, sıklıkla yanlış teşhis edilen bu hastalığın farkındalığını artırmak ve PH ile yaşayan insanların hayatlarını kutlamak için dünya çapında pulmoner hipertansiyon örgütleri ve grupları tarafından çeşitli etkinliklerle kutlanır. Dünya PH Günü, dünya çapında PH ile yaşayan 25 milyondan fazla insanın yaşam kalitesini iyileştirmenin ve yaşam beklentisini yükseltmenin önemine global dikkat çeker.

Dünya PH Günü kutlamaları sırasında, pulmoner hipertansiyon örgütleri şu amaçlarla çalışır:

• Hastalığın erken teşhisini teşvik etmek için farkındalığı ve anlayışı artırmak. Erken teşhis, erken yaşta PH ile ilgili ölümleri azaltmada önemlidir.
• Yaşam kalitesini artıran ve yaşam beklentisini yükselten sağlık hizmetlerine ve tedavilere erişimi teşvik etmek.
• Bütüncül bakım kavramını teşvik etmek, bu da hastalığın fiziksel, psikolojik ve sosyal yönlerini içeren PH hastalarının tamamını tedavi etmeyi içerir.
• Pulmoner hipertansiyon için çare bulunmasına yardımcı olacak araştırmaları teşvik etmek.

Daha fazla bilgi için; Pulmoner Hipertansiyon ve Skleroderma Hasta Derneği (pahssc.org.tr)

 

 

2.49 Dünya KTEPH Günü

 

2014

 

Bayer HealthCare İlaçları ve Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği (PHA) işbirliğiyle, 2014 yılında Kasım ayının dördüncü haftasının ikinci gününü Kronik Tromboembolik Pulmoner Hipertansiyon (KTEPH) Farkındalık Günü olarak ilan etmişlerdir; bu tarih, o yıl için 18 Kasım'a denk gelmiştir. 2018 yılında PAHSSc adı altında yeniden kurumsallaşma sürecine giren Pulmoner Hipertansiyon Hasta Dayanışma Grubu, KTEPH Farkındalık Günü vesilesiyle, global düzeyde farkındalık kampanyalarına destek vermekle kalmayıp, aynı zamanda ülkemizde özgün etkinlikler düzenleyerek bu önemli günü anmaktadır. Zaman içinde Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği (Pulmonary Hypertension Association (PHA)), KTEPH Farkındalık Günü'nü Kasım ayının ikinci haftasına alarak güncellemiş ve 2024 yılı için bu anlamlı günü 8 Kasım olarak belirlemiştir.

 

 

18 Kasım 2014 - İlk Dünya KTEPH Günü için Bayer HealthCare İlaçları tarafından düzenlenen "Breathless Moments" (Nefes Kesen Anlar) adlı fotoğraf yarışmasında birinciliği, Hemşire Patricia Middings'in plaj günbatımını çektiği fotoğraf kazandı.

 

2.50 Pulmoner Hipertansiyon ve Skleroderma Hasta Derneği Kuruldu

 

2018

 

2014 yılında faaliyetlerini sürdüremez hale gelen Pulmoner Hipertansiyon Derneği feshedildi. Pulmoner Hipertansiyon hasta dayanışma grubu PHA-Turkey, 2017 yılında Dr. Cihangir Kaymaz ve Dr. Ali Akdoğan'ın motivasyonuyla yeniden dernekleşme sürecine girdi ve 2018 yılında tekrar kurumsal kimliğini kazandı.

 

2.51 Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon için tarihte verilen adlardan bazıları

  

Birçok nadir hastalık gibi, pulmoner arteriyel hipertansiyon da literatürde sıkça karşılaşılan keskin görüş ayrılıkları nedeniyle, tanı kriterlerindeki çok sayıda eşanlamlı ve değişkenliklerden kaynaklanan raporlama tutarsızlıkları ile karşılaşmaktadır. Bu durum, hastalığın farklı adlarla tanımlanmasına neden olmuştur. ³

 

Bunlardan bazıları; 

 

• Endarteritis Pulmonalis Deformans - Akciğer Arterlerinin İnflamatuvar Tıkanması,
• Akciğer Tüberkülozunda Kan Basıncı,
• Primary (Intrinsic/idiyopatik) Pulmonary Vascular Sclerosis -  Primer (Intrinsik/Birincil/İdiyopatik) Pulmoner Vasküler Skleroz,
• Ayerza's Disease - Ayerza Hastalığı,
• Ayerza's Syndrome - Ayerza Sendromu,
• Idiopathic Pulmonary Hypertension - İdiyopatik Pulmoner Hipertansiyon, 
• Arteriosclerosis of the Lesser Circulation - Küçük Dolaşımın Arteriosklerozu,
• Idiopathic Right Ventricular Hypertrophy - Idiyopatik Sağ Ventriküler Hipertrofi,
• Cardiacos Negros - Kara Kalp Hastalığı,
• Black Cardiac Disease - Kara Kalp Hastalığı,
• Pulmonary Raynaud's Disease - Pulmoner Raynaud Hastalığı,
• Pulmoner Hipertansiyon,

daha fazlası var ama bunlar sonuncuları:

• Primary Pulmonary Hypertension - Primer (Birincil) Pulmoner Hipertansiyon
• Pulmonary Arterial Hypertension - Pulmoner Ateriyel Hipertansiyon

 

Not: Her hastalık insan hayatında önemlidir, ancak nadir bir hastalığa sahip olmak, çok daha zorlu bir süreci beraberinde getirir. Tıp alanında öncü olan hekimler, özellikle nadir hastalıkların gizemini çözerek bilimin mevcut sınırlarını zorlayarak önemli ilerlemeler kaydetmişlerdir. Bu cesur araştırmacılar, bilinmeyenin karanlık dehlizlerine ışık tutarak, daha önce tanımlanmamış hastalıkların tanı ve tedavisini mümkün kıldıkları için o nadir hastalıklarla mücadele eden birey ve ailelerince büyük bir minnetle anılırlar.

 

Bilinmeyen bir gerçeği ifade etmek genellikle genel kabul görmüş düşüncelerin dışına çıkmayı, bir meydan okumayı gerektirir ve bazen toplumsal eleştirilere maruz kalmayı da beraberinde getirebilir. Zaman gelir, bir Galileo gibi, Engizisyon Mahkemesi'nde yöneltilen bütün suçlamalara rağmen "Dünya, ne olursa olsun güneşin etrafında dönmeye devam edecek!" diyebilecek cesareti gösterebilmek gerekir. Bunun bedeli, bazen Michael Servetus'in pulmoner dolaşımı keşfettiği için Engizisyon Mahkemesi tarafından sapkınlıkla veya kafirlikle suçlanıp diri diri yakılması gibi ağır olsa bile... 

 

Zamanın ötesindeki cesur bireyler, ilerleyen zamanlarda toplumun bu anlayışa yaklaşmaya başlamasıyla anlaşılacak, takdir edilecek ve emekleri tıbbi bilginin derinliklerine yapılan cesur yolculuklar olarak tarihe geçecektir. Onların yenilikçi fikirleri ve meydan okuyucu duruşları, tıbbi bilimlerde derin izler bırakacak ve toplumun ilerlemesine katkıda bulunacaktır. Tarih boyunca, büyük değişimler ve ilerlemeler genellikle bu tür öncülerin adımlarıyla başlamıştır.

 

Dr. Ernst von Romberg'de böyle öncü bir hekimdir. Titiz dikkati ve derin tıbbi bilgi birikimiyle, 1891 yılında tespit ettiği gizemli pulmoner vasküler skleroz hastalığı, pulmoner arteriyel hipertansiyonun tanınmasında öncü olmuştur. Bugünkü tanılama ve tedavi sistemlerimiz, onun bu önemli katkılarına borçludur.

Nadir hastalıkların keşfi ve tedavisi konusunda emek veren tüm hekimlere minnettarız ve onların çalışmaları, gelecek nesillere ilham kaynağı olmaya devam edecektir. 

 

 

2.52 Natalie Maria Cole (6 Şubat 1950 - 31 Aralık 2015) - PAH, Kimseyi Ayırt Etmiyor!

 

2014 PAH, Yaş, Cinisyet, sosyal statü seçmeden herkesi etkileyebiliyor

 

Nat King Cole'un kızı, efsanevi şarkıcı Grammy ödüllü Natalie Cole'un ölümü, ailesinin yaptığı açıklamaya göre, 31 Aralık 2015 yılbaşı gecesi Los Angeles'taki Cedars-Sinai Hastanesi'nde gerçekleşti. Cole, idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (IPAH) nedeniyle kalp yetmezliğine bağlı olarak hayatını kaybetti. 65 yaşındaydı. ⁶⁵

 

PAH'ın Bilimsel tarihçesi için,

 

Alfred Paul Fishman'a

 

 

 

Alfred Paul Fishman, William Osler'in 1897 yılında "Angina Pectoris ve İlgili Durumlar" adlı eserindeki şu değerlendirmesiyle makalesini sonlandırıyor: "Şiddetli kalp ağrısının doğasını yanlış değerlendirmemek için bir kişinin zanaat ve bilgelikte profesyonel bir Ulysses olması gerektiğini belirtti. Bu tür vakaların insanı alçakgönüllülük içinde tutmaya en uygun olduğunu belirten Osler'ın bu sözü, tıbbi teşhisin karmaşıklığını ve doktorların karşılaştığı zorlukları vurguluyor."

Not: Ulysses, antik Yunan destanı "Odysseia"nın kahramanıdır. Kahramanlık, bilgelik ve deneyimle dolu bir karakterdir.

 

ve ayrıca

 

 

John H. Newman (1945-2024)'a

 

PAH tarihine ışık tutan değerli araştırmaları için teşekkür ediyoruz.

 

Marcus Tullius Cicero (M.Ö.106-43), "Doğanın bize verdiği yaşam kısadır; ama iyi geçirilmiş bir yaşamın anısı sonsuzdur."

 

 

 

Yazımı Albert Einstein (1879-1955)'ın bir sözüyle bitirmek istiyorum: "Bir insanın değeri, ne alabileceğinde değil, ne verebildiğinde yatar." Bir insanın değeri onun topluma katkısında yatar. Bu düşünce, bireylerin ve toplumların gelişimi için proaktif olmanın önemini vurgular. Toplumsal fayda sağlamak, sadece maddi kazançlar sağlamakla sınırlı değildir; bilgi paylaşımı, eğitim, sanat ve kültür gibi alanlarda da kendini gösterir. Bireylerin kendi yetenek ve becerilerini kullanarak topluma katkıda bulunmaları, hem kişisel tatmin hem de toplumsal ilerleme açısından değerlidir. Kendi içimizdeki potansiyeli keşfetmek ve bunu toplum yararına kullanmak, sürdürülebilir bir gelecek için şarttır. Böyle bir yaklaşım, toplumun her bir ferdi tarafından benimsendiğinde, daha adil ve dengeli bir dünya inşa etme yolunda önemli bir adım olacaktır.

 

Kaynakça:

1. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
2. A Century of Pulmonary Hemodynamics
3. Primary Pulmonary Hypertension - 1955
4. ROMBERG, E.: Ueber Sklerose der Lungenarterien.- Deutsches Archiv Für Klinische Medizin. v.48.1891
5. A tribute: Abel Ayerza and pulmonary hypertension | European Respiratory Society 
6. Makaleyi okurken karşılaştığınız bilemediğiniz tıbbi bilgiler için lütfen sizin için hazırladığımız Pulmoner Hipertansiyonda Yer Alan Aktörler bölümümüzü inceleyiniz.
7. 2015 ESC/ERS Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Kılavuzu
8. The changing face of pulmonary hypertension diagnosis: a historical perspective on the influence of diagnostics and biomarkers - Jenny L. Hewes, Ji Young Lee, Karen A. Fagan, Natalie N. Bauer, 2020
9. Pulmonary Hypertension - John H. Newman - 2005 - American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
10. Thin Air, Thick Vessels: Historical and Current Perspectives on Hypoxic Pulmonary Hypertension
11. The Origin of Echocardiography - PMC
12. André F. cournand: Father of clinical cardiopulmonary physiology
13. Cournand and Richards: Pioneers in cardiopulmonary physiology - Hektoen International
14. 60th Anniversary of Cardiac Surgery Celebrated at NewYork-Presbyterian/Columbia University Medical Center | NYP
15. History of Right Heart Catheterization: 100 Years of Experimentation and Methodology Development
16. The History of the Bellevue Hospital Chest Service (1903–2015)
17. Cardiac catheterization | Benefits, Risks & Procedure | Britannica
18. Victor Eisenmenger (1864–1932): The man behind the syndrome - Martin Duke
19. The evolution of Eisenmenger's eponymic enshrinement - American Journal of Cardiology
20. Primary pulmonary arterial hypertension: A look back - Alfred P Fishman - 2004 - ScienceDirect
21. The-PHA-Story-A-Detailed-History-1987-1999
22. Cardiac Cath Labs: Their Origins and Their Future - ScienceDirect
23. Pulmonary Hypertension - PMC
24. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 1 (MÖ. - 1891)
25. The Slow Evolution of Blood Pressure Monitoring - PMC.
26. Pulmonary Hypertension: Revisiting the Historical Facts
27. The Electrocardiogram at 100 Years: History and Future | Circulation
28. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1924 - NobelPrize.org
29. La Tensión arterial en la Tuberculosis Pulmonar - Tesis doctoral de Camilo M. Marty - 1909
30. Syphilis, Sex and Psychiatry, 1789–1925: Part 2 - Robert M Kaplan, 2010
31. The First Catheterization - The Hospitalist
32. Werner Forssmann - Wikipedia
33. Werner Forssmann: A Pioneer of Cardiology - ScienceDirect
34. Fritz Bleichröder (1875-1938) -  second.wiki
35. (PDF) Clinicians as effective researchers
36. Physiologisch-chirurgische Beobachtungen bei Cholera-Kranken -.JF Dieffenbach
37. Johann Friedrich Dieffenbach
38. Werner Forssmann and the dangerous Self Experiment of Cardiac Catheterization | SciHi Blog
39. Hipertensión pulmonar. Regreso al futuro | Revista Española de Cardiología
40. Plućna hipertenzija — Википедија
41. Klob J. Endarteriitis pulmonalis deformans. Wochenblatt der Zeitschrift der kk Gesellschaft der Aerzte Wien. 1865
42. The Pathology of Hypertensive Pulmonary Vascular Disease | Circulation
43. Diagnosis and management of pulmonary hypertension over the past 100 years
44. Thin Air, Thick Vessels: Historical and Current Perspectives on Hypoxic Pulmonary Hypertension - PMC
45. SIMS Deltec, Inc (bioprocessonline.com)
46. Historical perspective on heart function: the Frank–Starling Law - PMC
47. Primary pulmonary hypertension: I. Clinical and hemodynamic study - ScienceDirect
48. Federación Argentina De Cardiología - Sus Orígenes Como Especialidad
49. PULMONARY HYPERTENSION - PMC
50. British Cardiology in the 20th Century - 2000
51. Schistosomiasis - Wikipedi
52. (PDF) Schistosomiasis-associated pulmonary arterial hypertension: A systematic review
53. Şistozomiyaz (Üriner)
54. History of schistosomiasis (bilharziasis) in humans: from Egyptian medical papyri to molecular biology on mummies - PMC
55. Schistosoma haematobium - Wikipedia
56. Jean-Paul Richalet - The invention of hypoxia -2021
57. Prostaglandin | Definition, Function, Synthesis, & Facts | Britannica
58. Prostaglandins: What It Is, Function & Side Effects
59. Denis Jourdanet (1815–1892) and the Early Recognition of the Role of Hypoxia at High Altitude
60. Acetylcholine | Definition, Function, & Facts | Britannica
61. Genetics of primary pulmonary hypertension - ScienceDirect
62. The Pulmonary Circulation of Some Domestic Animals at High Altitude:
63. The Effect Of Acetylcholine On The Human Pulmonary Circulatıon Under Normal And Hypoxic Conditions - Pmct
64. Pulmonary Hypertension by the Method of Paul Wood - ScienceDirect
65. Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Tied to Natalie Cole's Death
66. The Eisenmenger Syndrome - Paul Wood
67. High-altitude Pulmonary Hypertension: an Update on Disease Pathogenesis and Management
68. Pulmonary hypertension: Past, present and future - PMC - Robyn J. Barst - 2008
69. Historia del compromiso cutáneo de la esclerosis sistémica - 2013
70. Blalock–Thomas–Taussig shunt - Wikipedia
71. Dr. Gıyasettin ÇETİNTAŞ - Uzmanlık Tezi - 1991
72. The Origin of Echocardiography - PMC
73. A concise history of echocardiography: timeline, pioneers, and landmark publications 
74. Skin Information and Facts | National Geographic
75. The definition of pulmonary hypertension: history, practical implications and current controversies - PMC
76. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension | European Heart Journal | Oxford Academic
77. Swan, Ganz, and Their Catheter: Its Evolution Over the Past Half Century
78. Post-marketing withdrawal of anti-obesity medicinal products because of adverse drug reactions: a systematic review
79. Aminorex - Wikipedia
80. (PDF) Temporal trends in pulmonary arterial hypertension: Results from the COMPERA registry
81. Nüfus İstatistikleri Portalı
82. Aminorex to Fen/Phen | Circulation
83. Primary  Pulmonary  Hypertension - Report On A Who Meeting 1973
84. Surgical treatment for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: an historical perspective - PMC
85. Surgical Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Pulmonary Thromboendarterectomy - PMC
86. The History of Cardiopulmonary Bypass: Medical Advances - American College of Cardiology
87. Part I. The Development of the First Successful Heart-Lung Machine
88. The Transplantation and Replacement of Thoracic Organs: The Present Status - 1990
89. Aspirin - Wikipedia
90. Sir John Vane - PMC (nih.gov)
91. John R. Vane (1927–2004) | Nature
92. Sir John Robert Vane - The Lancet
93. Vücudumuzdaki Toplam Damar Uzunluğu Şok Ediyor! - Sözcü (sozcu.com.tr)
94. Drug-induced pulmonary arterial hypertension: a recent outbreak | European Respiratory Society (ersjournals.com)
95. Long-term safety of a new formulation of epoprostenol in pulmonary arterial hypertension | European Respiratory Society (ersjournals.com)
96. Sir John Vane 1927–2004 | European Heart Journal | Oxford Academic
97. John R. Vane (1927–2004) | Hypertension (ahajournals.org)
98. The Royal Society - Sir John Robert Vane - 2006
99. Sir John Vane | The Independent | The Independent
100. History of aspirin - Wikipedia
101. Role of prostacyclin in pulmonary hypertension - PMC (nih.gov)
102. Prostacyclin: An Inflammatory Paradox - PMC (nih.gov)
103. Epoprostenol - VikiProjeMed (mdwiki.org)
104. (PDF) The mechanistic basis for prostacyclin action in pulmonary hypertension (researchgate.net)
105. How has epoprostenol changed the outcome for patients with pulmonary arterial hypertension? - Barst - 2010 - International Journal of Clinical Practice - Wiley Online Library
106. Intravenous prostacyclin-analogue therapy in pulmonary arterial hypertension – A review of the past, present and future -2021
107. A Nobel Prize Winner Who Triggered a Revolution in Therapy | Advances in Pulmonary Hypertension (allenpress.com)
108. In the Pantheon of PH Research, Tim Higenbottam Sets the Pace | Advances in Pulmonary Hypertension (allenpress.com)
109. Organ transplantation - Wikipedia
110. The first successful combined heart–lung transplantation - The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery (jtcvs.org)
111. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study - PubMed (nih.gov)
112. Pulmonary Hypertension: Basic Science to Clinical Medicine | SpringerLink
113. Jacobs - Diagnostic strategy and long-term treatment outcoms in IPAH.pdf - (nvalt.nl) - 2014
114. Prostacyclin-induced acute pulmonary vasodilation in primary pulmonary hypertension. | Circulation (ahajournals.org) - 1982
115. Prostacyclin and Prostaglandin E1 for Severe Idiopathic Pulmonary Artery Hypertension - The Lancet - 1980
116. Nitric oxide discovery Nobel Prize winners | European Heart Journal | Oxford Academic (oup.com)
117. Unraveling the mystery of nitric oxide: Nobel prize winners Robert Furchgott, Louis Ignarro, and Ferid Murad | The Ukrainian Biochemical Journal (ukrbiochemjournal.org)
118. Nitrik Oksidin Kalp İşlevleri Üzerine Etkisi | Makale | Türkiye Klinikleri (turkiyeklinikleri.com)
119. El Nobel para el óxido nítrico. La injusta exclusión del Dr. Salvador Moncada | Revista Española de Cardiología -1999 (revespcardiol.org)
120. Alfred Nobel - Vikipedi (wikipedia.org)
121. Nitric oxide discovery Nobel Prize winners | European Heart Journal | Oxford Academic (oup.com)
122. Dünya Pulmoner Hi̇pertansi̇yon Gününün Tari̇hçesi̇ - 2024.04.27 (pahssc.org.tr)
123. Sarı Kantaron Pulmoner Hipertansiyona yol açabilir (pahssc.org.tr)
124. Bitkisel ürünler masum deği! Doğru ellerde üretilmeyen kanola yağı pulmoner hipertansiyona neden oluyor! (pahssc.org.tr)
125. Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Disease: History and Analysis of the Clinical Utility of the Relationship - PMC (nih.gov)
126. The International Conferences on Endothelin (endothelins.com)
127. Primary pulmonary hypertension: I. Clinical and hemodynamic study - ScienceDirect - 1951
128. Drug-induced pulmonary arterial hypertension: a primer for clinicians and scientists - PMC (nih.gov)
129. Fenfluramine - an overview | ScienceDirect Topics
130. Valvular Heart Disease Associated with Fenfluramine–Phentermine | New England Journal of Medicine (nejm.org)
131. Valvular Heart Disease Associated with Dexfenfluramine | New England Journal of Medicine (nejm.org)
132. Pulmonary hypertension and fenfluramine - PubMed (nih.gov)
133. Primary pulmonary hypertension and fenfluramine use. | Heart (bmj.com)
134. Drug-Induced PH: Causes, Treatment and Predictions - Pulmonary Hypertension Association (phassociation.org)
135. Appetite-Suppressant Drugs and the Risk of Primary Pulmonary Hypertension | New England Journal of Medicine (nejm.org)
136. Long-term weight control study. I (weeks 0 to 34). The enhancement of behavior modification, caloric restriction, and exercise by fenfluramine plus phentermine versus placebo - PubMed (nih.gov)
137. How Fen-Phen, A Diet 'Miracle,' Rose and Fell - The New York Times (nytimes.com)
138. Michael Weintraub Obituary (1939 - 2018) - Rochester, NY - Rochester Democrat And Chronicle (legacy.com)
139. FDA officer walked ethical line in promoting fen-phen (theledger.com)
140. Aminorex Patent - US3161650A - 2-amino-5-aryloxazoline products - Google Patents
141. DEA warns on Diet Pills (foxsanantonio.com)
142. Fen-Phen Doc Guilty of Web Prescriptions - ABC News (go.com)
143. After Fen-Phen - Newsweek
144. Attempting to lose weight - American Journal of Preventive Medicine (ajpmonline.org)
145. Fenfluramine Anorexients and Anesthesia - David E Oeser - 1996
146. THE NEW MIRACLE DRUG? | TIME
147. Endothelial cells in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension | European Respiratory Society (ersjournals.com)
148. Titck - Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu - VELETRI
149. NT-proBNP reflects right ventricular structure and function in pulmonary hypertension | European Respiratory Society (ersjournals.com)
150. (PDF) Biomarkers in Pulmonary Arterial Hypertension (researchgate.net)
151. CADD 5100 HF #K853584 510(k) Premarket Notification (fda.gov) - 1985
152. Ayşegül için gözyaşı
153. Epoprostenol (Veletri®, Caripul®): A Review of Its Use in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension | American Journal of Cardiovascular Drugs (springer.com)
154. Evaluation of a New Formulation of Epoprostenol Sodium in Japanese Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (EPITOME4) - PMC (nih.gov)
155. Genetic Aspects of Pulmonary Hypertension - Jane Morse (grantome.com)
156. The American Thoracic Society - Obituary - Jane Morse (thoracic.org)
157. Ailesel Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon Geninin Keşfi (BMPR2 Mutasyonu) - 2000 - Dr. Jane H. Morse (pahssc.org.tr)
158. Genetic aspect of pulmonary arterial hypertension (tandfonline.com)
159. The historical evolution of the six-minute walk test as a measure of functional exercise capacity: a narrative review - Ubuane - Journal of Xiangya Medicine (amegroups.org)
160. ATS Statement | Guidelines for the Six-Minute Walk Test | American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (atsjournals.org)
161. Bicycle Ergometer, Bouny’s, 1896 | PFT History (pftforum.com)
162. PH Gündem - 6. Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu (6. WSPH) (Dr. Ümit Yaşar Sinan, Dr. Murat Meriç Dr. Deniz Kaptan Özen) (tkd.org.tr)
163. Dünya 6. ph sempozyumu raporu - Niceproceedings.pdf (pahssc.org.tr)
164. Classification of Functional Capacity and Objective Assessment - Professional Heart Daily | American Heart Association
165. The Classification of Pulmonary Arterial Hypertension (medscape.org)
166. Bosentan - Erişkin - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (fda.gov)
167. Bosentan - Çocuk - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (fda.gov)
168. Pulmoner arteryel hipertansiyon tedavisine güncel yaklaşım ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Kliniği’nin deneyimi - Dr. Meral Kayıkçıoğlu, Dr. Hakan Kültürsay - 2009
169. Treprostinil - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (fda.gov)
170. Zeynep Ece ARDIÇ (1992 - 2006) (pahssc.org.tr)
171. 肺高血圧症患者会-PAHの会 (pha-japan.ne.jp)
172. Introducing the PH Association from Japan - a new associated member of PHA Europe
173. PAHSSc Dergi Nefes - Aralık 2021 - Sayı 2 - S24
174. Türk Eczacıları Birliği - Aktif Etkin Madde Listesi - 2019
175. 25 Kasım 2005 Tarihl, Türk Eczacılar Birliği Duyurusu (kocaelieo.org.tr)
176. Organ Bağışında Belçika Modeli Yasa Teklifi - TBMM - 2009
177. ‘Yetim hastalıklar’a tek çatı geliyor (medimagazin.com.tr)
178. Anjiyo - Vikipedi (wikipedia.org)
179. History of Coronary Balloon Angioplasty and Current Indications | Thoracic Key
180. Pulmoner tromboendarterektomi - Bedrettin Yıldızeli - Anadolu Kardiyoloji Dergisi - 2010
181. Delay in recognition of pulmonary arterial hypertension: factors identified from the REVEAL Registry - PubMed (nih.gov)
182. A Short Hstory of Blood Pressure Measurement - 1977
183. Die galvanometrische Registrirung des menschlichen Elektrokardiogramms, zugleich eine Beurtheilung der Anwendung des Capillar-Elektrometers in der Physiologie | Pflügers Archiv - European Journal of Physiology (springer.com)
184. Frengi - Vikipedi (wikipedia.org)
185. Primary pulmonary arterial hypertension - 2004 (core.ac.uk)
186. The first cardiac catheter - 2014 (jvascsurg.org)
187. Cournand and Richards: The Nobel Prize | Annals of the American Thoracic Society (atsjournals.org)
188. Henry Tidy - Ayerza's Disease, Silicosis, And Pulmonary Bilharziasis - 1949 - brmedj03680-0011.pdf (nih.gov)
189. Tolazoline (Priscoline) - Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs
190. Acetylcholine (Miochol) Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs
191. Echo and Narcissus - Wikipedia
192. Ultrasound - Wikipedia
193. 2024 - Pulmoner Hipertansiyon Tanı ve Tedavi Uzlaşı Raporu - TTD
194. Chronic Unilateral Pulmonary-Artery Thrombosis -1965 | 10.1056/NEJM196506102722302_Sci-hub (pismin.com)
195. Balloon Atrial Septostomy: History and Technique - PMC (nih.gov)
196. Creation of an atrial septal defect without thoracotomy. A palliative approach to complete transposition of the great arteries - 1966 - PubMed (nih.gov)
197. Atrial septostomy as palliative therapy for refractory primary pulmonary hypertension - 1983 - PubMed (nih.gov)
198. Life Magazine 27 May 1966
199. 2009 - Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension | European Respiratory Society - (ersjournals.com)
200. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension | European Respiratory Society (ersjournals.com)
201. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension | European Respiratory Society (ersjournals.com)
202. 2004 ESC Guidelines Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology | Vitor Garcez Clapp - Academia.edu
203. Aminorex and pulmonary hypertension. A review. - Hans Peter Gurtner - 1985 -Literature - CNGBdb
204. Anorexigen-Associated Pulmonary Arterial Hypertension and the Serotonin Hypothesis: A Story Worth Telling | Advances in Pulmonary Hypertension
205. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension - 2001
206. Beşinci Dünya Pulmoner Hipertansiyon Sempozyumu - 2014 - TKDA_42_50_1_4.pdf
207. Primary Pulmonary HypertensionA Pathologic Study of the Lung Vesselsin 156 Clinically Diagnosed Cases - WAGENVOORT - 1970
208. PAHSSc -11- von Euler, Hipoksi ile Pulmoner Hipertansiyon Arasındaki Nedensel İlişkiyi Tanımlandı
209. SIMS Deltec, Inc
210. Siklosporin - Vikipedi
211. Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
212. (PDF) Yedikule Organ Nakli Merkezinin erken dönem akciğer nakli sonuçları: Üç yıllık deneyimimiz Early period lung transplantation results of Yedikule Organ Transplantation Center: our three-year experience
213. Tam 21 yıldır bir çocuğun akciğerleri ile nefes alıyor! - Son Dakika Haberleri Milliyet
214. SABAH - 24/06/2004 - 300 bin Euro'luk akciğer nakli için 1 haftası kaldı
215. SABAH - 09/11/2004 - Akciğer nakli ile hayata döndü
216. Yeni Bir ‘Kalp’ İçin Kimse Yok Mu?
217. Oksijeni çantada - Takvim
218. Türk Göğüs Kalp Damar Cerrahisi Dergisi Yıl : 2011 Cilt : 19 Sayı : 3
219. Akciğer Transplantasyonu Tarihçesi - Dr. Gül Dabak, Dr. Ömer Şenbaklavacı - ASYOD - Güncel Göğüs Hastalıkları Serisi 2020; 8 (1): 7-19
220. Akciğer nakliyle yeniden doğdular - Yaşam Haberleri - 20.03.2009
221. SÜREYYAPAŞA'DA AKCİĞER NAKLİ - İstanbul Tabip Odası - Ağustos 24, 2010
222. Akciğer nakli bu kez başarılı oldu - Son Dakika Haberleri İnternet - 08.03.2009
223. Devlet hastanelerinde ilk akciğer nakli! - Son Dakika Haberler - 07.03.2009
224. Nakil akciğerle A gribini yendi - Yaşam Haberleri
225. Akciğer nakli ile ikinci hayat - Yaşam Haberleri Amaç bu şekilde hastaneden taburcu edilen hastaların sayısını artırmak
226. PAHSSc - Türkiye'nin Akciğer Nakli Tarihine Yolculuk
227. The first lung transplant in man (1963) and the first heart transplant in man (1964) - ScienceDirect
228. PAHSSc - Türkiye'de Akciğer Naklinin Tarihçesi

  

 Bölüm 1 - Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi (MÖ. - 1891)

 1- PAH Nedir? Ayrıntılı Bir Anlatımla

 PAH ÖZET

---

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / KASIM 2019
Önceki güncelleme: Kamil Hamidullah / EYLÜL 2024
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / KASIM 2024

---