PAH’IN TARİHÇESİ -19.11- HİGENBOTTAM, PAH TEDAVİSİNDE EPOPROSTENOLÜ İLK KEZ UYGULAYARAK DÜNYADA İLK PAH SPESİFİK TEDAVİYİ BAŞLATTI - 2024.11.17

PAH’ın Tarihçesi -19.11- Higenbottam, PAH Tedavisinde Epoprostenolü İlk Kez Uygulayarak Dünyada İlk PAH Spesifik Tedaviyi Başlattı

1984 Timothy J. Higenbottam

 

1984 yılında Timothy J. Higenbottam, 6 yıldan fazla bir süre boyunca ilerleyici dispne çeken, 27 yaşında primer pulmoner hipertansiyon (PPH) ve dengesiz angina pectoris (göğüs ağrısı) olan, "çok morarmış" ve neredeyse hiç ölçülemeyen kalp debisi bulunan genç bir kadını dünyada ilk kez epoprostenol ile tedavi ettiği günü dün gibi hatırlıyor. Hastada siyanoz, ciddi dispne nedeniyle yatağa bağımlılık ve inatçı, üretkensiz öksürük vardı. Ayakta durma ve yürüme gibi hafif eforlar bayılmaya yol açıyordu. Sağ kalp yetmezliğinden kaynaklanan periferik ödem gelişmişti. Bu kadın, 1980'lerin başında Cambridge, İngiltere'de bir hastanede akciğer nakli programındaydı. Yeterince hızlı bir şekilde bir donör bulunamayınca Higenbottam, o zamanlar periferik vasküler hastalık için araştırma ilacı olan prostasikline yöneldi. Kadın, deneysel amaçla PPH için uzun süreli prostasiklin kullanımına izin verdi ve tedavi başlatıldıktan kısa bir süre sonra dramatik bir iyileşme gösterdi. 

 ⁸

Not: O dönemde literatürü taradığımızda, kullanılan infüzyon pompası teknolojisinin Cardiff Palliator 1976 gibi cihazlara benzediğini tespit ettik. Ağırlığını ancak tahmin edebiliyoruz. Market veya parka gitmek bir yana, bu cihazla bir hastanın tuvalet ve banyo yapmasının zorluğunu bile hayal edemiyoruz.

Epoprostenol tedavisinden sonra pulmoner vasküler direnç azaldı ve egzersiz kapasitesi arttı. Başka bayılma atağı görülmedi ve periferik ödem ortadan kalktı. Dr. Higenbottam ve meslektaşı, prostasiklinin sürekli verilmesini sağlamak için bir subklaviyen hat aracılığıyla bir infüzyon pompası geliştirdi ve kadının ilerlemesini sonraki 13 ay boyunca izlediler. O noktada, diğer PPH hastalarının da prostasiklin ile benzer bir denemeyi hak ettiğine karar verdiler ve bu ilaçla yapılan öncü deneyimi rapor ederek araştırmacılara duyurdular. Bu çalışma, Dr. Higenbottam'ın PPH'yi araştıran önemli kişilerden biri olarak tanınmasını sağladı. Kadın, iki yıldan fazla bir süre sonra uygun bir organ bulunmasıyla akciğer nakli olmayı seçti. Bu öncü deneyim, prostasiklinin araştırmacı hekimler tarafından Amerika Birleşik Devletleri'nde ve daha sonraki denemelerde dünya çapında kullanılmasının yolunu açtı. ^3,4

Not: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), 1983 yılında Siklosporin'i (Sandimmun) organ naklinde kullanılan ilk immünsupresan ilaç olarak onayladı. O zamana kadar, doktorlar organ reddi problemini çözmekte başarılı olamamışlardı. Siklosporin, organ nakillerinde yeni bir dönemin başlangıcını simgeliyordu. ^5,6
 

Tabii, o zamanki teknoloji göz önüne alındığında, hastaya sürekli epoprostenol zerk eden pompanın ebatlarının çok da portatif olamayacağını ve günümüzdeki pil sistemlerinin o dönemlerde olmaması nedeniyle çok fazla mobilite sağlayamayacağını unutmamak gerekir. İlk infüzyon pompaları tamamen mekanikti ve AC gücüyle çalışan bir motorla çalıştırılıyordu. Bu pompalar büyük, ağırdı ve sınırlı işlevselliğe sahipti.  

1987'de Jones ve ekibi, epoprostenol tedavisi sonrası 1-25 ay içinde subjektif ve klinik iyileşmeler ve artmış egzersiz kapasitesi olan 10 IPAH hastasını bildirdi. Rubin ve ekibi de epoprostenol tedavisinden sonra hemodinamiklerde iyileşme bildirdi. Açık etiketli bir çalışmada, 12 ayda artmış kardiyak debi, azalmış pulmoner vasküler direnç ve prostanoidlerin başlanmasından sonraki 18 aya kadar sürdürülebilir egzersiz kapasitesi iyileşmesi gösterildi. Sonrasında 81 IPAH hastasını içeren önemli bir deneme yapıldı ve bu denemeden sonra FDA ve Avrupa sağlık otoriteleri IPAH tedavisi için epoprostenolü onayladı. ⁷

Pulmoner hipertansiyonda gözlemlenen faydalar ve Dr. Vane'in Wellcome Foundation'da Grup Araştırma ve Geliştirme Direktörü olarak görev yapması, Flolan'ın (epoprostenol) piyasaya sürülmesinin önünü açtı. İlacın piyasaya sürülmesinden sonra, daha uzun etkili analoglar (benzer yapılı ilaçlar) tanıtıldı, ancak yarı ömrü 2 saatten uzun olan bir bileşik henüz üretilememiştir ve bu, bu tür ajanların kullanımında hala aşılması gereken bir engel olarak kalmaktadır. ⁷

Bu sorun hakkında konuşan Dr. Vane, "Sorunun cevabı, prostasiklin molekülünün kararsız olmasıdır ve ona stabilite kazandırmak için ne yaparsanız yapın, pek fazla bir şey ekleyemezsiniz. Analoglar, prostaglandinin orijinal yapısına dayanmak zorunda olduğundan, nispeten kısa yarı ömre sahip olacaklardır," dedi. ⁷

Dr. Higenbottam, Kasım 2003'te Amerikan Pulmoner Hipertansiyon Derneği tarafından yayınlanan "Pulmoner Hipertansiyonda Gelişmeler (Advances in Pulmonary Hypertension)" dergisinin ikinci cildinin dördüncü sayısındaki röportajda, Wellcome Company'nin cömert desteğiyle bir hasta kohortu oluşturdu. Dr. Higenbottam, prostasiklinin daha geniş randomize kontrollü denemelerine yol açan gözlemsel çalışmalarını genişletti. Akciğer nakli tıbbının tanıtımını içeren kariyerinde, Dr. Higenbottam dünya çapında meslektaşları üzerinde derin bir etki bıraktı. Başarılarından bazıları şunlardır: ³

• PH'de inhaler nitrik oksidin faydalarının keşfi.
• PH'de iyileşmeyi değerlendirmek için invaziv olmayan bir teknik olarak 6 dakikalık yürüme testinin tanıtımı.
• Akciğer Nakli ve PH için Uluslararası Kılavuzların yazarlığı.
• Akciğer reddini teşhis etmek için transbronşiyal akciğer biyopsisinin tanıtımı.
• İnhaler cihazların geliştirilmesi ve inhaler ilaç teslimini optimize etmek için matematiksel modelleme ve solunum simülasyonunun uygulanması.

Birleşik Krallık'taki Astra Zeneca Ar-Ge'de Kıdemli Baş Bilim İnsanı ve Küresel Klinik Bilim Yardımcı Direktörü olarak görev yapan Dr. Higenbottam, prostasiklinin kullanımıyla ilgili daha fazla yaklaşım geliştirdi. "Prostasiklini, donör öldüğünde ve greft elde etmek için ameliyat olacakken akciğeri korumak için kullandık. Bu süreç, donör ve alıcının aynı hastanede ameliyat edilmesinden, iskemi süresini yaklaşık 2.5 saate kadar uzatmamıza olanak sağladı."

Nitrik oksidin etkinliğinin keşfi, Dr. Higenbottam'ın fizyoloji çalışmalarına dayanıyordu. "Nitrik oksidin pulmoner vasodilatör olduğunu gösterebildik. Daha sonra, ventilatör aracılığıyla kullanılmadan önce ambulatuvar hastalarda kullanılabilecek bir cihaz geliştirdik. Yeni teknik, hastalar her nefes aldığında nitrik oksit veren bir cihazı içeriyordu."

Yeni rolünde AstraZeneca'da, Dr. Higenbottam, akciğer hastalıklarına yönelik yeni yaklaşımlar geliştirdiğini paylaştı. "Misyonum, hastalığı etkileyen moleküller ve süreçler üzerinde çalışmak," dedi. "Pulmoner hipertansiyonda (PH) temel sorun, kronik olarak hasar görmüş akciğerlerin işlevini yeniden kazanması ve onarım sürecini hızlandırmaktır. Bu nedenle, büyüme faktörleri ve sinyalizasyon sistemlerine odaklanmak gerekiyor. Büyüme ve onarım, kronik akciğer hastalıklarının merkezi konularıdır. Mevcut tedaviler kan dolaşımını iyileştiriyor ancak daha ileri adımlar atmamız gerekiyor. Zarar görmüş damarları nasıl eski haline getirebileceğimizi sormalıyız," dedi.

Bosentan'ın tanıtımı önemli bir gelişme olmuştur. "Endotelin-1 antagonizması çok güçlü bir yaklaşımdır, çünkü bu, tüm PH türlerinde mevcut olan kalıcı bir anormalliği açıkça ele alır. Bosentan, oral olduğu için en iyisidir, ancak diğer ajanlarla aynı kategoride—sadece daha iyi."

"Gerçek işlev açısından düşünmemiz gerekiyor, sadece belirli bir eksiklik sonucu daralmış damarlar değil, damarların yapısını ve mimarisini normal hale getirmek. Önümüzdeki 5-10 yıl içinde bu tedaviye sahip olacağımıza inanıyorum. Anahtar, kan damarını ve havayolunu normale döndürmektir." ³

40 yıl önce, Timothy J. Higenbottam, 1984 yılında epoprostenolü kullanarak o zamana kadar tedavi edilemez görülen PAH'a ilk spesifik tedaviyi kazandırdı ve hastaların yaşamlarını değiştirdi.

Epoprostenolün 40. yılında, tüm hastalara nefes, yakınlarına tükenmeyen umutlar; PAH camiamıza ise nice keşifler ve başarılarla dolu yeni tedavi yolları diliyoruz.
Pulmoner Hipertansiyon ve Skleroderma Hasta Derneği 

Gelecek Konu: PAH’ın Tarihçesi -19.10- Rubin, Prostasiklinin İlk Klinik Çalışmasını Gerçekleştirdi 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. In the Pantheon of PH Research, Tim Higenbottam Sets the Pace | Advances in Pulmonary Hypertension
4. Jacobs - Diagnostic strategy and long-term treatment outcoms in IPAH.pdf
5. Siklosporin - Vikipedi
6. FDA - Sandimmun - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
7. A Nobel Prize Winner Who Triggered a Revolution in Therapy | Advances in Pulmonary Hypertension
8. Patient-Controlled Analgesia Syringe Pumps

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / KASIM 2024

Önceki Konu: PAH’ın Tarihçesi -19.10- Rubin, Prostasiklinin İlk Klinik Çalışmasını Gerçekleştirdi

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension #NadirHastalık #RareDisease