PAH’IN TARİHÇESİ -26.2- WEİNTRAUB, FDA YENİ İLAÇ ONAY BÖLÜMÜ YÖNETİCİSİ VE FEN-PHEN KOMBİNASYONUNUN BABASI - 2025.01.01

PAH’ın Tarihçesi -26.2- Weintraub, FDA İlaç Değerlendirme Ofis Direktörü ve Fen-Phen Kombinasyonunun Babası

Dr. Michael Weintraub (1939-2018)

Fenfluramine ve phentermine, FDA tarafından ayrı ayrı onaylanmış obezite tedavisinde kullanılan iştah kesici ilaçlardır. Fenfluramine ile ilişkili en yaygın yan etkilerden biri uyuşukluk hissiyken, phentermine ise bir uyarıcı olup uykusuzluğa neden olabiliyordu. Ayrıca, her iki ilaç da mide bulantısı gibi diğer kullanımı zorlaştırıcı başka yan etkilere sahipti. Bu anorektik (iştah baskılayıcı) ilaçlar tek başlarına etkili olmadıkları için geniş bir pazar bulamadılar. 1979 yılında, Rochester Üniversitesi'nde klinik farmakoloji profesörü olan Weintraub, 1992 yılında FDA İlaç Değerlendirme ve Araştırma Merkezi, 5. İlaç Değerlendirme Ofisi Direktörü olarak seçilene kadar üniversitedeki görevini sürdürdü. 1980'lerin sonlarında phentermin ve fenfluramin ilaçlarının birlikte kullanılmasını önerdi. ^3,4,5 Bu kombinasyonun düşük dozlarda kullanıldığında, yan etkileri azaltırken daha etkili ve kalıcı kilo kaybı sağlayabileceğini ileri sürdü.

Michael Weintraub ve ekibi, 1992'de yayımlanan yedi serilik "Uzun vadeli kilo kontrol çalışması. I(-VII) (0-34 haftalar). Fenfluramin ve Phenterminin davranış değişikliği, kalori kısıtlaması ve egzersiz üzerindeki etkisinin plasebo ile karşılaştırılması (Long-term weight control study. I(-VII) (weeks 0 to 34). The enhancement of behavior modification, caloric restriction, and exercise by fenfluramine plus phentermine versus placebo) başlıklı makalelerinde hipotezlerini 121 obez hastayı içeren dört yıllık bir çalışma ile test ettiler. ⁶ Hastaların üçte ikisi kadındı ve başlangıçtaki ortalama ağırlıkları yaklaşık 91 kilogram (200 pound) idi. Çalışma boyunca, hastalar dönüşümlü olarak fen-phen veya plasebo hapları aldılar. Plasebo aldıklarında iştahları arttı ve kilo aldılar, ancak fen-phen aldıklarında iştahları azaldı ve kilo verdiler. Çalışmanın sonunda hastalar ortalama olarak yaklaşık 14 kilogram (30 pound) kaybetmişti. Dr. Weintraub, yan etkileri araştırdı ancak ilaçların güvenli olduğunu varsaydı. ³   Weintraub ve ekibi, fen/phen kombinasyonunu kullanan hastaların birkaç ay içinde ortalama 30 kilo verdiklerini, buna karşılık plasebo alan ve sıkı bir diyet ve egzersiz programı uygulayanların bu sonuca ulaşamadıklarını gösteren bir dizi çalışma yayımlayarak, fen/phen'in şaşırtıcı derecede etkili bir iştah bastırıcı olduğunu ortaya koydular. ⁷


FDA, obezite tedavisinde fenfluramin ve fentermin ilaçlarının birlikte kullanımına hiçbir zaman onay vermemişti. Weintraub, Rochester Üniversitesi'nde obezite araştırmacısı olarak çalışırken, iki ilacın kombinasyonunu "endikasyon dışı" (off-label) olarak kullanmanın yolunu buldu. Endikasyon dışı kullanım, doktorların bir ilacı FDA'nın onayladığı amaçlar dışında farklı tedaviler için yazabilmesi anlamına gelir. ⁸

FDA her iki ilacın da kısa süreli kullanılmasını önerirken, Weintraub bu ilaç kombinasyonunun uzun süre kullanılması gerektiğini savundu. ⁸ Weintraub'un bu görüşünün temelinde, obezitenin diyabet ve hipertansiyon gibi kronik bir hastalık olarak görülmesi ve hastaların ömür boyu ilaç tedavisi alması gerektiği düşüncesi yatıyordu. ³

Fen-phen vakası, tıp dünyası için önemli bir ders niteliğindedir. Bu ilaç kombinasyonu, obezite tedavisinde mucizevi bir çözüm olarak sunulmuş ve sadece 121 hastayı kapsayan tek bir çalışmanın sonuçlarına dayanarak yaygınlaşmıştı. ³ Weintraub'un çalışmalarının geniş yankı uyandırması ve yoğun reklam kampanyaları, halk arasında "Fen-Phen" adıyla bilinen bu kombinasyonun ülke genelinde popüler hale gelmesine yol açtı. ⁸  Özellikle ticari diyet kliniklerinde yaygın olarak kullanılan bu ilaçların reçete sayısı 1996'da 18 milyonu aştıı. ^9,10

Dikkat çekici olan, bu ilaçların çoğunlukla obez olmayan ve sadece 9-14 kilo fazlası olan kadınlara yazılmasıydı. ¹¹ Daha da endişe verici olan, 1981'de fenfluramin ve türevlerinin ¹⁴, 1993'te ise phentermin ^12,13 gibi iştah kesicilerin tek başına kullanımında bile pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmişken, bu uyarı işaretlerine yeterince önem verilmemesiydi.

Bu olay, günümüzdeki ilaç güvenliği değerlendirme yöntemlerinin sınırlarını gözler önüne sermiştir. Bazı doktorlar, sağlık sigortası kısıtlamalarından kurtularak hızlı bir nakit akışı sağlama arzusuyla hareket etmiş ve neredeyse her şeyi denemeye razı olan umutsuz hastaları cezbetmiştir. ³

Yaşananlar, aynı zamanda ABD Gıda ve İlaç Dairesi'nin (FDA), diyet ürünleri ve reçetesiz (OTC; Over-the-Counter) ilaçlar için onaylama standartlarının yanı sıra, ilaçların piyasaya sürüldükten sonraki izleme süreçlerindeki yetersizlikleri de ortaya koymuştur. ³

Bu hikaye, ilaç endüstrisinin, doktorların ve düzenleyici kurumların kar odaklı yaklaşımlarını ve ilaç güvenliği konusundaki eksikliklerini vurgulamaktadır. Obezite tedavisindeki mucize arayışları, ciddi sağlık sorunlarına yol açmış ve büyük bir insani krizin yaşanmasına neden olmuştu. ³

FDA yöneticisi Michael Weintraub'un etik dışı faaliyetleri, 1999 yılında Philadelphia Inquirer ve Wall Street Journal gazetelerinde olduğu gibi basın organlarında yer bulmaya başladı. Weintraub, FDA'deki beş yıllık görevinden 1998'de emekli oldu. Ancak emekliliğinden önce, 1994'te Florida'da Advantage Weight Control adlı diyet merkezi zincirini kuran avukat John Trevena'ya 1995 yılından itibaren fen-phen konusunda kapsamlı danışmanlık yaptı. Weintraub, resmi konumunu kullanarak Trevena'nın işini geliştirmesine yardımcı oldu. Trevena'ya fen-phen’i destekleyen doktorların isimlerini önermekle kalmadı, aynı zamanda düzenleyici kurul Florida Tıp Kurulu'na fen-phen’i yasaklamamaları için kombinasyon lehine olumlu görüş verdi ve müşteri görüşmelerine katıldı. Klinik, "Weintraub Protokolü" adı altında hizmet verdi ve FDA antetli kağıtlar kullanıldı. ^8,15,16

Trevena'nın iş ilişkilerinin etik boyutunu sorgulamasına rağmen, Weintraub FDA'daki üst düzey pozisyonunu kullanarak yaptığı danışmanlık faaliyetlerini meşru göstermeye çalıştı. ^15,16

Bu faaliyetleri nedeniyle FDA tarafından herhangi bir soruşturmaya tabi tutulmayan Weintraub, The Inquirer gazetesine verdiği demeçte, yaptığı eylemlerin etik dışı bir yanı olmadığını ve fen-phen hakkında bilgi isteyen diğer kişilere verdiği destekten farklı bir şey yapmadığını savundu. Ancak Pennsylvania Üniversitesi Biyoetik Merkezi Direktörü ve tıp etikçisi Arthur Caplan, Weintraub'un bu davranışlarını "son derece kötü" olarak değerlendirdi. Caplan’a göre, bir düzenleyici kurum yetkilisinin böyle bir durumda yer alması uygun değildi. ⁸ Weintraub’un FDA’da çalışırken ilaç endüstrisine danışmanlık yapması ve fen-phen ile ilgili ticari girişimlerde bulunması, etik açıdan ciddi tartışmalara yol açtı.

Chicago Üniversitesi farmakologlarından Lewis Seiden, FDA danışma komitesine verdiği ifadede, "Prosedürler oldukça gevşekti, bunu en hafif şekilde ifade ediyorum," diyerek süreci eleştirmiştir. Seiden ve diğer bilim insanları, Redux ve daha eski bir ilaç olan fenfluraminin, farelerden babunlara kadar laboratuvar hayvanlarında ciddi beyin hasarına neden olduğuna dair kanıtların FDA tarafından göz ardı edildiğini iddia ediyor. İlaçlar kesildiğinde, serotonin seviyeleri hızla düşer ve haftalarca düşük kalır. Bu etki, eğlence amaçlı kullanılan Ecstasy'nin etkilerine benzer şekilde, beyin hücrelerinin ölmesine (nörotoksisite) yol açıyordu. ⁷ 

Johns Hopkins Üniversitesi'nden Dr. Mark Molliver'e göre, Redux'un aşırı dozda alınması, serotonin üreten nöronların şişmesine, küçülmesine ve sonunda ölmesine neden olur. Bazı hücreler yeniden oluşsa da, genellikle deforme olmuşlardır. Üstelik, aşırı doz için büyük miktarlara gerek yoktu; kilo kaybı için gereken dozun sadece iki katı bile bu hasara yol açabiliyordu. Bu da, hastaların yanlışlıkla iki hap almasının bile ciddi sonuçlar doğurabileceği anlamına geliyordu. ⁷ 

Redux’un ciddi sağlık riskleri, özellikle primer pulmoner hipertansiyon (PPH) tehlikesiyle birleşince, FDA danışma komitesi ilacı bir yıl önceki ilk toplantıda güvenlik gerekçesiyle reddetti. Karar, 5'e karşı 3 oyla alındı. Ancak toplantıdan birkaç saat sonra, FDA yetkilisi Dr. James Bilstad, bazı üyeler ayrıldıktan sonra konuyu tekrar gündeme taşıdı. Çoğunluk sağlanamadığı için nihai bir karar alınamadı ve iki ay sonraya, Kasım ayına yeni bir toplantı planlandı.

Kasım ayında düzenlenen toplantı, nörobilim konferansıyla aynı tarihe denk getirildi. Bu durum, Redux’a karşı olan bazı üyelerin toplantıya katılmasını engelledi. Aynı zamanda, Interneuron şirketinin yönetim kurulundan Alexander Haig’in katılımıyla yoğun bir lobi faaliyeti yürütmesi, sürecin tarafsızlığına yönelik eleştirilere yol açtı. Neticede, Redux bir oy farkıyla onaylanarak tartışmalı bir şekilde piyasaya sürüldü. ⁷

Bir yanda, bir avuç bilim insanı ölümcül ve gizemli PAH hastalığından insanları kurtarmak ve korumak için çalışırken, diğer yanda, para kazanma hırsıyla gözleri bürünmüş bazı girişimciler, insanların bu ölümcül hastalığa yakalanma riskini görmezden gelerek kazanç peşindeydi.

Serotonin benzeri ilaçlar, ergotamin ve metisergid gibi, kalp kapak hastalıklarına neden olabilmektedir. Fenfluramin-fentermin (fen-phen) kombinasyonunu kullanan hastalarda alışılmadık kalp kapak hastalıkları rapor edilmeye başlandı. Fen-Phen'den etkilenen hastalar, düzenli klinik kontroller sırasında keşfedilmiştir. Fen-phen kullanımının kalp kapakçığı hastalıklarıyla ilişkisi, doktorların birbirleriyle yaptıkları iletişim sayesinde anlaşılmıştır. Bu konudaki ilk rapor, Mayo Clinic tarafından yapılmış ve 1997 yılında yayınlanmıştır. ⁹

Connolly ve ekibi, fen/phen (fenfluramın ve fenflüraminin) kombinasyonunun sol kalp kapakçık lezyonlarına neden olduğunu bildirdi. Bu kombinasyonun yüksek seviyelerde serotoninin (5-HT) kan dolaşımında kalmasına ve sol kalbe ulaşmasına yol açtığı düşünüldü. ¹¹

Aslında 1924 yılında Fritz Eichholtz (1889-1967) ve Ernest Basil Verney (1894-1967) tarafından yapılan bir çalışma, akciğerlerin kandaki serotonini temizleme işlevine katıldığını ortaya koymuştu. 1953'te John Henry Gaddum (1900-1965) ve ekibi, akciğerler devrede olmadığında kandaki yüksek serotonin seviyelerinin böbreklere yoğun renal vazokonstriksiyon yoluyla zarar verebileceğini gösterdi. 1967'de Duncan P. Thomas ve John Robert Vane (1927-2004), akciğerlerin tek bir dolaşımda kandaki serotoninin %98'ini temizlediğini kanıtladı. Fen/phen kombinasyonu, normalde akciğerler tarafından temizlenmesi gereken yüksek seviyedeki serotoninin kan dolaşımında kalmasına neden olabilir. Bu durum, serotoninin sol kalbe ulaşmasına ve kapakçık hasarına yol açabilir. Araştırmalar, akciğerlerin serotonini yeterince temizleyememesinin olası bir neden olabileceğini gösteriyor. ¹¹

1970'lerde, serotonin dahil çeşitli aminlerin akciğerler tarafından nasıl işlendiği sistematik olarak incelenmeye başlandı. 1980'lerde, Linda S. Angevine ve Harihara M. Mehendale (1942-2022) ile Tomoaki Morita ve Harihara M. Mehendale tarafından yapılan deneyler, izole tavşan akciğerindeki serotonin alımının ve metabolizmasının, iştah bastırıcı klorfentermin tarafından ciddi şekilde bozulabileceğini gösterdi. Klorfentermin, kimyasal olarak fentermin'e yakın bir bileşik olup etki mekanizması benzerdi. ¹¹ 

Bu raporda örneğinı; ¹⁰  

• Mayıs 1996: Mayo Clinic'te hastalardan biri mitral kapak onarımı geçirmiştir. Kapakçıkta ergotamin kaynaklı hasara benzer parlak beyaz bir görünüm vardı, ancak hasta ergotamin (migren ataklarını tedavi etmek için kullanılan bir ilaç) kullanmamıştı.
• Temmuz 1996: Aynı hastada, ciddi triküspit yetersizliği nedeniyle değerlendirildi. Triküspit kapak yapraklarının kalınlaştığı görüldü. Hasta, mitral kapak ameliyatından bir ay öncesine kadar 25 ay boyunca fen-phen kullanmıştı.
• Ocak 1997: Başka bir hastada, pulmoner hipertansiyon ve kalınlaşmış aort kapak yaprakları ile değerlendirildi. Hasta, bir yıl boyunca fen-phen kullanmıştı. MeritCare Tıp Merkezi'nden bir doktor, 12 hastada fen-phen kullanımına bağlı valvüler kalp hastalığı olduğunu tespit etti ve bu hastaların ekokardiyogramları Mayo Clinic'e gönderildi.
• Mart 1997: Bir başka hastada, mitral kapak onarımından sonra aort yetersizliği ve pulmoner hipertansiyon ile değerlendirildi. Fen-phen kullanımı ameliyat öncesinde 12 ay boyunca devam etmişti.
• Nisan 1997: Bir başka hastada, altı aylık fen-phen kullanımından sonra dispne şikayetiyle değerlendirildi ve çoklu valvüler kalp hastalığı ve pulmoner hipertansiyon tespit edildi.

Büyükbaba Fishman'a göre, anorektik ilaçlar nedeniyle oluşan pulmoner vasküler toksisitenin iki farklı nedeni var: İlki, aminoreks veya fenfluramin gibi ilaçların kullanımıyla bazı kişilerde kalıcı olarak akciğer damarlarında vazokonstriksiyon ve tıkanıklık oluşturabilir. İkincisi, akciğerlerin bu ilaçları temizleme yeteneğinin azalmasıyla, zararlı maddelerin, seretonin gibi dolaşımda yüksek konsantrasyonlara ulaşarak sol kalp kapakçıklarına zarar vermesine neden olabilir. Yeni iştah kesici ilaçlar, beyne odaklanarak iştahı azaltabilen ve istenmeyen sistemik yan etkilere neden olmayan şekilde çalışmadıkça, her zaman toksik yan etki riski taşır. Bu nedenle, güvenli ve etkili kilo kontrolü ilaçları geliştirilene kadar, çoğu kilo sorunu yaşayan kişi için diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı değişiklikleri daha sağlıklı bir yaklaşım gibi görünmektedir. ¹¹ 

Atalarmızda şöyle nasihatlarda bulunmuş;

• "Eğer bir şey gerçek olamayacak kadar iyi görünüyorsa, muhtemelen öyledir."

  • Referans: Eski İngiliz atasözü

• "Bedava peynir sadece fare kapanında bulunur."

  • Referans: Rus atasözü

• "Bir iş çok kolay görünüyorsa, derinlerde bir şeyler yanlış olabilir."

  • Referans: Murphy’nin Kanunları

• "Her zaman bedavadan bir şey alma fikrinden kaçın, çünkü sonunda bedeli ağır olabilir."

  • Referans: Eski Çin atasözü

• "Her şeyin bir bedeli vardır."

  • Referans: Popüler atasözü, birden fazla kültürde kullanılır

Sonuç itibariyle, günümüzde bile PAH tanısı zor konulurken, o yıllarda her vakanın tespit edilemediği gözden kaçmamalıdır. Ayrıca, ilaç veya toksinle ilişkili PAH (D-PAH), idiyopatik veya kalıtsal PAH’a çok benzediğinden, durum kolayca tespit edilemeyebilir. Fen-phen kombinasyonunun kullanımı, ciddi kalp kapak hastalıkları ve pulmoner hipertansiyon ile ilişkilidir. Bu durum, ilacın uzun süreli kullanımı sonucu ortaya çıkabilir ve araştırmacılar raporlarında bu konuda dikkatli olunması gerektiğini belirterek yetkilileri uyarmaktadır. ¹⁰

Akılda kalıcı takma adı ve mucizevi kilo kaybı vaatlerine rağmen, "gerçek olamayacak kadar iyi hap" sloganıyla fen-phen, gerçekten de iyi olmasının imkansız olduğunu kanıtladı. ¹⁷

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Pondimin (fenfluramin) ve Redux (deksfenfluramin) kullanımına ilişkin çeşitli raporların gelmesi üzerine endişelenmeye başladı. Bu raporlar, ilaçların kalp kapakçığı problemlerine neden olabileceğine işaret ediyordu. FDA, durumu daha iyi değerlendirmek için beş kliniğe, bu ilaçları kullanan hastaların ekokardiyogram (kalbin içini gösteren sonografik görüntüler) testlerini yaptırmasını istedi. ¹⁸

291 hasta üzerinde yapılan testlerin 92'sinde kapak anormallikleri tespit edildi. Bu, yaklaşık üçte birlik bir orana tekabül ediyordu. Bu bulgular üzerine FDA, fenfluramin ve deksfenfluraminin "şu anda kabul edilemez bir risk oluşturduğu" sonucuna vardı. ¹⁸

15 Eylül 1997'de FDA, fenfluramin ve deksfenfluraminin üreticisi firmalardan bu ilaçların gönüllü olarak piyasadan çekilmesini talep etti. Ancak fentermin için böyle bir talepte bulunmadı. Wyeth-Ayerst şirketi, FDA'nın bu isteğine uyarak Pondimin (fenfluramin) ve Redux (deksfenfluramin) markalarını hemen piyasadan çekti. Ayrıca şirket, piyasadan çekilmeden önce bu ilaçları kullanan binlerce kişiye toplam 3,75 milyar dolar tazminat ödemeyi kabul etti. ⁹ Ancak bu, fen-phen ilaçlarının tamamen yok olduğu anlamına gelmiyordu. Bazı kişiler tarafından yasadışı yollarla satışı devam ettirildi. Örneğin, kendisini "fen-phen'in babası" olarak tanıtan Pietr Hitzig, 2001 yılında hiç görmediği hastalara internet üzerinden yasadışı fen-phen reçetesi yazmaktan suçlu bulundu. ¹⁹

Amerikalılar kilo verme ürün ve hizmetlerine yılda 33 milyar doların üzerinde para harcıyor. ²⁰ Buna karşılık, obezite nedeniyle her yıl yaklaşık 300.000 kişi hayatını kaybediyor. ²¹ Bu veriler, obezitenin her zaman cazip ve büyük bir pazar olarak kalacağını açıkça gösteriyor. Ancak bu durum, tüketicilerin çok daha dikkatli ve bilinçli olmasını zorunlu kılıyor.

Diğer tedavi alanlarında FDA oldukça sıkı bir süreç izlerken, kozmetik ve kilo verme gibi alanlarda aynı özeni göstermediği yaşanan olaylarla ortaya çıkıyor. Bu nedenle, tüketiciler sağlık ürünlerini seçerken güvenilirlik ve etkinlik kriterlerine daha fazla önem vermeli. Hem boşa harcanan paraların önüne geçmek hem de ciddi sağlık sorunlarından korunmak için bilinçli seçimler yapmak şart.

Diğer DPAH'a neden olabilen ilaçlarda şunlardır: 

Benfluorex, fenfluramin türevleri ile yapısal olarak benzer olup, 1976 yılında Fransa'da diyabet ve metabolik sendrom tedavisi için piyasaya sürülmüştür. Bir anoreksijen olarak pazarlanmadığı için uzun süre gözden kaçmayı başarmıştır. Ancak, 2009 yılında yayımlanan bir vaka serisi, benfluorexin olası kardiyotoksik etkilerine dair kanıtlar sağlamıştır. Benfluorex'in fenfluramin türevleri ile aynı aktif metaboliti paylaştığı göz önüne alındığında, pulmoner arter hipertansiyonu (PAH) tetiklemesi kuvvetle muhtemeldir. ²²

Amfetaminler, metamfetaminler ve kokain, fenfluramin ile farmakolojik benzerliklerinden dolayı PAH için risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. Yapılan araştırmalarda, uyarıcı maddelerin PAH gelişimini 10 kat, KTEPH gelişimini ise 8 kat artırdığını ortaya koymuştur. ²²

Mazindol, narkolepsi (gündüz aşırı uyku hali ve aniden kontrolsüz uyuma atakları ile karakterize edilen kronik bir uyku bozukluğu) ve obezite tedavisinde kullanılan amfetamin benzeri bir iştah kesici ve uyarıcı ajanıdır. Yakın zamanda, mazindol alımıyla ilişkili kısmen geri dönüşümlü PAH vakası bildirilmiştir. Ancak, mazindol ile tedavi edilen hastalarda büyük bir PAH vakası serisi bildirilmemiştir. Mekanizması nedeniyle, mazindol ile tedavi edilen hastalara periyodik kardiyovasküler muayeneler sunulmalıdır. ²²

Dasatinib, Tirozin kinaz inhibitörleri (TKI), bir lösemi tedavi ilacı olup, imatinibe dirençli vakalarda etkili olmuştur. Ancak, dasatinib'in kullanımı bazı hastalarda pulmoner arteriyel hipertansiyona (PAH) neden olabilmektedir. Fransız PAH Ağı'ndan bildirilen dokuz vakalık bir seri, bu durumun özellikle kadın hastalarda ortaya çıktığını göstermektedir. Dasatinib tedavisine başlandıktan ortalama 34 ay sonra PAH teşhisi konulmuştur. Dasatinib kesildikten sonra bazı hastalarda klinik ve fonksiyonel iyileşmeler gözlenmiş, ancak bazıları spesifik PAH tedavisine ihtiyaç duymuştur. ²²

Interferonlar, bağışıklık sistemini güçlendiren proteinlerdir ve hepatit C ve multipl skleroz gibi hastalıkların tedavisinde kullanılır. Ancak, bazı hastalarda bu tedaviler pulmoner arteriyel hipertansiyona (PAH) yol açabilir. Hepatit C için interferon-α tedavisi gören dört hastada PAH gelişmiştir ve tedavi durdurulduktan 24 ay sonra bile PAH kalıcı olmuştur. Interferon-β ise multipl skleroz tedavisinde kullanılır ve bu tedavilerin PAH riskini artırabileceği düşünülmektedir. Daha fazla araştırma, bu ilaçların akciğer damarları üzerindeki etkilerini tam olarak anlamak için gereklidir. ²²

Gelecek Konu: PAH'ın Tarihçesi - Tanılama Yöntemlerindeki Gelişmeler -8- PAH için Biomarkerler/Biobelirteçler Gelişiyor - BNP 

KAYNAKÇA:

1. Pulmoner Arteriyel Hipertansiyonun Tarihçesi - Bölüm 2 (1891 - ) (pahssc.org.tr)
2. Primary Pulmonary Hypertension - Volume 99 - Lewis J. Rubin, Stuart Rich
3. How Fen-Phen, A Diet 'Miracle,' Rose and Fell - The New York Times
4. Michael Weintraub Obituary (1939 - 2018) - Rochester, NY - Rochester Democrat And Chronicle
5. Michael Weintraub, Director Office of Drug Evaluation V Center for Drug Evaluation and Research
6. Long-term weight control study. I (weeks 0 to 34). The enhancement of behavior modification, caloric restriction, and exercise by fenfluramine plus phentermine versus placebo - PubMed
7. THE NEW MIRACLE DRUG? - TIME
8. FDA officer walked ethical line in promoting fen-phen
9. Fenfluramine - an overview | ScienceDirect Topics
10. Valvular Heart Disease Associated with Fenfluramine–Phentermine | New England Journal of Medicine
11. Aminorex to Fen/Phen | Circulation
12. Valvular Heart Disease Associated with Dexfenfluramine | New England Journal of Medicine
13. Primary pulmonary hypertension and fenfluramine use. | Heart
14. Pulmonary hypertension and fenfluramine - PubMed
15. 7/23/2000 – FDA officer advised diet-drug clinic about Fen-Phen – International Coalition for Drug Awareness
16. FDA Official's Enthusiastic Advice On Diet Pills Stirs Ethical Concerns - WSJ - 27/9/1999
17. DEA warns on Diet Pills
18. After Fen-Phen - Newsweek
19. Fen-Phen Doc Guilty of Web Prescriptions - ABC News
20. Attempting to lose weight - American Journal of Preventive Medicine
21. Fenfluramine Anorexients and Anesthesia - David E Oeser - 1996 - Internet Scientific Publications
22. Drug-induced pulmonary arterial hypertension: a recent outbreak | European Respiratory Society

Yazan: Kamil Hamidullah
Oluşturma Tarihi: Kamil Hamidullah / EKİM 2018
Önceki güncelleme: 
Son güncelleme: Kamil Hamidullah / OCAK 2025

Önceki Konu: PAH’ın Tarihçesi -26.1- Fen-Phen Zayıflama (Diyet) Hapına Bağlı İkinci PAH Salgını - DPAH - İlaca Bağlı PAH (Drug-Induced PAH)

#PulmonerHipertansiyon #PAHSSc #PulmonaryHypertension #NadirHastalık #RareDisease