PAH’IN TARİHÇESİ -24.2- YILAN ZEHRİNDEN NEFESE, PAH TEDAVİSİNDE ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ (ERA) - 2024.12.03

PAH’ın Tarihçesi -24.2- Yılan Zehrinden Nefese, PAH Tedavisinde Endotelin Reseptör Antagonistleri (ERA) Yolağı

Endotelin Reseptör Antagonistleri (ERA)

Araştırmacılar, endotelinlerin yılan zehirindeki toksinlere benzer yapısal özelliklere sahip olduğunu keşfetti. Bu benzerlik, ağız yoluyla alınabilen endotelin reseptör antagonistleri (ERA'lar) geliştirmenin yolunu açtı. Bu tür antagonistlerin, yılan ısırıklarında zehire karşı etkili bir panzehir olarak kullanılabileceği öne sürülmüştür. ¹¹ 

Nereden nereye... 

İlk sentezlenen ERA ilaçlarından biri olan Bosentan, endotelinlerin aşırı salınımını hedefleyerek etkisini gösterdi. Yapılan çeşitli klinik çalışmalarda, özellikle Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (PAH) tedavisinde ERA'ların başarılı olduğu gözlendi. ¹¹

FDA'nın 20 Kasım 2001'de Bosentan'ı erişkin PAH hastalarının tedavisinde kullanılmak üzere kabul etmesiyle, PAH için onaylanan 2. ilaç oldu. O zamana kadar karmaşık infüzyon sistemleriyle tedavi edilen PAH hastalarına, kolayca kullanabilecekleri ilk oral (hap) tedavi seçeneğini sundu. 5 Eylül 2017'de ise Bosentan, pediatrik PAH hastaları için de onay alarak, çocuklarda PAH tedavisi için onaylanan ilk ilaç oldu. ^5,6 Bosentan, aynı zamanda ERA yolağının ilk tedavisi oldu.

Endotelinin keşfinden sonraki 30 yıl boyunca, endotelin reseptör antagonistleri (ERA) üzerine yapılan araştırmalar, terapötik alanları hızla genişletti. İlk çalışmalar, ERA'ların hipertansiyon tedavisindeki potansiyelini inceledi. Endotelinin vasküler tonusu düzenlemedeki rolü nedeniyle, ERA'lar kan basıncını düşürme özelliği sergiledi. ¹¹ Diğer bir deyişle, ERA tedavisi, endotelinin damar daraltıcı etkisini engelleyerek, PAH hastalarında akciğer damarlarındaki basıncı ve böylece kalbin üzerindeki yükü azaltmayı hedefler. Bu mekanizma, hastaların nefes darlığı ve yorgunluk gibi semptomlarını hafifletmeyi ve yaşam kalitelerini artırmayı amaçlamaktadır.

ERA tedavisinin geliştirilmesi, PAH tedavisinde önemli bir adım olmuştur. Bu tedavi, sadece damar içi ilaçlar değil, aynı zamanda ağız yoluyla alınabilen ilaç seçeneklerinin de mümkün olabileceğini göstermiştir. ERA tedavisinin başarısı, PAH alanındaki araştırmaları hızlandırmış ve bu sayede ağızdan alınabilen başka tedavi seçeneklerinin de geliştirilmesine olanak sağlamıştır.

Araştırmalar ilerledikçe, ERA'ların böbrek hastalıklarında da faydalı olabileceği ortaya çıktı. Endotelinin böbrek fonksiyonları üzerindeki etkileri göz önüne alındığında, ERA'ların böbrek hasarını azaltma potansiyeli olduğu görüldü. ¹¹

Bir diğer önemli alan ise antibiyotik direnci oldu. ERA'ların bazı antibiyotiklerin etkinliğini artırdığı ve direnç gelişimini azalttığı keşfedildi. Bu, ERA'ların antibiyotik tedavisinde adjuvan (yardımcı) olarak kullanılması fikrini gündeme getirdi. ¹¹

Belki de en çarpıcı keşif, ERA'ların kanser üzerindeki etkileri oldu. Endotelinin tümör büyümesi ve metastaz süreçlerindeki rolü nedeniyle, ERA'lar kansere karşı yeni bir terapötik (tedavi amaçlı) hedef olarak öne çıktı. ERA'lar, tümör anjiyogenezini (yeni damar oluşumunu) baskılayarak ve metastaz olasılığını azaltarak, kanser tedavisinde umut verici bir yaklaşım sundu. ¹¹

Bu geniş terapötik potansiyel, ilaç geliştirme süreçlerini hızlandırarak farklı ERA bileşenlerinin sentezlenmesine yol açtı. ERA'lar, hipertansiyon, böbrek hastalıkları ve kanser gibi birçok hastalığın tedavisinde kullanılmakta ve yeni terapötik uygulamalar için araştırmalar sürdürülmektedir. Bu terapötik potansiyel, ilaç geliştirme çalışmalarını önemli ölçüde hızlandırmıştır. ¹¹

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız.  

Endotelyal disfonksiyon (endotel işlev bozukluğu) kavramı, endotelin keşfinden önceki çalışmalara dayanmaktadır. İlk kez 1980'lerde, atardamarların normal fonksiyonunun bozulmasının, çeşitli hastalıkların patogenezinde (gelişiminde ve ilerlemesinde) rol oynadığı gözlemlenmiştir.

Bu konudaki belki de ilk tespit, 1980'de Furchgott tarafından yapılan bir çalışma olabilir. Furchgott, ilaçların kan damarları üzerindeki etkisi üzerine yaptığı çalışmalarda çelişkili sonuçlar bulmuş ve asetilkolinin ancak endotel (damar iç yüzeyi) sağlam olduğunda kan damarlarını genişlettiğini göstermiştir. 

1983'te, Robert F. Furchgott, damar düz kas hücrelerinin gevşemesinin endotel kaynaklı bir faktör tarafından aracılık edildiğini keşfetti. Bu faktör, daha sonra nitrik oksit (NO) olarak tanımlandı. Bu keşif, endotel hücrelerinin sadece bir bariyer olmadığını, aynı zamanda damar tonusunu düzenleyen önemli bir rol oynadığını gösterdi.

1987'de, Endotelin-1 (ET-1), Japonya'daki Masaki Grubu grubu tarafından keşfedildi. ET-1, damar düz kas hücrelerini kasarak damarları daraltıcı bir etki gösteren, oldukça güçlü bir vazokonstriktör peptit olarak tanımlandı. Bu keşif, endotelyal fonksiyonun anlaşılması ve hastalıklarla ilişkilendirilmesi açısından önemli bir dönüm noktası oldu.

1990'larda, endotelyal disfonksiyonun hipertansiyon, ateroskleroz, diyabet, obezite ve diğer kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili olduğu gösterildi. Bu hastalıklarda, nitrik oksit üretiminin azalması ve endotelin salınımının artması gibi endotelyal anormallikler gözlemlendi.

2000'lerde, endotelyal disfonksiyonun sadece kardiyovasküler hastalıklarla sınırlı olmadığı, aynı zamanda böbrek hastalıkları, pulmoner hipertansiyon, kanser ve otoimmün hastalıklar gibi diğer birçok rahatsızlıkla da ilişkili olduğu anlaşıldı.

Bu tarihsel süreç, endotelyal disfonksiyonun tanımlanmasına, mekanizmalarının aydınlatılmasına ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) gibi yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine öncülük etti. Günümüzde, endotelyal disfonksiyon birçok hastalığın patogenezinde kilit rol oynamaktadır ve tedaviler bu mekanizmaları hedef almaktadır.

Not: 1980'lerden önce, endotel tabakası sadece damar içindeki kanın dışarı sızmasını engelleyen bir bariyer olarak görülüyordu. Ancak daha sonra, endotel hücrelerinin damar içerisindeki birçok süreci tek başına yönettiği anlaşıldı. Bu keşif, pulmoner arteriyel hipertansiyonun (PAH) etiyolojisinde yeni bir bakış açısına yol açtı. Disfonksiyonel endotel hücreleri, vasküler yeniden şekillenme ve vazokonstrüksiyon süreçlerini etkileyerek PAH'ın başlangıcında ve ilerlemesinde önemli rol oynar. Bu anlayış, endotel hedefli tedavilerin PAH tedavisinde etkili olabileceğini gösterdi ve tedavi stratejilerinin bu yönde evrilmesini sağladı. ⁴

Sonuç olarak, endotel tabakasının basit bir bariyer olmadığı, damar fonksiyonlarını düzenleyen aktif bir rol oynadığının keşfi, PAH'ın anlaşılmasında ve tedavi yaklaşımlarında önemli bir dönüm noktası olmuştur. Endotel hedefli tedaviler, PAH'ın ilerlemesini önlemede etkili olacaktır. 

PAH'ın bir sonraki aşaması, hastalığın gelişimini neyin tetiklediğini ve başlattığını belirlemek olacaktır. 

Not: Tedaviler hakkında daha fazla bilgi için tıklayınız. 

Türkiye'de İlk Bosentan

2004 yılı, Türkiye'de PAH tedavisi açısından önemli gelişmelere sahne oldu. Bu dönemde, ülkemizde Bosentan tedavisini ilk kullanan hasta, seçkin bir aileden gelen Zeynep Ece Ardıç (1992-2006) oldu. Yargıtay eski Cumhuriyet Başsavcısı Sabih Kanadoğlu'nun (1938-2023) torunu olan Zeynep Ece, Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde görevli doktor ebeveynlerin kızıydı. Ailenin sahip olduğu imkanlar, bu yenilikçi tedaviye erken erişimi mümkün kılmıştı. ¹⁵

Aynı yıl Bosentan'ın üreticisi Actelion, Türkiye'de PAH’a sahip çıkarak faaliyetlerine başladı. 3 Mayıs 2005 tarihinde Bosentan, Türkiye'de PAH tedavisi için ruhsatlandırılarak hastalığın tedavisinde ilk spesifik ilaç oldu. Sağlık Bakanlığı'nın onayları kademeli olarak geldi: Önce 2005'te idiyopatik ve sklerodermaya bağlı PAH'de, ardından 2008'de doğuştan kalp hastalıklarına bağlı PAH'de kullanım izni verildi. ¹⁴

Bu gelişmeler PAH tedavisinde yeni bir dönemin başlangıcını işaret ederken, ilk tedaviyi kullanan ailenin diğer hasta ve yakınlarıyla iletişimden uzak durması, deneyimlerinin paylaşılamamasına neden oldu.

Gelecek Konu: PAH’ın Tarihçesi -24.3- Actelion İlaç Ticaret Limited Şirketi Türkiye'de PAH'a Sahip Çıktı 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Disease: History and Analysis of the Clinical Utility of the Relationship - PMC
4. Endothelial cells in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension | European Respiratory Society
5. FDA - Bosentan Erişkin - 2001 - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
6. FDA - Bosentan Pediatrik - 2017 - Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations
7. Endothelial Function and Dysfunction | Circulation
8. Endothelin: 30 Years From Discovery to Therapy | Hypertension
9. Tomoh Masaki - ahajournals
10. The International Conferences on Endothelin
11. Endothelin | The International Conferences on Endothelin
12. (PDF) İnsan Hastalıklarında Endotel Fonksiyon ve Disfonksiyonunun Moleküler Mekanizmaları Molecular Mechanisms of Endothelial Function and Dysfunction in Human Diseases
13. Türk İlaç Rehberi - TRACLEER 125 mg 56 film tablet Kısa Ürün Bilgisi PDF Dosyası
14. Pulmoner arteryel hipertansiyon tedavisine güncel yaklaşım ve Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji Kliniği’nin deneyimi - Dr. Meral Kayıkçıoğlu, Dr. Hakan Kültürsay - 2009
15. Haber -3 - Milyonda bir görülen hastalık onu buldu ! | Güncel - 14.10.2006

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / ARALIK 2024

Önceki Konu: PAH’ın Tarihçesi -24.1- Masaki (Bosentan'ın Babası), Endotelin'in Keşfi ve Endotel Disfonksiyonunun Tanımlanması - Masaki Grubu

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension #NadirHastalık #RareDisease